头孢克肟序贯疗法治疗支气管肺炎的效果研究

头孢克肟序贯疗法治疗支气管肺炎的效果研究

发表时间：2016-03-21T09:57:41.400Z 来源：《健康文摘》2015年9期作者：史济波

[导读] 舟山市新城社区卫生服务中心浙江舟山 316000 孢克肟序贯疗法治疗支气管肺炎的疗效确切，能够使患儿的临床症状得到显著的改善，并且具有方便、起效迅速以及高效等诸多优点，值得大力推广。

(舟山市新城社区卫生服务中心浙江舟山 316000)

摘要：目的：对头孢克肟序贯疗法治疗支气管肺炎的临床效果进行分析研究。方法：选取于2013年9月-2015年7月期间经临床确诊并且在我院接受治疗的支气管肺炎患儿96例，将患儿随机分为对照组（46例）和治疗组（50例）进行对照研究，观察头孢曲松钠与头孢克肟序贯疗法的效果并进行比较。结果：治疗组患儿的治疗显效率以及治疗总有效率分别为80%和92%，显著高于对照组患儿的56.5%和76.1%，差异显著，治疗具有统计学意义（P<0.05）。结论：头孢克肟序贯疗法治疗支气管肺炎的疗效确切，能够使患儿的临床症状得到显著的改善，并且具有方便、起效迅速以及高效等诸多优点，值得大力推广。

关键词：头孢克肟序；序贯疗法；支气管肺炎

支气管肺炎（小叶性肺炎）是临床上一种较为常见的并且多发的儿童感染性疾病，主要常见于2岁以内的儿童，主要是由于细菌或者病毒等引起的，对儿童的身体健康以及生命安全构成了极大的威胁[1]。本院对2013年9月-2015年7月期间收治的支气管肺炎患儿给予头孢克肟序贯疗法进行治疗，取得了显著的效果，现对96例支气管肺炎患儿的临床治疗资料进行回顾性分析，并报告如下。

1.资料和方法

1.1 一般资料选取于2013年9月-2015年7月期间经临床确诊并且在我院接受治疗的支气管肺炎患儿96例，对患儿进行胸部X线检查显示存在斑片状或者片状的阴影，并且肺纹理紊乱、增多。其中有42例患儿为女性，54例患儿为男性；年龄最小的患儿4个月，年龄最大的患儿6岁，中位年龄:(5.3±1.3)岁；病程：4-13d，平均病程:(7.1±

2.3)d。采用单纯随机法将患儿分为为对照组46例患儿和治疗组50例患儿进行对照研究，两组支气管肺炎患儿的一般基本资料经统计学处理，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 对照组本组的46例患儿给予头孢曲松钠进行治疗：将50-80mg/kg的头孢曲松钠加入到生理盐水中对患儿进行静脉滴注，1次/d，共治疗7-10d。

1.2.2 治疗组本组的50例患儿给予头孢克肟序贯疗法进行治疗：将50-80mg/kg的头孢曲松钠加入到生理盐水中对患儿进行静脉滴注，1次/d，治疗3d后给予患者3mg/kg的头孢克肟（世福素）口服，2次/d，一共治疗7-10d[2]。

1.3 疗效标准显效：治疗后患儿的咳嗽、咳痰、高热、呼吸困难、肺部啰音等临床症状、体征全部或基本消失，对患儿进行胸部X线检查显示阴影消失、炎症完全吸收；好转；治疗后患儿的以上临床症状、体征显著好转，对患儿进行胸部X线检查显示阴影减轻、炎症未完全吸收；无效：治疗后患儿的以上临床症状、体征没有变化，对患儿进行胸部X线检查显示阴影没有变化甚至扩大，或者患儿的病情加重。

1.4 统计学分析本文所得实验数据均采用SPSS18.0统计学软件进行处理分析，计量资料以均数±标准差(x±s)的形式表示，组间对比采用t检验，计数资料对比采用X2检验，检验标准P<0.05表示具有统计学意义。

2.结果

经过7-10d的治疗后，两组患儿的病情均有一定程度的好转，对照组患儿的显效率为56.5%（26/46），好转率为19.6%（9/46），无效率为23.9%（11/46），治疗总有效率为76.1%；治疗组患儿的显效率为80%（40/50），好转率为12%（6/50），无效率为

8%（4/50），治疗总有效率为92%。则治疗组患者的临床疗效显著优于对照组，差异显著，治疗具有统计学意义（P<0.05）。

3.讨论

小儿支气管肺炎是临床上一种发病率很高的儿科呼吸系统疾病，也是患儿住院以及住院死亡的主要原因之一。因此选取一种有效治疗支气管肺炎的药物已经成为临床上研究的重点问题之一。采用头孢克肟序贯疗法进行治疗，使静脉滴注用药的时间大大缩短，对静脉注射治疗有可能带来的血管刺激、静脉炎、输液反应等不良反应进行例有效的避免，对促进患儿早日康复具有重要作用[3]。在本次研究中，采用头孢克肟序贯疗法治疗的治疗组患儿的治疗显效率以及治疗总有效率分别为80%和92%，显著高于对照组患儿的56.5%和76.1%，差异显著，治疗具有统计学意义（P<0.05）。头孢克肟序贯疗法治疗支气管肺炎的疗效确切，能够使患儿的临床症状得到显著的改善，并且具有方便、起效迅速以及高效等诸多优点，值得大力推广。

参考文献

[1]李红兵,易映梅.头孢克肟序贯疗法治疗支气管肺炎的疗效分析[J].世界最新医学信息文摘.2015,15(17):111-112.

