第二章药物合成工艺路线的设计和选择

设计药物合成路线的方法

设计药物合成路线的方法 一．主要思路 二．主要步骤 1药物结构的剖析：在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。 2药物剖析的方法：对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这些功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。 研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。如：C －O 、C －S 、C －N 键等。 3考虑基本骨架的组合方式，形成方法；如：基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物为原料合成； 基本骨架为杂环化合物的，有一部分可以以天然来源的杂环化合物为原料，例如吡啶，但大部分需要采用缩合或者环合的方式合成。 以此化合物的合成为 例： 4.类型反应法 类型反应法—指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。 主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转换、保护的合成反应单元。 对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。 利用典型有机化学反应：如烷基化反应、酰基化反应、酯化反应、缩合反应等等。 例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑） 药物合成工艺路线 和引入次序功能基和侧链形成方法功能基一侧链架组合方式主环形成方法或基本骨主环与基本骨架工艺路线设计??? ? ???????→→?

路线一： 路线二： Cl C 6 H C 6 H 5 5 N H N Cl CH 3 Cl CCl 3 Cl C 6 H 5 C 6 H 5 Cl Cl COOC 2 H 5 Cl C 6 H 5 C 6 H 5 OH Cl C 6 H 5 C 6 H 5 Cl Cl COOH Cl COCl Cl COC 6 H 5 Cl Cl C 6 H 5 Cl Cl C 6 H 5 C 6 H 5 Cl

医药中间体生产工艺介绍

医药中间体生产工艺介绍

什么是中间体?中间体是精细化工产品当中非常重要的一个类型，其实质是一类“半成品”，主要广泛用于医药、农药、涂料、染料以及香料的合成。在医药领域，中间体是用来生产原料药的。所谓医药中间体，实际上是一些用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品。医药中间体是医药行业产业链中的重要环节。按应用领域可分为抗生素类药物中间体、解热镇痛药用中间体、心血管系统药用中间体、抗癌用医药中间体等大的类别。 我国每年约需与化工配套的原料和中间体2000多种，需求量达250万吨以上。经过30多年的发展，我国医药生产所需的化工原料和中间体基本能够配套，只有少部分需要进口。而且由于我国资源比较丰富，原材料价格较低，有许多中间体实现了大量出口。经调查发现，2012年我国医药中间体行业产量约810万吨，到2018年达到了1032万吨。 国内医药中间体行业在市场方面做到了较强的竞争力，甚至部分中间体生产企业已经有能力生产分子结构复杂、技术要求较高的中间体，一大批有影响力的产品开始主导国际市场。但是，总体上现阶段我国中间体行业仍正处于产品结构优化升级的发展时期，工艺技术水平还是比较低的。多数医药中间体行业内产品仍以初级医药中间体为主，大量高级医药中间体以及新药的配套中间体产品生产企业较少。

德兰梅勒利用膜分离设备浓缩医药中间体，既可简化原有的操作工艺，又可得到较高纯度的产品，同时降低医药行业的生产成本，是用于医药中间体脱盐及浓缩很有效的方法。 医药中间体生产工艺如下： 首先将含有1%至25%盐的医药中间体原料依次通过微滤膜和超滤膜除去溶液中大分子颗粒、有机物和胶体。其次，将去除大分子颗粒、有机物和胶体的原料液冷却降温至10℃至25℃。将冷却后的原料液依次通过增压泵和高压泵增压，采用纳滤恒容脱盐技术进行医药中间体洗盐和浓缩，在脱盐过程中加入渗滤液的速率与膜通量相等，控制温度2℃至45℃，操作压力2.0Mpa至3.8Mpa。脱盐后浓缩液直接进入下一工序，最后采用纳滤恒容脱盐技术进行医药中间体洗盐和浓缩，对透过液中有经济价值的物质可以选择性的浓缩回收。 德兰梅勒根据医药中间体纯化处理要求定制性价比高的工艺包，对整个医药中间体浓缩系统进行全面分析和合理设计，使医药中间体浓缩系统设计、制造、生产各工艺环节得到有效控制，以实现整套工艺包的经济性能与技术优势双结合，从而为客户提供既专业又完善的流体分离纯化工艺包设计。

几个药物中间体的市场前景分析

新型药物中间体地开发与应用 医药作为精细化工领域中重要地行业,成为近十年来发展与竞争地焦点,随着科学技术地进步,许多医药被源源不断地开发出来,造福人类,这些医药地合成依赖于新型地高质量地医药中间体地生产,新药受到专利保护,而与之配套地中间体却不存在那样地问题,因此新型医药中间体国内外市场和应用前景都十分看好.新型医药中间体品种众多,不可能完全介绍,本文简要介绍近年来国内开始研究、非常值得关注地新型地医药中间体及一些重要医药中间体地新工艺. 1-（6-甲氧基-2-萘基）乙醇 非甾体消炎药物萘普生有多种合成方法,其中羰基化合成路线地高选择性、环境友好性,使得羰基化合成地非甾体消炎药优于传统地路线.羰基化合成萘普生地关键中间体就是1-（6-甲氧基-2-萘基）乙醇.国内湖南大学以2-甲氧基萘为原料,采用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲盐酸催化溴乙酰基化、乙酰基化和常压下钯多相催化加氢还原,经过1-溴-2-甲氧基萘、5-溴-6-甲氧基-2-乙酰基萘等中间产物最终得到产品. 4-丙硫基邻苯二胺 4-丙硫基邻苯二胺是高效广谱驱虫药物阿苯达唑地关键中间体,阿苯达唑是20世纪80年代末才上市地新药,对人体和动物毒性低,是苯并咪唑类药物中药性最强地.以邻硝基苯胺为原料,与硫氰酸钠在甲醇存在下,经过硫氰化、丙基溴取代得到4-丙硫基-2-硝基苯胺,

