慢性肾病中NT roBNP对急性心衰的诊断

慢性肾病中N T-p r o B N P对急性心衰的诊断心血管病是当今世界上威胁人类最严重的疾病之一。在工业化国家里，约40%的死亡由心血管病所引起；在我国，心血管病也正在成为威胁人民健康的头号“杀手”。心血管病在出现明显临床症状前的数十年中可以没有显着的表现，而随着动脉粥样硬化的发展逐步表现出不稳定型心绞痛、心肌梗死等一系列严重的症状。人们一直希望找到一些客观的指标检测来对急性冠脉综合征、心衰、肺栓塞等心血管疾病及早诊断、风险评估、治疗监测。近十年来肌钙蛋白、B型利钠肽等心脏标志物在临床中得到广泛深入的研究和应用，新的心脏标志物相继被发现。心脏标志物的临床研究与应用极大促进了心血管疾病诊治水平的提高。

同时，心血管疾病是慢性肾脏病患者致死、致残的首位原因。据中华肾脏病学会透析移植登记报告和侯凡凡等的调查，我国透析患者约51％死于心、脑血管疾病，慢性肾脏病患者冠状动脉疾病(CAD)的患病率为16．5％，左心室肥厚(LVH)为58.5％，充血性心力衰竭(CHF)27.7%。近年由于透析疗法的普及，我国透析患者数正以每年1 1％的速度递增，透析患者的生存时间也逐年延长，慢性肾脏患者心血管疾病的防治已刻不容缓。调查结果证实，在慢性肾脏病早期已存在促进心血管疾病发生、发展的危险因素，处于第2—3期轻度肾功能减退的患者，左心室肥厚和CHF的患病率显然已十分惊人，高达41.2％的轻度肾功能减退患者合并LVH，13.8％有充血性心衰的临床证据。GFR每降低10ml／min／1.73m ，心血管疾病的危险性增加5％，慢性肾脏病患者心血管疾病的发生可能比以往认识的更早，早期评价心脏功能对患者治疗及改善预后非常重要，心肌标志物的应用将为肾脏病患者的心血管病

诊断提供帮助。美国食品药品管理局( FDA)已经批准通过cTnT作为ESRD患者对于所有原因所致死亡的危险分层的生物标志物。

一、心肌肌钙蛋白——心肌损伤的灵敏生物标志物

急性缺血性心脏病近年来在我国有明显增加增加的趋势，典型的病例可以根据病史、症状及心电图的特殊改变进行诊断。大量的临床实践发现，约有25％的急性心肌梗死（AMI）患者发病早期没有典型的临床症状；约50

左右的AMI患者缺乏ECG的特异性改变。在这种情况下心肌损伤标志物的检测在诊断AMI时就尤为重要。

七十年代至九十年代初，最常用的心肌损伤标志物是“心肌酶谱”，但敏感性和特异性不能满足临床需求，特别是所有的酶学指标均不能有效诊断“微小心肌损伤（MMD）。九十年代CK-MB质量的检测，确定了这一指标在AMI中不可替代的作用。九十年代以后，发现了一些早期诊特断的标志物和特异性、敏感度都较佳的标志物，专家们提出了急性冠状动脉综合征（ACS）的概念。ACS是指动脉粥样斑块形成，致冠状动脉狭窄、阻塞，引起心肌缺血以及梗死的病理现象。临床表现可以症状不明显，或为不稳定性心绞痛，或为AMI，甚至心律失常导致死亡。心肌标志物检测在诊断ACS中起着极其重要的作用。肌红蛋白目前是ACS时最早升高的标志物，心肌肌钙蛋白是ACS 的确诊标志物。

<一>、心肌肌钙蛋白的临床应用

心肌肌钙蛋白（cTn）由心肌肌钙蛋白T(cTnT)、心肌肌钙蛋白I（cTnI）和肌钙蛋白C三种不同基因的亚基组成，用于ACS实验室诊断的是cTnT和cTnI。cTn被认为是目前ACS诊断最特异的生化标志物，它具有出现早、诊