[2]杨勇琼.头孢曲松与头孢克肟序贯疗法对急性呼吸道感染患儿临床症状及炎性因子的影响[J].检验医学与临床.2015,20(13):1917-1918 .

[3]胡起波,徐晓恒,宋星宇,等.头孢替唑-头孢克肟序贯治疗小儿细菌性支气管肺炎临床疗效分析[J].中国妇幼保健.2013,11(08):1294-1295.

头孢噻肟钠成盐工艺的研究

头孢噻肟钠成盐方法的研究 摘要目的：对比四种成盐剂对头孢噻肟钠成品质量的影响。方法：通过头孢噻肟酸与成盐剂反应制得头孢噻肟钠溶液，再滴加丙酮析出头孢噻肟钠固体。结果：由碳酸氢钠制得的头孢噻肟钠质量优于其他方法。结论：使用碳酸氢钠作成盐剂，滴加丙酮结晶，简化了工艺路线，并能有效地降低生产成本，减少环境污染，适合工业化生产。 关键词：头孢噻肟钠；碳酸氢钠；丙酮；成盐 Research on salifying methods of Cefotaxime Sodium Abstract Objective:To compare four kinds of salifying reagent’s effect on quality of Cefotaxime Sodium product. Methods: Make solution of Cefotaxime Sodium by salifying reaction of Cefotaxime acid, and then dropping acetone to make Cefotaxime Sodium precipitated. Results: The quality of Cefotaxime Sodium obtained from the sodium bicarbonate is better than other methods. Conclusion: The use of sodium bicarbonate and dropping acetone to crystallize simplifies the process. This method can effectively reduce production costs, reduce environmental pollution, and it’s more suitable for industrial production than others. Key words: Cefotaxime Sodium; sodium bicarbonate; acetone; salifying 头孢噻肟钠化学名为（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]- 7-[（2-氨基-4-噻唑基) -（甲氧亚氨基）乙酰氨基] -8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，头孢噻肟钠为第三代头孢类半合成广谱抗生素，该药具有抗菌谱广，抗菌作用强，毒副作用小，对β-内酰胺酶稳定等特点，对溶血性链球菌、肺炎球菌、流感杆菌及脑膜炎球菌等有极高的抗菌活力，对G-活性高于“第一代”、“第二代”头孢菌素。尤其是对肠杆菌作用强（包裹大肠杆菌、沙门菌、克雷伯菌、肠杆菌、柠檬酸杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌和流感杆菌）；并且，对大多数厌氧菌有强抑制作用。临床广泛应用对治疗敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎及呼吸道、泌尿道、胆道、骨和关节、皮肤和软组织、腹腔、消化道、五官、生殖器等部位的感染，也可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病。 在已报道的文献中介绍了头孢噻肟钠的合成路线，主要以7-氨基头孢烷酸原料，与2-（2-氨基-4-噻唑基) -2-（甲氧亚氨基）乙酰硫代苯并噻唑酯缩合反应制得头孢噻肟酸，再在溶媒相与成盐剂反应，经过混合溶媒结晶，制得头孢噻肟钠。 本文采用四种成盐剂进行成盐反应，对比所得头孢噻肟钠成品的色级、澄清度、pH、相关物质等性质。 1实验部分 1.1 试剂与仪器 头孢噻肟酸（哈药集团制药总厂）、氢氧化钠（分析纯）、乙酸钠（分析纯）、碳酸氢钠（分析纯）、异辛酸钠（分析纯）、丙酮（工业级）、注射用水。 LC-20A T岛津高效液相色谱仪。 1.2 实验部分 于50ml注射用水中加入20g头孢噻肟酸，水浴控制温度在15—30℃下，边搅拌边缓慢滴加成盐剂调节pH至5.7—6.5，待pH稳定后开始滴加丙酮至溶液浑浊，养晶30分钟，继续滴加丙酮至1000ml，缓慢降温至0—10℃养晶60分钟。