然后还原得到4-丙硫基邻苯二胺,由于4-丙硫基-2-硝基苯胺结构上含有丙硫基,因此其还原成4-丙硫基邻苯二胺是其中关键,国外研究采用镍或铂系金属催化加氢技术都因为催化剂易中毒或者丙硫基易破坏而难以工业化；而水合肼还原易爆炸；因此最适合工业化生产以硫化钠还原法来合成,尽管会产生一定含盐废水,但是技术可靠.另有报道国内外研究一氧化碳催化剂还原法,但是离工业化尚有距离. α-亚甲基环酮 α-亚甲基环酮是许多具有抗癌活性药物地活性中心,其含有α,β-不饱和酮结构属于抗癌活性基团地隐蔽基团,成为合成很多重要环状抗癌药物地重要中间体.文献报道合成路线有三,1）是环酮和甲醛地羟醛缩合；2）由Mannich反应产生β-二烷基胺甲基环酮,产物胺或季铵盐地热分解产生α-亚甲基环酮；3）是环酮与草酸二乙酯缩合后,与甲醛反应得到α-亚甲基环酮.国内中科院广州药物研究所开发出分别以环戊酮、环已酮、异佛尔酮分别与草酸二乙酯反应后,反应产物再与甲醛一起反应得到相应地α-亚甲基环戊酮、α-亚甲基环已酮和α-亚甲基异佛尔酮等.其中第一步要在溶剂存在下反应,溶剂一般选用二甲基亚砜和四氢呋喃等. 4,4'-二甲氧基乙酰乙酸甲酯 4,4'-二甲氧基乙酰乙酸甲酯是重要地心脑血管疾病治疗药物尼伐地平地中间体,尼伐地平是由日本藤泽药品公司开发,1989年上市地第二代钙拮抗剂,是目前国际市场上主导地心脑血管疾病治疗药物,国内尚没有生产.以乙醛酸为原料与原甲酸三甲酯在浓硫酸存在下合

医药中间体合成及工艺复习题：

一、简答题：20～25分 1、何为药物中间体（医药中间体）？* 所谓医药中间体，实际上是一些用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品。 这种化工产品，不需要药品的生产许可证，在普通的化工厂即可生产，只要达到一些的级别，即可用于药品的合成。 2、世界医药工业发展的特征是什么？ 1.与其他行业相比，医药工业受世界经济的影响较小 2. 产品更新换代速度较快 3. 行业研发费用大，利润率高 5.行业集中度不断提高 6. 医药行业受各国医药政策影响很大 3、什么叫“基本药物目录”？* “基本药物制度”是世界卫生组织在上个世纪70年代中期提出的，主要是针对发展中国家，一些贫穷落后的国家，如何有效地运用相对短缺的卫生资源，满足本国的基本卫生医疗需求。最新版是2007年，收录的品种一般在300多种以上，覆盖了大多数疾病。我国在上个世纪70年代末期引入基本药物的理念，医改后，于2009年年底前出台符合国情的基本药物目录。 世界卫生组织提供的基本药物目录是西药。新医改中又明确提出基本药物目录在制定过程当中要坚持防治必须，这就意味着包括了预防、治疗、诊断方面的基本用药，安全有效，价格合理，使用方便，还要强调分析病症。增加中药目录，这也是我们国家一个特色。 4、世界原料药发展的大致趋势？ 1.交易市场仍在扩大 2. 生产向新、特、小发展 3.合同化生产趋势加强，合同合作方式多样化 4.原料药的生产中心将逐步向我国和印度转移 5.市场竞争日趋激烈 5、我国医药中间体发展的特征？ 1.企业大多为私营企业，经营灵活，投资规模不大，基本在数百万到一两千万元之间； 2.企业地域分布比较集中，主要以浙江台州和江苏金坛为中心； 3. 随着国家对环保日益重视，企业建设环保处理设施的压力正在加大； 4. 产品更新速度快，一般入市3～5年后利润率便大幅度下降，迫使企业必须不断开发新产品或改进工艺，才能获得较高的利润； 5. 由于医药中间体生产利润高于一般化工产品，生产过程又基本相同，有越来越多的小型化工企业加入到生产医药中间体的行列，导致业内无序竞争日益激烈； 6.与原料药相比，生产中间体利润率偏低，而原料药与医药中间体生产过程又相似，因此部分企业不仅生产中间体，还利用自身优势开始生产原料药。 6、何为伪拟效应？何为阻断效应？、、