断窗宽、增高幅度大等优点，对于冠状动脉疾病患者，即便ECG 或其他检查阴性，只要cTn 增高，应视为高度危险性：

1、 早期诊断AMI 最好的标志物 AMI 发病后3～6小时升高，10～120小时内敏感度100％。相比ST 段抬高型心肌梗死（STEMI ），心肌肌钙蛋白对非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI ）的诊断更有价值。在非ST 段抬高型急性冠状动脉综合症诊断和治疗的新治疗导则中，心肌肌钙蛋白是诊断心肌损伤的主要标志物。根据心肌梗死的新定义，当血中心肌肌钙蛋白的水平高于参考值（正常人群）的第99 百分位点值，并有心肌缺血的表现（症状、ECG 的改变或影像学结果）时，则可诊断为心肌梗死。

2、 对UAP 的诊断 UAP 患者常有MMD 发生，但又达不到AMI 的诊断标准，经治疗后约2/3以上转阴，说明心肌细胞是一过性损伤或微小损伤，与AMI 有本质区别。根据新的ACS 诊断标准，伴有缺血症状和缺血不适的ACS 患者通过检测cTnT T 有无升高可以进行不同的疾病分级：ACS 患者cTnT 的升高可帮助诊断NSTEMI （非ST 段抬高心梗） ，而正常的Troponin T 的数值可帮助诊断不稳定型心绞痛。

最低检测阈值: 3ng/L

世界卫生组织

AMI 诊断值: 100 ng/L 胸痛

发作 Tim

严重心

轻度心轻微心99t 百分位

MI 参考值: 14 ng/L

Tropo

nin

3、评估梗塞面积cTn后期峰值与梗塞面积相关，cTn累积释放量与心功能受损程度呈正比。

4、围手术期心肌受损程度的评估由于其他心肌标志物的心肌特异性不如cTn，故cTn被用来评估围手术期心肌受损程度。

5、cTnT用于透析病人心血管事件的预测 cTnT增高提示病人预后不良，冠状动脉粥样硬化性心脏病或猝死的可能加大。cTn水因透析柱吸附而灵敏度不够。

美国临床生化科学院检验医学实践指南――急性冠状动脉综合征的临床特征和生物标志物的应用指出：1.表现ACS症状的所有患者均应进行心肌坏死生物标志物的检测。2. 生物标志物的测定结果必须与病史及心电图等临床信息相结合,判断其升高是由于心肌坏死还是其他原因造成3. 心肌肌钙蛋白是诊断MI的首选标志物,在无法测定心肌肌钙蛋白时, CK-MB质量也是可以被接受的替代标志物，（CK-MB质量测定具有更优的分析和诊断效用,明显优于活性测定），总CK、CK-MB活性、天门冬氨酸氨基转移酶(AST) 、β羟丁酸脱氢酶和/或乳酸脱氢酶不再被用为M I诊断的标志物。4.如果患者就诊时已经出现具有诊断价值的ECG改变，不需要等待心脏标志物的测定结果，可立即开始治疗。

<二>、心肌肌钙蛋白应用的注意事项

1、根据动力学表现,心肌肌钙蛋白浓度的瞬时性升高通常不支持心肌坏死的过早期(1～3 h)检测,这些标志物直至M I发作的6 h或以上才会达到最佳的灵敏度。准确判定症状发作的时间有赖于患者的主诉,然而这在临床上非常困难。因此对于大部分患者,应在入院即刻及入院6～9 h后(除非能

够确定症状发作时间)采血以提供充分的M I诊断敏感性。对于首次肌钙蛋白阴性而又中度或高度怀疑ACS的患者,或缺血症状再发的患者,应考虑在12～24 h后重复测定。对于无ST段抬高的患者,这种在症状出现8 h时连续测定能够将心肌损伤患者的诊出比例由49%提高到68% ,大大提高了危险评估的准确性。