头孢克肟中间体合成工艺的改进研究

第40卷第2期2010年4月 精细化工中间体 FINE CHEMICAL INTERMEDIATES Vol.40No.2APRIL 2010 作者简介：李爱军（1968-），男，河北石家庄人，教授，博士，从事药物及精细化学品研究。（E-mail ：liaj@https://www.sodocs.net/doc/ab18155584.html, ）收稿日期：2010-03-15 !!!!!!!!!!! !! !!!!!!!!!!! !! 医药及中间体 头孢克肟中间体合成工艺的改进研究 李爱军，冯宝，刘倩春 （河北科技大学化学与制药工程学院，河北石家庄3050068）摘 要：对头孢克肟中间体2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-［［（Z ）-（叔丁氧羰基）甲氧］亚胺基］乙酸-2-苯并噻唑硫酯（1）的合成工艺进行了改进研究，即以廉价的乙酰乙酸甲酯为原料，经溴化、亚硝化、环合、醚化、水解、硫酯化6步反应制备1，总收率17.9%。其中2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z ）-羟亚胺基乙酸甲酯采用了一锅合成法，简化了操作。 关键词：头孢克肟；乙酰乙酸甲酯；中间体；合成中图分类号：R978.1+1 文献标志码：A 文章编号：1009-9212（2010）02-0048-03 Improvement on the Synthesis of an Intermediate for Cefixime LI Ai-jun ，FENG Bao ，LIU Qian-chun （College of Chemical and Pharmaceutical Engineering ，Hebei University of Science and Technology ， Shijiazhuang 050018，China ） Abstract ：2-（2-Amino-4-thiazolyl ）-2-［［（Z ）-（t-butoxycarbonyl ）methoxy ］imino ］-acetic acid 2-benzothiazolyl thioester （1），an intermediate for cefixime ，was synthesized from methyl acetoacetate via 2-（2-amino-4-thiazolyl ）-2-（Z ）-hydroxy imino methyl acetate （4）in 17.9%overall yield.4was prepared in one-pot synthesis.Key words ：cefixime ；methyl acetoacetate ；intermediate ；synthesis 1 前言头孢克肟为藤泽药品工业株式会社1987年开 发的第二代口服广谱头孢类抗生素［1］ ，是临床应用于治疗感染性疾病的重要抗生素类药物，在国内外得到了广泛的应用，目前头孢类抗生素药物的研究开发已是中国医药发展的重点，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z ）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸活性硫酯（1）是合成头孢克肟的重要侧链，因此对1的合成研究具有较重大的意义。 1的合成方法有多种［2-6］，主要是以乙酰乙酸丙 烯酯为原料，或以2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z ）-羟亚胺基乙酸为原料，与对硝基苄溴，溴乙酸叔丁酯反应水解，这些方法，有的原料难以制备，有的需用到钯盐，价格昂贵，因此不适合工业生产。笔 者综合考虑文献方法的优缺点，以乙酰乙酸甲酯为原料，经溴化、亚硝化、环合、醚化、水解、硫酯化6步反应制备1，方法无特殊反应，易操作，所得产品质量较好。 2实验部分2.1 反应方程式

头孢克肟说明书

【药品名称】通用名称：头孢克肟干混悬剂 【性状】 本品为白色或类白色颗粒，气芳香、味甜。 【适应症】对链球菌属(肠球菌除外),肺炎球菌,淋球菌,卡伦布兰汉球菌,大肠杆菌,克雷白杆菌属,沙雷菌属,变形杆菌属,流感杆菌中头孢克肟敏感菌引起的以下感染有效：慢性支气管炎急性发作,急性支气管炎并发细菌感染,支气管扩张合并感染,肺炎; 肾盂肾炎,膀胱炎,淋球菌性尿道炎; 急性胆道系统细菌性感染(胆囊炎,胆管炎); 猩红热; 中耳炎,鼻窦炎。 【规格】50mg 【用法用量】服用时加水20ml冲服。 成人及体重30公斤以上儿童: 口服,每次50-100mg每日二次;成人重症感染者可加至每次200mg每日二次。 儿童:口服,用量按成人减半。或按每公斤1.5-3.0mg计算给药量每日二次。或遵医嘱。 【不良反应】 在总病例12,879例中，发现包括临床检查值异常在内共294例(2.58%)的不良反应。这些不良反应包括腹泻等消化道症状112例(0.87%)，皮疹等皮肤症状29例(0.23%)，另外，临床检查值异常包括gpt升高78例(0.61%)，got升高58例(0.45%)，嗜酸细胞增多26例(0.20%)等。 1．严重不良反应： (1)休克：由于引起休克(＜0.1%)的可能性，应密切观察，如有出现不适感、口内异常感、哮喘、眩晕、便意、耳鸣、出汗等现象，应停止给药，采取适当处置。 (2)过敏样症状：有出现过敏样症状(包括呼吸困难、全身潮红、血管性水肿、荨麻疹等)(＜0.1%)的可能性，应密切观察，如有异常发生时停止给药，采取适当处置。 (3)皮肤病变：有发生皮肤粘膜眼症候群(stevens-johnson症候群，＜0.1%)，中毒性表皮坏死症(lyell症候群，＜0.1%)的可能性，应密切观察，如有发生发热、头痛、关节痛、皮肤或粘膜红斑、水泡、皮肤紧张感、灼热感、疼痛等症状，应停止给药，采取适当处置。 (4)血液障碍：有发生粒细胞缺乏症(＜0.1%，早期症状：发热、咽喉疼、头疼、倦怠感等)，溶血性贫血(＜0.1%，早期症状：发热、血红蛋白尿、贫血等症状)，血小板减少(＜ 0.1%，早期症状：点状出血、紫斑等)的可能性，且有其它头孢类抗生素造成全血细胞减少的报告，因此应密切观察，例如进行定期检查等，有异常发生时应停止给药，采取适当处置。 (5)肾功能障碍：由于引起急性肾功能不全等严重肾功能障碍(＜0.1%＝的可能性，因此应密切观察，例如进行定期检查等，如有异常发生时，应停止给药，采取适当处置。 (6)结肠炎：可能引起伴有血便的严重大肠炎例如伪膜性结肠炎等(＜0.1%)。如有腹痛、反复腹泻出现时，应立即停止给药，采取适当处置。