医药中间体合成及工艺复习题：

医药中间体合成及工艺复习题： 一、简答题：20～25分 1、何为药物中间体（医药中间体） 医药中间体，实际上是一些用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品。 2、世界医药工业发展的特征是什么 a.与其他行业相比，医药工业受世界经济的影响较小 b. 产品更新换代速度较快 c. 行业研发费用大，利润率高 d. 行业集中度不断提高 e. 医药行业受各国医药政策影响很大 3、什么叫“基本药物目录”？ 有世界卫生组织提出的能够满足大部分人口卫生保健需要的药物目录。 4、世界原料药发展的大致趋势？ a.交易市场仍在扩大 b.生产向新、特、小发展 c.合同化生产趋势加强，合同合作方式多样化 d.原料药的生产中心将逐步向我国和印度转移 e.市场竞争日趋激烈 5、我国医药中间体发展的特征？ 1. 企业大多为私营企业，经营灵活，投资规模不大，基本在数百万到一两千万元之间； 2. 企业地域分布比较集中，主要以浙江台州和江苏金坛为中心； 3. 随着国家对环保日益重视，企业建设环保处理设施的压力正在加大； 4. 产品更新速度快，一般入市3～5年后利润率便大幅度下降，迫使企业必须不断开发 新产品或改进工艺，才能获得较高的利润； 5.由于医药中间体生产利润高于一般化工产品，生产过程又基本相同，有越来越多的 小型化工企业加入到生产医药中间体的行列，导致业内无序竞争日益激烈； 6.与原料药相比，生产中间体利润率偏低，而原料药与医药中间体生产过程又相似， 因此部分企业不仅生产中间体，还利用自身优势开始生产原料药。 6、何为伪拟效应？何为阻断效应？ 有机分子中的氢原子被氟原子取代后，体积不会有较大的变化，从而使得含氟有机化合物往往不被生物体中的酶受体所识别，有机氟化合物能毫无困难的代替非氟母体进入生物体内参与到代谢过程中。即“伪拟效应” 含氟有机化合物中的C-F键的键能大于C-H键键能，且氟原子难以F+的形式离去，导致含氟有机化合物氧化还原稳定性很强，使在生物体内不易被代谢，阻碍其正常的代谢循环。即“阻断效应”(block effect)。 7、何为相转移催化剂(PTC)？ 能加速或者能使分别处于互不相溶的两种溶剂(液－液两相体系或固－液两相体系) 中的物质发生反应的催化剂。 8、相转移催化剂的优点有哪些？ (1)不使用昂贵的特殊溶剂,且不要求无水操作,简化了工艺 (2) PTC的存在,使参加反应的负离子具有较高的反应活性 (3)具有通用性,应用广泛 (4)原子经济性(合成过程中，合成方法和工艺应被设计成能把反应过程中所用的所 有原材料尽可能多的转化到最终产物中

抗肿瘤药物中间体的合成

成绩东南大学成贤学院 课程设计报告题目抗肿瘤药物中间体的合成 所属系化工与制药工程系 专业化学工程与工艺 学号06109105 学生姓名陈李雯 任课教师王艳 设计地点东南大学成贤学院

搜索引擎：中国知网 检索词：抗肿瘤中间体合成 检索结果： 摘要：合成AMTIQ中间体的常见方法是以Reissert化合物为原料，经过催化氢化、水解而得，其总收率约为15%。以该方法制备AMTIQ中间体时，存在着Reissert化合物原料不易得、需高温高压催化氢化以及长时间加热等问题，在十分注重环保的今天，迫切需要研究开发一条环保、有工业化生产前景的制备AMTIQ中间体的合成工艺路线。因此，本课题组拟以苯乙胺为原料，经酰化、氮烷基化、环合、肼解和氢化制得AMTIQ中间体，总收率可达26%，该合成路线革除了高温高压、较环保、具有一定的工业化生产前景，但其总收率仍有提高的可能性。 关键词：德氮吡格；抗肿瘤药物；AMTIQ中间体；衍生物；合成 摘要：对新型抗肿瘤药物中间体3-氨基-2-卤苯甲酸甲酯合成方法的研究：通过对现有合成3-氨基-2-卤苯甲酸甲酯路线的分析研究，综合经济利益、环境友好以及合成操作的简易程度等因素，选择以较便宜的2-氟-1-甲基-3-硝基苯为原料，设计了包括甲基氧化，梭酸酯化，硝基还原的三步反应合成路线，制备得到了3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯。该方法原料便宜而且易得，避免昂贵试剂的使用。关键词:原子经济性，衍生物，3-氨基-2-卤苯甲酸甲酯，还原，合成 搜索引擎：万方数据库 检索词：抗肿瘤中间体合成 检索结果： 摘要：制备1．甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。方法以苯乙胺为原料，经酰化反应得乙酰苯乙胺，在多聚磷酸的作用下环合得1-甲基-3，4-二氢异喹啉，经硼氢化钠还原得1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。结果反应总收率80％，比文献收率提高了10％，产物结构由1H-NMR光谱确证。结论经酰化、环合、还原三步反应制备1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的方法简单，原料便宜，处理容易，副产物较少。 关键词：1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；多聚磷酸；苯乙胺 摘要：4-氯-3-三氟甲基苯胺和三光气在乙酸乙酯中反应制得4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯，不经分离纯化，直接与对溴苯胺反应制得抗肿瘤药索拉非尼的中间体N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N'-(4-溴苯基)脲，总收率约75％，纯度99.8％。关键词：N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N'-(4-溴苯基)脲；索拉非尼；抗肿瘤药；中间体；合成 抗肿瘤药物中间体的合成 摘要：本文就一些目前面市了的抗肿瘤药物进行了分析，介绍了他们的作用机制，并选取几个重要中间体，介绍其合成路线，以及部分合成条件。 关键词：抗肿瘤，分类，合成，中间体 Abstract:we analysis some anticancer drugs which are on the current market,and introuduced their mechanism of action.We select a number of important intermediates,introducing its synthetic route,as well as some synthetic conditions.