2、心肌肌钙蛋白浓度升高定义为浓度超过参考人群的第99百分位数，高于此界值的ACS患者可认为有心肌损伤和高风险性。同样, CK－MB的诊断界值定义为性别特异参考人群的第99百分位数。CK－MB的组织特异性低于心肌肌钙蛋白,因此推荐在大多数情况下连续两次CK-MB浓度超过诊断界值被认为是心肌坏死较充分的生化证据。总CK不推荐用作M I的诊断，然而在只能测定总CK而无法测定心肌肌钙蛋白或CK-MB(质量或活性)时,总CK 的诊断界值推荐为特异参考人群上限的2倍以上。

3、从第一个商业化cTn检测试剂推出至今,还没有基础和临床研究显示cTn可以从心脏之外的其他组织中释放。因此,发现cTn浓度超过参考人群第99%百分位数反映新近的心肌损伤。但是心肌肌钙蛋白的组织特异性不应与损伤机制的特异性相混淆(如M I与心肌炎) 。cTnT或cTn I升高既不提示损伤的缺血性病因也不与急性冠脉事件必然相关。当心肌肌钙蛋白浓度升高而又缺乏心肌缺血的证据时,应仔细寻找是否存在其他引起心肌损伤的原

因 ,如病危、化疗、心肌炎、胸部钝器伤、卒中、肺栓塞、败血症和其他状况。

4、尽管心肌坏死的生物标志物在AM I确诊中具有非常重要的作用,但其他的诊断方法对于AM I的临床治疗仍然是重要的。尤其是心电图急性ST

段抬高结合典型的临床症状对于STEM I具有非常重要的阳性预测值。症状发作6 h内就诊的患者,可能检测不到心肌标志物浓度升高。但是因为及时的治疗同STEM I的预后密切相关,所以患者应该尽早治疗,而不应等待生物标志物的检测确认。

5、除cTn外,测定高敏C反应蛋白( hs2CRP)、B型利钠肽(BNP)或N 末端B型利钠肽原(NT-p roBNP)对于ACS患者进行危险评估也是有帮助的。

6、在临床应用之前,心脏标志物检测方法的影响因素必须明确,包括类风湿因子、人抗鼠抗体、异嗜性抗体。

7、在对AMI的诊断方面，cTnT和cTnI的价值相同。cTnT测定试剂是Roche公司专利，只有一家出品该试剂；但有十多个厂家出品cTnI试剂，由于针对cTnI不同抗原决定簇的抗体的识别位点不同，加之cTnI不稳定，故检测血中cTnI的存在形式也不一样，参考范围相差很大，cTnI的标准化是当前急待解决的问题。

<三>、参考值石家庄肾病医院采用罗氏C501电化学发光仪，测定高敏肌钙蛋白T（cTnT-hs），上限（第99百分位点）为14 ng/l(pg/mL)，心肌梗死肌钙蛋白T的临床阈值为100 ng/l(pg/mL)。cTnT-hs具有有更好的检测灵敏度。

二、BNP/NT-proBNP——心衰检测最重要的实验室指标

1988年日本学者Tetsuji Sudoh首次从猪脑内分离得到一种具有强力的利钠、利尿、扩血管和降压作用的多肽，命名为BNP。BNP的主要分泌部位在心室，心肌细胞受刺激后，产生初始基因产物前BNP前体（pre-proBNP）,该肽的一个26氨基信号肽被立即去除，形成含108个氨基酸的的BNP前体

（proBNP）,后者在内切酶的作用下裂解为含有76个氨基酸、无生物活性的N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）和含有32个氨基酸、有活性的B型利钠肽（BNP）。BNP的清除主要通过与BNP清除受体结合，而NT-proBNP则主要由肾小球滤过，因此其血浓度受肾功能影响大于BNP。BNP半衰期短（22分钟）,体外稳定性差，而NT-proBNP半衰期较长（120分钟）,体外稳定性强，在心衰患者中的浓度较BNP高,与BNP相比更有利于心衰的诊断。