头孢噻肟钠合成工艺

实验室小试 取注射用水60L、醋酸钠4kg，加入精制罐中搅拌溶解后，加入40L乙醇，加入头孢噻肟酸20kg，搅拌溶解后加入2.0kg活性炭，室温脱色30分钟，无菌过滤；用36L90%的乙醇洗涤，合并滤液与洗液贮存于无菌室反应灌中（A溶液）；预先将已脱热源的乙醇160L 无菌过滤至无菌结晶罐中，搅拌下将A溶液缓慢滴入乙醇中，约30分钟，室温搅拌2小时，过滤，用80L乙醇分次洗涤，真空40度干燥得产品约18kg，收率约90%。 头孢噻肟钠的合成方法 ７－氨基头孢烷酸（７－ＡＣＡ）与苯并噻唑活性酯（ＭＥＡＭ）在有机溶剂中，用三乙胺做缩合剂，在相转移催化剂催化下缩合而成头孢噻肟酸，头孢噻肟酸再与三水合乙酸钠反应，生成头孢噻肟钠。 本方法原料来源方便，反应条件缓和，操作简便，收率高，生产周期短，宜于实现工业化生产。 步骤：（１）将７－氨基头孢烷酸（Ⅱ）与苯并噻唑活性酯（Ⅲ）在反应溶剂中混合，加入三乙胺及催化剂，搅拌反应２ｈ，有机相用适量的水萃取，用３Ｎ盐酸调节ｐＨ，析出白色晶体，即得到头孢噻肟酸（Ⅳ）；（２）将三水合乙酸钠与头孢噻肟酸（Ⅳ）溶于６０％异丙醇溶液中，加入活性碳脱色，过滤，滤液缓慢滴加到异丙醇溶液中并不断搅拌，即可形成头孢噻肟钠（Ⅰ）。

简介 合成主要分为二步。第一步以7-ACA和苯并噻唑活性酯为起始原料,用相转移催化的新方法,缩合生成头孢噻肟酸;第二步头孢噻肟酸与醋酸钠成盐,再与异丙醇结晶,制得头孢噻肟钠原料药。 该项目主要技术指标已达国际先进水平：加入N-甲基吗啡啉作相转移催化剂,迄今未见国内外报导,属国内首创;采用异丙醇作结晶溶剂,操作上无需加入晶种,一步收率突破91%,含量超过92%(药典含量≥86%);用异丙醇代头孢噻肟酸合成的传统工艺所用的四氢呋喃,降低了产品的制造成本。 项目整个工艺流程使用无剧毒溶剂,使用的溶剂回收套用,符合环保安全要求。该项目合成技术先进,反应条件成熟,收率高,生产周期短,宜于工业化生产。";

头孢克肟的分析

毕业论文 头孢克肟 学生姓名刘聪 学号 3 班级分析1004 专业名称工业分析与检验系部名称化学与环境工程系指导教师王立屏 成绩

目录 摘要 (3) 第一章绪论............................................................................ .. (4) 第一节头孢克肟的基本信息.......................... ................ ........... . (4) Ⅰ头孢克肟的药理毒理 (4) Ⅱ头孢克肟的适应症................... ........................ . (4) Ⅲ头孢克肟的不良反应 (5) 第二节关于头孢克肟的产品 (5) 第三节头孢克肟的药理作用及市场竞争.... .. (7) Ⅰ头孢克肟的药理作用 (7) Ⅱ头孢克肟的市场竞争 (8) 第二章头孢克肟的质量鉴定...................... . (10) Ⅰ头孢克肟口腔崩解片的溶出度测定 (10) Ⅱ头孢克肟口腔崩解片的崩解时限 (12) Ⅲ头孢克肟口腔崩解片的含量测定 (12) Ⅳ讨论 (15) 参考文献......................................................................... (16) 致谢...................... ...................... ......................................... .. (17)

头孢噻肟市场调研

头孢噻肟钠调研报告 一、简述 本品为第三代半合成头孢菌素，抗菌谱比头孢呋肟更广，对革兰阴性菌的作用更强，抗菌谱包括嗜血性流感杆菌、大肠杆菌、沙门杆菌克雷白产气杆菌属及奇异变形杆菌、奈瑟菌属、葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌等。临床上主要用于各种敏感菌的感染，如呼吸道、五官、好的腹腔、胆道、脑膜炎、淋病、泌尿系统感染、败血症等。 二、市场前景 在抗生素市场中，头孢类抗生素占据着较大的份额，而其相关中间体也连带着表现出可观的市场潜力。目前，头孢类抗生素中销量最大的品种有头孢曲松钠、头孢唑啉钠、头孢噻肟、头孢哌酮和头孢呋辛（酯）等 近两年，头孢噻肟钠粉针剂已逐渐成为全身抗感染药物中的成熟品种，在其上游产品7－ACA国产化进程加快、产量大幅度提升后，除复方制剂外已渐入平台期阶段，客观上带动了供需间的链接与发展，紧随头孢曲松、头孢哌酮及复方制剂的市场销售一路上扬，在第三代头孢菌素过亿粉针市场中成为三足鼎立的品种。关注头孢菌素的开发动向，以及国内当前用药市场的特点，将有助于掌握抗生素市场的风向标。 国内外市场的代沟 头孢噻肟钠是由德国赫司特、鲁塞尔公司、日本中外制药开发的又一个头孢类产品，1980年由赫司特以“Claforan”商品名在德国首先上市，而鲁塞尔的产品在意大利上市，1981年头孢噻肟钠通过美国FDA审批。近年来，头孢噻肟钠在全球市场上有着优良的业绩，2000年仍在市场上处于顶峰阶段，其全球的销售额仍锁定在5.5亿美元。 进入新世纪，头孢噻肟钠在世界上已经历了20多个春秋，随着第四代头孢产品的问世，以及多个第三代头孢类通用名药物的上市，国外头孢噻肟钠在1998年专利期满后，已逐渐成为销售下滑的品种，而在我国，头孢噻肟钠仍是头孢药物的中坚力量，这就是国内外市场用药水平的差异。 国内头孢菌素市场正处于发展时期，市场需求旺盛，也促进了头孢菌素的工业化发展，产量大幅增长，品种不断增加。随着第三代头孢类上游产品7－ACA的国产化，推动了头孢噻肟钠市场的发展，在临床应用逐渐普及的形势下，头孢噻肟钠单一制剂增势将减慢，而头孢噻肟/舒巴坦将呈继续增长态势。 需求两旺带动市场升温