药物合成与制药工艺

药物合成与制药工艺课程设计 指导老师： ☆药物化学：李家明 ☆制药工艺学：李传润 设计名称：罗美昔布的合成工艺流程设计设计时间： 2012.3.1-2012.5.12 班级： 09 制药工程 小组成员：边术梓（09313001） 蔡华代（09313002） 陈捷（09313003）

课程设计说明书目录 一．前言 (3) （一）基本介绍………………………………………………-- （二）相关信息………………………………………………-- （三）药理学作用……………………………………………-- 二．部分GMP要求…………………………………………………-- 三．设计资料……………………………………………………-- 四．工艺路线选择………………………………………………-- 五．制法及流程说明……………………………………………-- 六．物料衡算……………………………………………………-- （一）物料衡算基准………………………………………-- （二）物料衡算过程………………………………………-- （三）物料平衡表………………………………………………-- （四）原料消耗定额……………………………………………-- （五）物料衡算图………………………………………………-- 七．能量衡算……………………………………………………-- （一）设备的热量衡算………………………………………-- （二）加热剂、冷却剂、压缩空气的计算……………………-- （三）设备选型………………………………………………-- （四）设备流程图…………………………………………--八．总结…………………………………………………………--九．参考文献…………………………………………………………--

有机农药中间体乙基氯化物的生产工艺分析

有机农药中间体乙基氯化物的生产工艺分析毕业论文 题目有机农药中间体乙基氯化物的生产工艺分析 姓名学号 系(院)_ _班级 指导教师_ 职称_ ___ 2011 年05月 22 日 淄博职业学院毕业论文 摘要 农药是保障我国农业生产持续发展的化工产品，品种繁多，多数农药在生产过程中污染较为严重，有机磷酸酯类农药是农药中最重要的一类。乙基氯化物是有机磷农 、毒死蜱、三唑磷和二药的一种重要中间体，可用于合成辛硫磷、对硫磷、苏化203 嗪磷等有机磷农药。目前国内工业化生产乙基氯化物主要采用五硫化二磷法，即由五硫化二磷先与乙醇反应制得乙基硫化物，再经氯化制得乙基氯化物，副产物氯化硫可用亚硫酸钠分解。本文简单介绍了乙基氯化物的发展、主要特性及应用，详述了以五硫化二磷为原料，在吡啶催化下，生产乙基氯化物的现状。重点论述了乙基氯化物的生产工艺过程。 关键词:乙基氯化物;五硫化二磷;吡啶;生产工艺 淄博职业学院毕业论文 目录

第一章前 言 ..................................................................... . (1) 1.乙基氯化物的特 性 ...................................................................... 1 第二章实验部 分 ..................................................................... .. (2) 2.1乙基氯化物的生产现 状 (2) 2.1.1三氯硫磷 法 ..................................................................... ......................................2 2.1.2五硫化二磷 法 ..................................................................... ..................................2 2.2五硫化二磷法生产乙基氯化物的原 理 (3) 第三章数据分析 (3) 3.1乙基氯化物生产工艺流程 图 (3) 3.1.1硫化工 段 ..................................................................... .........................................3 3.1.2氯化工

几个药物中间体的市场前景分析

个人收集整理勿做商业用途 新型药物中间体地开发与应用 医药作为精细化工领域中重要地行业，成为近十年来发展与竞争地焦点，随着科学技术地进步，许多医药被源源不断地开发出来，造福人类,这些医药地合成依赖于新型地高质量地医药中间体地生产，新 药受到专利保护，而与之配套地中间体却不存在那样地问题，因此新型医药中间体国内外市场和应用前景都十分看好.新型医药中间体品种众多,不可能完全介绍，本文简要介绍近年来国内开始研究、非常值得关注地新型地医药中间体及一些重要医药中间体地新工艺 1- （6-甲氧基-2-萘基）乙醇 非甾体消炎药物萘普生有多种合成方法，其中羰基化合成路线地高选择性、环境友好性，使得羰基化合成地非甾体消炎药优于传统地路线.羰基化合成萘普生地关键中间体就是1-（6-甲氧基-2-萘基）乙醇.国内湖南大学以2-甲氧基萘为原料，采用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲盐酸催化溴乙酰基化、乙酰基化和常压下钯多相催化加氢还原，经过1-溴-2-甲氧基萘、5-溴-6-甲氧基-2-乙酰基萘等中间产物最终得到产品. 4-丙硫基邻苯二胺 4-丙硫基邻苯二胺是高效广谱驱虫药物阿苯达唑地关键中间体，阿苯达唑是20世纪80年代末才上市地新药，对人体和动物毒性低，是苯

并咪唑类药物中药性最强地.以邻硝基苯胺为原料，与硫氰酸钠在甲醇存在下，经过硫氰化、丙基溴取代得到4-丙硫基-2-硝基苯胺, 然后还原得到4-丙硫基邻苯二胺，由于4-丙硫基-2-硝基苯胺结构上含有丙硫基，因此其还原成4-丙硫基邻苯二胺是其中关键，国外研究采用镍或铂系金属催化加氢技术都因为催化剂易中毒或者丙硫基易破坏而难以工业化；而水合肼还原易爆炸；因此最适合工业化生产以硫化钠还原法来合成，尽管会产生一定含盐废水，但是技术可靠.另有报道国内外研究一氧化碳催化剂还原法，但是离工业化尚有距离. a -亚甲基环酮 a -亚甲基环酮是许多具有抗癌活性药物地活性中心，其含有a , B -不饱和酮结构属于抗癌活性基团地隐蔽基团，成为合成很多重要环状抗癌药物地重要中间体.文献报道合成路线有三,1 ）是环酮和甲醛地羟醛缩合；2）由Mannich反应产生（3 -二烷基胺甲基环酮，产物胺或季铵盐地热分解产生 a -亚甲基环酮；3）是环酮与草酸二乙 酯缩合后,与甲醛反应得到a -亚甲基环酮.国内中科院广州药物研究所开发出分别以环戊酮、环已酮、异佛尔酮分别与草酸二乙酯反应后，反应产物再与甲醛一起反应得到相应地a-亚甲基环戊酮、a -亚甲 基环已酮和a-亚甲基异佛尔酮等.其中第一步要在溶剂存在下反应，溶剂一般选用二甲基亚砜和四氢咲喃等4,4'-二甲氧基乙酰乙酸甲酯4,4'-二甲氧基乙酰乙酸甲酯是重要地心脑血管疾病治疗药物尼伐地平地中间体，尼伐地平是由日本藤泽药品公司开发，1989年上市地第二代钙拮抗剂，是目前国际市场上主导地心脑血管疾病治疗药物国内尚没有生产.以乙醛酸为原料与原甲酸三甲酯在浓硫酸存在下合

常见药物中间体

常见药物中间体 Entecavir恩替卡韦中间体： 第1步： 3-Cyclopenten-1-ol,2-[(phenylmethoxy)methyl]-,(1R-trans) CAS No:188399-48-6 第2步： (1S,2R,3S,5R)-2-(benzyloxymethyl)-6-oxabicyclo[3.1.0]hexan-3-ol CAS No:117641-39-1 第3步： 6-Oxabicyclo[3.1.0]hexane,3-(phenylmethoxy)-2-[(phenylmethoxy)methyl]-, (1S,2R,3S,5R) CAS No 110567-22-1 第4步： (1S,2S,3S,5S)-5-(2-amino-6-(benzyloxy)-9H-purin-9-yl)-3-(benzyloxy)-2- (benzyloxymethyl)cyclopentanol cas:142217-77-4 第5步： (2R,3S,5S)-3-(benzyloxy)-5-(6-(benzyloxy)-2- ((4-methoxyphenyl)diphenylmethylamino)- 9H-purin-9-yl)-2-(benzyloxymethyl)cyclopentanol CAS No：142217-78-5 第6步： (2R,3S,5S)-3-(benzyloxy)-5-(6-(benzyloxy)-2-((4-methoxyphenyl) diphenylmethylamino)-9H-purin-9-yl)-2-(benzyloxymethyl)cyclopentanone CAS No 142217-79-6 第7步： 6-(benzyloxy)-9-((1S,3R,4S)-4-(benzyloxy)-3-(benzyloxymethyl)-2 -methylenecyclopentyl)-N-((4-methoxyphenyl)diphenylmethyl) -9H-purin-2-amine CAS No 142217-80-9 第8步： 6-(benzyloxy)-9-((1S,3R,4S)-4-(benzyloxy)-3-(benzyloxymethyl)-2- methylenecyclopentyl)-9H-purin-2-amine CAS No 204845-95-4 钆双胺一水物122795-43-1 阿折地平中间体 阿折地平中间体 CAS：18621-17-5 阿折地平中间体 CAS：116574-14-2 阿折地平中间体 CAS：170749-59-4 阿折地平中间体 CAS：39562-25-9