头孢克肟栓剂的制备及质量评价

第33卷第4期2011年8月 大连医科大学学报 Journal of Dalian Medical University Vol．33No．4 Aug．2011头孢克肟栓剂的制备及质量评价 蒋妮1，鲍旭2，高萌2，何艳2，田舸2，田燕2 （1．大连儿童医院药剂科，辽宁大连116012；2．大连医科大学药学院，辽宁大连116044） 摘要：［目的］制备头孢克肟栓剂并评价其质量。［方法］热熔法制备头孢克肟栓剂，采用RP－HPLC法，色谱柱为HYPERSIL C18柱（4．6mm?250mm，5μm），用乙腈：0．25%四丁基氢氧化铵溶液（1?2）为流动相，检测波长为288 nm处测定自制头孢克肟栓剂的含量和体外溶出度。［结果］制备的头孢克肟栓剂质量稳定，质控方法准确可靠。头孢克肟在栓剂中的含量为10．2%（RSD=1．57%），30min时头孢克肟栓剂和市售头孢克肟硬胶囊的体外溶出度分别为（90．3?1．31）%和（81．2?1．59）%（P＜0．05）。［结论］制备的头孢克肟栓剂外观性状好，重量差异小，含量准确，体外溶出度得到了明显提高。 关键词：头孢克肟；栓剂；RP－HPLC法；质量 中图分类号：R965．3文献标志码：A文章编号：1671－7295（2011）04－0409－04 Preparation and quality evaluation of Cefixime suppositories JIANG Ni1，BAO Xu2，GAO Meng2，HE Yan2，TIAN Ge2，TIAN Yan2（1．Department of Pharmaceutics，Dalian Children Hospital，Dalian116012，China；2．Pharmaceutical College，Dalian Medical University，Dalian116044，China） Abstract：［Objective］To prepare Cefixime Suppositories and evaluate their quality．［Methods］Cefixime Suppositories were prepared by fusion method．The content and dissolution rates of Cefixime Suppositories were determined by RP－HPLC on HYPERSIL C18column（4．6mm?250mm，5μm）with acetonitrile and0．25%tetrabutyl－ammonia（1?2）as the mobile phase，and the detective wavelength was288nm．［Results］Cefixime Suppositories had good quality and stability，and the method for quality control was accurate．The content of Cefixime in suppositories was10．2%（RSD= 1．57%），the in vitro dissolution rates of Cefixime Suppositories and Cefixime Hard Capsules were（88．3?1．31）%and （81．2?1．59）%（P＜0．05）respectively at30min．［Conclusions］Cefixime Suppositories has good appearance，weight difference and concentration，and their dissolution rates have been improved definitely． Key words：Cefixime；suppositories；RP－HPLC；quality 头孢克肟（Cefixime），化学名为7｛［2－氨基－4－噻唑基（羧甲氨基）］亚胺－乙酰基）－氨基－3－乙烯基－8－氧－5－硫杂－卜氮杂二环［4．2．0］－2－辛烯－2－羧酸［1］，对α－溶血性链球菌、溶血性链球菌和肺炎球菌有强大抗菌作用，是一种抗菌谱广，抗菌作用强，血药浓度维持时间长，对多种内酰胺酶稳定，可口服的第三代头孢菌素类抗生素［2］。目前，头孢克肟的剂型主要有胶囊剂、片剂、分散片、咀嚼片、颗粒剂、干混悬剂等，但药动学数据提示口服头孢克肟各剂型相对生物利用度差异无显著性意义（P＞0．05）［3］。 由于头孢克肟在水中溶解度小、对胃肠道副作 收稿日期：2011－04－01；修回日期：2011－06－10 作者简介：蒋妮（1981－），女，辽宁丹东人，药师。E－mail：craig－jn@163．com 通信作者：田燕，教授。E－mail：tiany2004@126．com

头孢匹罗的合成

第35卷第3期 2006年3月 应　用　化　工 App lied Che m ical I ndustry Vol .35No .3M ar .2006 收稿日期:2006202215 基金项目:浙江省教育厅基金项目(20030095) 作者简介:程冬萍(1976-),女,浙江平阳人,浙江工业大学讲师,硕士,主要从事药物中间体的合成研究工作。电话: (0571)88320613,E 2mail:dongp ingchengxu@hot m ail .com 头孢匹罗的合成 程冬萍,于文博,夏成才,颜继忠 (浙江工业大学药学院,浙江杭州　310014) 摘　要:丙炔胺和环戊酮在无水乙醇中回流反应5h 生成2,32环戊烯并吡啶,收率55%。72氨基头孢烷酸和22甲氧亚氨基222(22氨基242噻唑基)2(z )2硫代乙酸苯胼噻唑酯(AE 活性酯)发生酰化反应生成头孢噻肟酸,收率90%。 在三甲基碘硅烷作用下,头孢噻肟酸与2,32环戊烯并吡啶反应,生成头孢匹罗,收率65%。1 H NMR 对产物及中间 体进行了鉴定。 关键词:头孢匹罗;丙炔胺;2,32环戊烯并吡啶;AE 活性酯;合成 中图分类号:O 626 文献标识码:A 文章编号:1671-3206(2006)03-0183-02 Synthesis of cefpi ro me CHEN G D ong 2ping,YU W en 2bo,X I A Cheng 2ca i,YAN J i 2zhong (College of Phar maceutical,Zhejiang University of Technol ogy,Hangzhou 310014,China ) Abstract:2,32Cycl opentenopyridine was p repared by reacti on of cycl opentanone and p r opargyla m ine in abs olute ethanol,refluxing 5h,the yield was 55%.Cef otaxi m e acid was synthesized by 72ACA and AE active ester,the yield was 90%.Then,in the p resence of tri m ethyli odosiliane,cef p ir ome was obtained thr ough the reacti on of cef otaxi m e acid and 2,32cycl opentenopyridine,the yield was 65%.The structure of target substance and inter mediate were deter m ined by 1 H NMR. Key words:cef p ir ome;p r opargyla m ine;2,32cycl opentenopyridine;AE active ester;synthesis 头孢匹罗系第四代新型超广谱头孢菌素,是由德国Hoechst 公司开发的,于1992年以Cefr om 的商品在瑞典首先上市的[1] 。 目前合成头孢匹罗都是以72氨基头孢烷酸(72ACA )作为原料,主要有两条路线:①72ACA 先与氨噻肟酸的活性衍生物发生酰化反应,生成头孢噻肟酸,然后再和2,32环戊烯并吡啶发生取代反应生成头孢匹罗[2,3] ;②先和2,32环戊烯并吡啶进行取代反应生成72ACA,再进行酰化反应,得到目标产物[4,5]。头孢噻肟酸是第三代头孢菌素,国内已有生产,我们选择了先酰化后取代的合成路线。 2,32环戊烯并吡啶是合成头孢匹罗的重要中间体,文献报道的合成或是采用的路线复杂或是催化剂昂贵[6,7] 。本合成路线采用价格低廉的铜盐催化 剂一步法合成[8] ,此法国内未见报道。 1　实验部分 1.1　试剂与仪器 无水乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、氢氧化钠、三甲 基碘硅烷、AE 活性酯、72ACA 、碘化钾均为分析纯; 丙炔胺为化学纯。 JA 2003型电子天平;温度计(未校正);JB50 型电子电动搅拌机;PHS23C 型酸度计;岛津高效液相分析仪;B ruker AC 280型核磁共振仪(400MHz )。1.2　实验方法 1.2.1　2,32环戊烯并吡啶的合成　在50mL 三口 烧瓶中,加入无水乙醇15mL,环戊酮0.42g (5mmol ),催化剂0.15mmol 。磁力搅拌,升温至78℃,缓慢滴加丙炔胺0.55g (10mmol )和10mL 无水乙醇。反应过程用T LC 检测,5h 后原料基本消失。常压过滤除去铜盐,剩余物质溶于乙酸乙酯,用6mol/L HCl 萃取三次,水相用固体Na OH 调pH 值至8,再用乙酸乙酯萃取水相三次,用无水Na 2S O 4干燥有机相,过滤,减压蒸出乙酸乙酯,剩余物质经低压蒸馏得到黄色液体2,32环戊烯并吡啶 (0.327g ),收率55%。1 H NMR (CDCl 3,400MHz ):δ2.11(m ,2H ),2.93(t,J =7.5Hz,2H ),3.01(t,J =7.6Hz,2H );7.01(m ,1H ),7.48(d,J =7.4Hz,1H ),8.33(d,J =4.4Hz,1H )×10-6 。