药物合成考试题

一、名词解释 1.亲电试剂亲点试剂一般都是带正电荷的试剂或具有空的p轨道或者d轨道，能够接受电子对的中性分子 2.亲核试剂一些带有未共享电子对的分子或负离子，与正电性碳反应时称为亲核试剂，所谓亲核试剂就是一种电子对供体，即路易威斯 3.硝化反应是向有机化合物分子中引入硝基（—NO2）的反应，硝基就是硝酸失去一个羟基形成的一价的基团 4.协同反应协同反应又称一部反应，是指起反应的分子—单分子或双分子—发生化学键的变化，反应过程中只有键变化的过渡态，一步发生键和断键，没有自由基或离子等活性中间体的产生。 5.自由基反应通过化合物分子中的共价键均型成自由基而进行的反应，在链反应中起了重要的引发、传递和终止过程的作用 6.重氮化反应芳香族伯胺和亚硝酸作用（在强酸介质下）生成重氮盐的反应称为重氮化反应 7.卤化反应卤化反应又称卤代反应，是指有机化合物中的氢或其他基团被卤素取代生成含卤有机化合物的反应 8.缩合反应两个或两个以上有机分子相互作用后以共价键结合成一个大分子，并常伴有失去小分子（如水、氯化氢、醇等）的反应 9.氧化反应有机化反应时把有机物引入氧或脱去氢的反应叫氧化反应 10.烃化反应用烃基取代分子中的氢原子（包括官能团或碳骨架上的氢原子）或通过加成而引入烃基的反应 11.酰化反应为有机化学中，氢或者其他基团被酰基取代的反应 12.重排反应取代基由一个原子转移到同一个分子中的另一个原子上的反应，分子的碳骨架发生重排生成结构异构体的化学反应 13.还原反应物质（分子、原子或离子）得到电子或电子对偏近的反应。有机物反应时把有机物引入氢或失去氧的反应 二、简答题 1.药物合成反应研究的内容有哪些？ 讨论药物合成反应的机理，反应物结，反应条件和，方向，反应物之间的关系。反应的主要影响因素实际特点，应用范围与限制。讨论药物合成反应的一般规律和特殊性质一击各基本反映之间的关系。 2.学习药物合成的目的是什么？ 答：使学生能系统的掌握药物制备中重要的有机药物合成单元反应和合成设计原理，使学生掌握药物合成的本质和一般规律以及现代药物合成领域中的新理论新试剂和新方法培养对典型药物合成过程中各种变化因素的分析能力及选择合理的工艺条件和控制方法的能力利用药物化学制药工艺学等后续课程的学习为将来从事药物合成生产操作实施常规生产与管理参与新药开发奠定基础 3.药物合成反应主要研究的内容是什么？ 答：主要研究反应机理反应的主要影响因素应用范围以及在药物合成中的应用等，以探讨有机药物合成反应的一般规律 4.卤化反应，在药物合成反应中有哪些重要作用 以制备具有不同的生理活性的含卤素有机药物 在官能团转化中，卤化物，常常是一类重要的中间体 为了提高反应选择性卤素原子，可作为保护基，阻断基 有机物分子中，引进卤素原子常使其极性，增加反应活性增强

《药物合成与设计》课程标准

《药物合成与设计》课程标准 课程代码：A6308 课程类型：理实一体化课 学时/学分：48/3.0 适用专业：药品生产技术专业 1.课程概述 《药物合成与设计》是药品生产技术专业的一门重要的职业技术课程，本课程标准是依据江苏工程职业技术学院纺染工程学院药品生产技术专业教学计划而编制，适用于全日制三年制药品生产技术专业。 本课程的教学内容主要包括几种典型的药物合成技术如卤化技术、烷基化技术、酰化技术、氧化和还原技术等。通过本课程的学习，使学生对合成反应过程有系统的理解，会分析典型药物合成过程中的各种变化因素，选择合理的工艺条件和控制方法，熟练进行操作，具备制药企业生产一线的技术技能人才所必需的理论知识和操作技能。培养学生理解能力、独立思考能力，以及在实际工作中发现问题、分析问题和解决问题的能力，并具备较强的创新精神和开拓能力，为学习后续专业课程、职业技能训练及将来工作奠定基础。 2.课程目标 本课程的培养目标是：突出药物合成知识的应用和实践能力的培养，教学内容的选取依据完成化学原料药及医药中间体生产过程的“典型工作任务”，并对岗位技术人员所必备的技能、知识、素质进行排序和整合，注重内容的实用性与通用性。具体应达到以下目标： (1) 基本素质培养目标 ①具有生产岗位所必备的安全意识，保证生产的正常进行； ②有团队意识，服从企业的管理； ③有较强的质量意识，具备严谨的工作作风，保证产品质量。 ④具有良好的职业道德和环境保护意识。 ⑤具有再学习能力，创新意识和创新精神。