头孢克肟合成工艺探讨

头孢克肟合成工艺探讨 发表时间：2019-07-31T11:58:08.213Z 来源：《科学与技术》2019年第05期作者：皮念忠[导读] 探索头孢克肟合成工艺，进一步提高其生产效率与质量非常必要。中山百灵生物技术有限公司广东中山 528437摘要：头孢克肟是当下临床治疗中较为常见的一种抗生素类药物，具有抗菌谱广、半衰期长的特点，仅需少量的药剂便可发挥良好的疗 效，但我国的头孢克肟无论是产量还是质量均难以满足市场需求。对此，笔者重点就头孢克肟的合成工艺作了分析，希望对改善现状有所启示。关键词：头孢克肟；合成工艺；叔丁基头孢克肟凭借适应症广、不良反应小、疗效显著等优势，逐渐成为目前发展最快的抗感染药物之一。虽然头孢克肟在不断升级，但需求量也在随之增长，而国内的生产工艺较为滞后，因此探索头孢克肟合成工艺，进一步提高其生产效率与质量非常必要。 一、头孢克肟概述 头孢克肟分子式为，是第三代口服头孢菌素抗生素药物，可结合青霉素PBP，对细菌细胞壁肽聚糖层的合成进行抑制，最终破坏细菌的分裂繁殖[1]。头孢克肟之所以被广泛用于临床，是因为具有较强的抗菌作用，如对于-内酰胺酶这一容易使细菌产生耐药性的物质，头孢克肟对其稳定，可有效克服上述缺点，保证自身的抗菌活性；具有较广的抗菌谱和适应症，像革兰氏阴性菌中的大肠杆菌、淋球菌、肺炎杆菌，阳性菌中的链球菌、肺炎球菌等，均有着良好的抗菌作用，故适用于胆道感染、呼吸道感染、泌尿感染等病症，同时较之其他头孢菌素类药物，头孢克肟用药量最小，且在口服4h左右后血药便可达到最高浓度。受此影响，头孢克肟在国内供不应求，除了研发新品种外，更应对其合成工艺加以研究和优化，以期进一步提升头孢克肟的应用价值。 二、头孢克肟的合成工艺 对于头孢克肟的合成，目前主要有两种选择，即分别以叔丁基和甲基为侧链的酸羧基保护基合成与制备头孢克肟，但两者无论是酰胺化反应时间，还是后处理操作、水解条件以及产品收率和纯度等均有所差异，各有利弊。在此笔者基于叔丁基为侧链酸羧基保护基为例就头孢克肟的合成工艺与改进方法加以研究和探讨。 1.试剂与仪器选择 原料与试剂：在叔丁基保护的侧链酸活性硫酯的制备环节，采用的是自制纯度为98.7%的头孢克肟侧链酸，分析纯三乙胺和乙腈，以及专业厂家生产的优级品2’2-二巯基苯并噻唑和亚磷酸三乙酯；在酰胺化反应环节，采用的是纯度为98.1%的7-A VCA，分析纯三乙胺、乙酸乙酯和异丙醚，以及自制纯度为98.6%的头孢克肟侧链酸活性脂；在水解环节采用的是自制纯度为97.1%的头孢克肟叔丁酯，分析纯三乙胺、甲磺酸、甲基叔丁基醚以及含量为88%的甲酸。 仪器：整个合成过程需要增力电动搅拌器、集热式恒温加热磁力搅拌器、真空干燥箱、红外光谱仪、核磁共振仪、高效液相色谱仪等专业仪器。在药稳定性实验过程中还会涉及智能型光照箱、恒温恒湿加速箱、自动旋光仪等设备。 2.合成工艺的分析 本文所研究的头孢克肟合成工艺是在完成叔丁基保护侧链酸活性硫酯制备的基础上，经酰胺化反应生成头孢克肟叔丁酯，随后在乙腈作为溶剂和甲磺酸-甲酸的作用下进行水解，经特定处理后得到目标产物-头孢克肟，具体分析见实验过程。 3.实验过程 首先是制备基于叔丁基保护的侧链酸活性硫酯。即将600mL无水乙腈加入带有干燥管的干燥四口瓶中，经搅拌后加入60.2g的头孢克肟侧链酸，在冰水浴的作用下降至0-5℃，并滴加24g三乙胺，予以30min的搅拌，随后与80g的DM充分搅拌混合，缓慢滴加40g亚磷酸三乙酯，使其在0-5℃下反应3-4h后经冰盐浴降温至-10℃，在此条件下予以2h的搅拌和过滤，最后在80mL冷冻乙腈和80mL×2乙醚的洗涤滤饼的处理下经干燥得到80g的淡黄色结晶性粉末，收率与纯度分别为86%和98.1%[2]。 然后是酰胺化反应。即头孢克肟叔丁酯的生成过程，具体应将200mL的乙酸乙酯和8mL的水加入反应瓶中，经搅拌后加入10g7-A VCA、12mL三乙胺和23.8g叔丁基保护的头孢克肟侧链酸活性硫酯，在TLC监测下使其于20-22℃下进行搅拌直至反应完全，16h左右后加入100mL水，经盐酸将PH值调至2.0-2.5，并予以10min的搅拌和分液，水相在经40mL乙酸乙酯萃取后将有机相合并，重复加水、调节PH 值、分液、萃取的操作至有机相减压浓缩近干[3]。在此基础上，萃取缩合产物至乙酸乙酯相后对其进行降温至0℃的处理，期间会有固体逐渐析出，经冰盐浴降温至-10℃后加入100mL异丙醚并进行2h的搅拌，后经过滤、水洗涤、真空干燥后得到22.0g的目标产品—头孢克肟叔丁酯，收率与纯度分别为97.5%和97.1%，而剩余物可直接用于后续反应。 最后是水解反应。即将80mL乙腈加入上述反应物中，使其搅拌后溶解，随后依次加入9mL甲磺酸和4mL甲酸，并予以缓慢升温，使其温度达到30-35℃后停止升温加以搅拌直至完全反应，经TLC跟踪后大约需要3h的时间，待其反应结束后经冰盐浴降温至-10℃，在此基础上加入100mL的甲基叔丁基醚，搅拌2h后进行过滤，并在甲基叔丁基醚洗涤滤饼和真空干燥处理后，得到25.4g头孢克肟甲基磺酸盐。随后将该产品悬浮于水（300mL）中，将10%的NaOH溶液加入其中并完全溶解，此时PH值在5.5左右，分别加入2g活性炭和1g保险粉，置于室温下进行1h的脱色，经过滤和水洗涤滤饼后将洗液与滤液合并升温至28-33℃，在稀盐酸的作用下得到2.0-2.5的PH值，再先后采取冰水浴降温、慢速搅拌、过滤、水洗涤滤饼、真空干燥一系列操作，最后得到16.9g的头孢克肟三水合物[4]。 4.结果分析 基于上述方法合成头孢克肟后，经强光照试验、高温试验、高湿度、加速试验确定，该头孢克肟外观颜色较浅，熔点处于219-222℃之间，含水量在10.5%左右，旋光度在-81℃左右，而总收率和药品纯度分别在80%和在99%以上，总的来说产品质量与现行的药典要求相符。 其实在头孢克肟合成过程中，有多种溶剂、结晶方法和水解条件可供选择，虽然本文选用的合成路线最终获得的产品质量达标，但依旧有值得改进和优化的地方。建议在酰胺化反应中尽量选用乙酸乙酯为溶剂，以获得较高的收率；在水解过程中，假设7-A VCA投料量不变，加入不同的酸和不同量的酸会产生不同的效果，其中以CH3SO3H-HCOOH法水解头孢克肟叔丁酯最佳，实验对比后发现，在以乙腈为溶剂的条件下，设置CH3SO3H和HCOOH的用量分别为三倍和四倍当量时水解效果最高，因此在头孢克肟合成与量化生产中，必须借助实验数据确定最佳的合成路线与工艺参数，配以严格控制和管理，唯有如此，才能使头孢克肟质量和产品得到良好的保障。结束语：