(2)知识与技能培养目标 ①熟悉利用卤化、烷基化、酰化、氧化、还原等方法制备药物的基本原理，及其在生产中的应用。 ②掌握常用药物合成中反应物结构、反应条件、反应方向、反应产物之间的关系；能够分析其各种影响因素对产品的影响，正确选择原料、试剂、反应条件和控制方法。 ③掌握常用的药物合成反应实验（小试、放大）操作方法，以及典型药品制备、分析方法，设备清理、维护方法；具备熟练的动手操作能力，综合运用所学知识分析、解决实际问题的能力。 ④了解典型化学原料药、医药中间体生产过程所涉及的工艺、设备、操作规程等现场知识和操作技能，以及制药企业管理方式、安全生产、环保要求等行业规范。 (3)职业能力培养目标 ①具有运用药物合成知识分析和解决实际问题的能力。 ②具有良好的学习方法和良好的学习习惯。 ③具有实验操作能力，综合分析问题和解决问题的能力。 ④具有利用网络工具获取知识的能力。 3.课程实施和建议 3.1课程内容和要求 项目一课程认识 教学内容： 1、药物合成方法与特点； 2、常用试剂的分类与用途； 3、药物合成生产装置； 4、药物合成的发展趋势与新技术。 教学要求： 1、了解药物合成的一般方法和特点 2、掌握常用试剂的分类

药物合成反应与设计翻译部分

药物合成反应与设计翻译部分（第三版闻韧主编）第一章翻译： About 216–224 g. (1.62–1.68 moles) of powdered anhydrous aluminum chloride is added to a 1Lthree-necked flask.在1L的三口烧瓶中加入大约216-224g(1.62–1.68 moles)的无水三氯化铝。While the free-flowing catalyst is stirred (Note 3), 81 g. (0.67 mole) of acetophenone is added from the dropping funnel in a slow stream over a period of 20–30 minutes. 自由流动的催化剂边搅拌边用滴液漏斗缓慢滴加81g苯乙酰。Considerable heat is evolved, and, if the drops of ketone are not dispersed, darkening or charring occurs. 放热反应，假如滴加的酮不能被分散，就会变黑或是碳化。When about one-third of the acetophenone has been added, the mixture becomes a viscous ball-like mass that is difficult to stir.当三分之一的乙酰苯被滴加，反应混合物变成一个很难搅拌的粘性的球状团块。Turning of the stirrer by hand or more rapid addition of ketone is necessary at this point. 在这时，改用手动搅拌或快速滴加酮是非常必要的。The addition of ketone, however, should not be so rapid as to produce a temperature above 180°. 然而，速度不能太快，当反应温度超过180℃时。Near the end of the addition, the mass becomes molten and can be stirred easily without being either heated or cooled. The molten mass, in which the acetophenone is complexed with aluminum chloride, ranges in color from tan to brown.当快滴加完时，团块开始融化，表明苯乙酰已经和三氯化铝混合完全，颜色也逐渐从黄褐色变为棕色。Bromine (128 g., 0.80 mole) is added dropwise to the well-stirred mixture over a period of 40 minutes (Note 4). 在40分钟内在搅拌下把溴缓慢滴加到混合物中。After all the bromine has been added, the molten mixture is stirred at 80–85°on a steam bath for 1 hour.溴滴加完后，熔融混合物在80-85℃蒸气浴下搅拌1小时。The complex is added in portions to a well-stirred mixture of 1.3 l. of cracked ice and 100 ml. of concentrated hydrochloric acid in a 2-l. beaker (Note 6).反应物加入到1.3L碎冰和100ml浓盐酸的混合物中在2L的烧杯中混合均匀。Part of the cold aqueous layer is added to the reaction flask to decompose whatever part of the reaction mixture remains there, and the resulting mixture is added to the beaker.把部分的冰水层加入到烧瓶中洗涤残留物，然后合并到烧杯中。The dark oil that settles out is extracted from the mixture with four 150-ml. portions of ether 分四次把深色的油从混合物中用150ml萃取出来。The extracts are combined, washed consecutively with 100 ml. of water and 100 ml. of 5% aqueous sodium bicarbonate solution, dried with anhydrous sodium sulfate, and transferred to a short-necked distillation flask. 合并萃取液，用100ml水和100ml 5%的小苏打洗涤，用无水硫酸钠干燥。The ether is removed by distillation at atmospheric pressure, and crude 3-bromoacetophenone is stripped from a few grams of heavy dark residue by distillation at reduced pressure. 乙醚在常压下蒸馏， 微量的溴苯乙酮通过减压蒸馏的方法从大量深色残渣中被分离出来。The colorless distillate is carefully fractionated to obtain 94–100 g.通过分馏，得到无色的流出液94-100g 第一章 在1L的三口烧瓶中加入大约216-224g(1.62–1.68 moles)的无水三氯化铝。自由流动的催化剂边搅拌边用滴液漏斗缓慢滴加81g苯乙酰。放热反应，假如滴加的酮不能被分散，就会变黑或是碳化。当三分之一的乙酰苯被滴加，反应混合物变成一个很难搅拌的粘性的球状团块。在这时，改用手动搅拌或快速滴加酮是非常必要的。然而，速度不能太快，当反应温度超过180℃时。当快滴加完时，团块开始融化，表明苯乙酰已经和三氯化铝混合完全，颜色也逐渐从黄褐色变为棕色。