头孢噻肟酸制备(1)

1.室温下，将1．3O g 7-ACA(99．5 9／6)与1．76 g MEAM(99．3 )加入32 mL二氯甲烷和0．1 mL DMAC中，搅拌均匀后加0．96 gTEA，加热回流，反 应5 h后，加入乙醇，冷却到室温，过滤．滤液调pH值至2．5，析出白色晶体，过滤，滤饼用冰乙醇洗 涤，烘干，得目标产物，HPLC质量分数99．2％，收 率85．9 ． 2.在250 mL三颈瓶中，加入1o．00 g 7 ACA以 及1．0l～1．15摩尔比(1 3．06～l4．82 g)的MEAM 于150 mL反应溶剂中，在一定量催化剂的作用下， 加入适量的有机碱，搅拌反应2 h后，加^74 mL蒸 馏水搅拌5 min。反应结束静置分层，有机相用适量 水萃取，36 mL二氯甲烷洗涤2次t述水相中加^ 22 mL THF，用稀盐酸调pH，析出自乜晶体，养晶 l_5 h，过滤，滤饼分别用20mL异丙醇和20mL丙 酮洗涤2次，干燥，得头孢噻肟酸，收率可达97． 14 ，水分<2 ，含量>95 3. 4.氨基头孢烷酸(7．ACA)与氨噻肟酸的活性衍生物 经酰化反应生成头孢噻肟酸 5.在150ml三颈瓶中，加人二氯甲烷 100ml，无水乙醇40ml，7一ACA10．0g，AE一 活性酯13．8g，三乙胺7．0ml，于15～20℃搅 拌反应3小时。加人丙酮5．5ml，用38％浓 盐酸与无水乙醇混合液调PH2．5，养晶1小

时，过滤，用丙酮适量洗涤抽干，真空干燥。 得到，头孢噻肟酸16．2g。头孢噻肟酸再与 无水醋酸钠进行成盐反应、无水乙醇析晶后， 过滤，真空加热干燥得头孢噻肟钠。 6.1000ml三口瓶中，加入95％乙醇500ml，7一 ACA(~lmol，27．2g)，搅拌冷至5℃左右，加入三乙胺(0．3mol，4．17m1)搅拌溶解，加入5(0．14mol， 47．1g)同温反应4h，2molL盐酸仔细凋pH5．0，活 性炭脱色30min，过滤，滤液用2molL盐酸仔细调 pH2．0，析出白色结晶，慢慢搅拌lh，过滤，滤饼用 冷的丙酮50ml洗涤，抽干，35℃真空干燥。得类白 色结晶粉末3(41．0g9O％)(文献[1】为78-7％)。 7.在500 mL三颈瓶中，加纯化水：四氢呋喃混合 液100 mL(1：4)，冷却降温到0—5℃，加入20 g 7-ACA(73．4 retoo1)，加入26．8 g(76．6 mmo1)MEhM活 性酯，加入1_0 mL DMA，搅拌均匀。控制反应温度在 10℃慢慢加入13 mL三乙胺，控制反应温度，搅拌 反应3 h后，滴加稀盐酸15 mL，养晶30 min，继续滴 加稀盐酸调节溶液pH至等电点，养晶1．0 h，过滤， 滤饼纯化水150 mL，丙酮150 mL洗涤2次，真空干 燥，得头孢噻肟酸。摩尔收率>9796，含量>95％，水 分<2．0，色谱纯度98．5％，色级<4 。 8.先加入200 mL二氯甲烷，过2 min取得色谱 图后，加入20 g 7-ACA(以后每加入一种物质，均要 过2 min取得明显的色谱图后，再加入下一物质)， 27．6 g肛AM，1 IlL催化剂DMA，滴加14 IlL有机 碱三乙胺，室温搅拌反应2 h后，得到谱图1。加入 140 IlL蒸馏水搅拌5 min。反应结束静置分层，有机 相用适量水萃取，70 IlL二氯甲烷洗涤2次，水相中 加入22 IlL四氢呋喃，用稀盐酸调pH=2．8，析出白 晶体，养晶1．5 h，过滤，滤饼分别用20 IlL异丙醇 和20 mL丙酮洗涤2次，干燥，得头孢噻肟酸32．60 g， 水分<2％，含量>95％，收率97．44％。 PS文献报道的头孢噻肟钠的结晶方法通常是在少 量水及有机溶剂中，头孢噻肟酸和碱反应后，滴加溶 剂，析出头孢噻肟钠 7.原料麻烦，8仪器麻烦