药物合成工艺路线的设计和选择

第二章 药物合成工艺路线的设计和选择 药物生产工艺路线是药物生产的基础和依据。一个化学合成药物往往具有多种不同的合成途径，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。人们习惯上将化学合成药物的合成按起始原料的不同分为全合成和半合成两类：以结构简单的化工产品为起始原料，经一系列化学反应和物理处理过程制备的方法称为全合成（total synthesis ）；由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制备的方法称为半合成（semi synthesis ）。一个药物具体采用何种方法合成主要取决于经济的合理性。 药物生产工艺路线的技术先进性和经济合理性是衡量生产技术水平高低的尺度。在创新药物研究中，人们通过筛选发现先导化合物，进而合成一系列目标化合物，优选出最佳的有效化合物作为新药（new chemical, NCE ）。在此过程中经济问题居于次要地位，需要主要考虑的是如何最为快捷地合成所需化合物以进行进一步研究；但是一旦研究中新药（investigational drug, IND ）在临床实验中显示出优异性质，便要加紧进行生产工艺研究，寻求合成药物的最佳途径，并根据社会的潜在需求量确定生产规模──这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位，同时考虑清洁化生产等诸多问题。 进行药物生产工艺路线的设计和选择必须首先对该药物或结构类似的化合物进行国内外文献资料的调查研究和论证，然后优化一条或多条技术先进、操作条件切实可行、设备条件容易解决和原辅料有可靠来源的技术路线，最后写出文献综述报告和生产研究方案，作为大规模工业化生产的基础。 第一节 药物生产工艺路线设计的基本方法──逆合成分析 合成是指从某些原料出发，经过若干步反应，最后制备出所需的产物，最后产物就是合成目标物（药物），或叫目标分子(target molecule ，TM)。实际上，进行合成路线设计时是反其道而行之。 考虑对一个特定药物进行合成，第一步是对这个药物分子的结构特征和理化性质进行收集和考察，由此可以简化合成中的问题或避免不必要的弯路。例如非甾体雌激素药物已烯雌酚(diethylstilbestrol, 2-1)的分子带有明显的对称性，因此可以考虑只合成一部分结构单元，采用分子对接的方法合成目标药物分子，从而减化合成步骤（详见分子对称法）；而在考虑前列腺素E 2的合成时，由于已知分子中β-羰基酮体系是不稳定的，因此可以安排在合成的最后几步形成这一结构单元，使其避免经历较多的化学反应。 2-2 , 前列腺素E 2 OH HO 2-1, 已烯雌酚 进行药物分子合成的第二步是以以上分析为基础，从药物本身出发，一步步倒推出合成此药物的各种合成路线和起始原料，也就是我们通常所说的逆合成法(retrosynthesis)。 逆合成法是药物生产工艺路线设计的最基本的方法，也叫做反合成法(antithetic synthesis)，其他一些更为复杂的设计方法都是建立在此方法基础上的，所以首先要掌握逆合成法。逆合成法的整个设计思路也被称为逆(反)合成分析，即从目标分子的结构出发，逐步

药物合成工艺路线的设计和选择

药物合成工艺路线的设计和选择 第一节概述 工艺路线：一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。 工艺研究的首要任务：在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确 定一条经济而有效的生产工艺路线。 工艺路线设计与选择的研究对象：（1）即将上市的新药 在新药研究的初期阶段，对研究中新药 （investigational drug，IND）的成本等经济问题考虑 较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND 在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生 产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规 模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降 低生产成本放在首位。 （2）专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格 将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场 上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显 得尤为重要。 （3）产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能 设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提 高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企 业带来极大的经济效益和良好的社会效益。 第二节药物合成工艺路线的设计 药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类：

（1）半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处 理过程制得复杂化合物的过程。 （2）全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学 反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程。 与此相应，合成路线的设计策略也分为两类： （1）由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半合成或合成某些化合物的衍生物时， 通常根据原料来制定合成路线。 （2）由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作的出发点，通过逆向变换，直到找 到合适的原料、试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略。 这种逆合成（retrosynthesis）方法，由E.J.Corey于1964年正 式提出。 逆合成（retrosynthesis）的过程是对目标分子进行切断（disconnection），寻找合成子（synthon）及其合成等价物（synthetic equivalent）的过程。 切断（disconnection）：目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被 打断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料。 切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式或电正性、电负 性形式，后者更为常用。 切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能切”，合是目的，切 是手段，与200余种常用的有机反应相对应。 合成子（synthon）：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。 合成等价物（synthetic equivalent）：具有合成子功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物 种两类。 逆合成方法的基本过程： （1）化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，确定采用全合成或半合成策略。 例：头孢拉定（p17）