大量基础和临床研究表明，血液中的BNP/NT-proBNP水平在心力衰竭时显着升高，作为一种新的生物标记物，对心力衰竭的诊断和预后评估具有重要的价值。因此，最早在ESC慢性心力衰竭指南（2001年），继而在美国ACC/AHA慢性心力衰竭指南（2005年）中推荐将血液BNP水平测定作为心力衰竭的诊断和预后指标。2008年ESC的急性和慢性心力衰竭指南和2009年AHA心力衰竭指南、2010中国《急性性心力衰竭诊断治疗指南》对此作了进一步的推荐。

<一>、NT-proBNP在急性呼吸困难鉴别诊断、预后判断和指导治疗中的应用

急性呼吸困难的鉴别诊断，尤其对就诊的呼吸困难患者迅速作出急性心力衰竭的诊断，进行正确的危险分层和治疗，是医生的首要任务。临床观察性研究证实，无论是新发生的急性心力衰竭，还是慢性心衰的急性加重，血中NT-proBNP水平均有非常显着的上升，上升的程度与心衰的严重程度相平行，在病情缓解或有效的治疗后回降，但难以完全回复到健康人水平。

1、鉴别急性呼吸困难者心衰病因的NT-proBNP的最佳截点（按年龄

分层）

NT-proBNP介于“排除”和“诊断”急性心衰截点之间的区域为“灰区”或“中间值”。

前尚无公认的用于诊断急性心衰BNP或NT-proBNP参照值——2008年ESC《欧洲急性与慢性心衰诊疗指南》

如NT-proBNP ＜300pg/ml：心衰可能性很小，需进一步评价呼吸困难的心脏以外原因。如NT-proBNP处于灰区，则心衰有可能，应结合临床其它资料分析呼吸困难的可能原因，按需处理。如NT-proBNP高于按年龄分层的“诊断”截点：心衰诊断很可能，按需处理；如有既往心衰史，需将本次NT-proBNP 水平与既往相比，是否≥25％。如NT-proBNP＞10,000pg/ml：心衰诊断十分可能，程度为严重。需收住入院，密切监测。——2008年《NT-proBNP检测国际共识》

如BNP＜100pg/ml或NT-proBNP＜400pg/ml，心衰可能性很小，其阴性预测值为90％；如BNP＞400pg/ml或NT-proBNP＞1500pg/ml，心衰可能性很大，其阳性预测值为90％。急诊就医的明显气急患者，如BNP/NT-proBNP 水平正常或偏低，几乎可以除外急性心衰的可能性——2010中国《急性性心

力衰竭诊断治疗指南》

2、NT-proBNP在急性呼吸困难患者治疗监测中的作用观察性研究显示，住院时将急性不稳性心衰患者的NT-proBNP下降30%是一个合理的目标。如果没有测基线时NT-proBNP水平，对于急性期治疗的目标应为

NT-ProBNP<4000ng/L。——2008年《NT-proBNP国际共识》

<二>、NT-proBNP在慢性心力衰竭诊断、预后判断和治疗指导中的作用

1.NT-proBNP在有症状的初诊患者中辅助诊断评价心力衰竭慢性心力衰竭是临床常见的心血管症候群，包括不同病因、类型（收缩性心衰和非收缩心衰）和严重程度，并无理想的诊断金标准，临床诊断主要根据病史、临床表现、超声心动图、胸片而综合确立。自从发现心力衰竭患者脑钠肽水平增高且与病情严重程度相关之后，对脑钠肽用于慢性心衰诊断的研究寄托很大希望。

（1）“排除”心衰 NT-proBNP作为排除心衰的指标，对门诊患者有较高的阴性预测值，其价值明显超过诊断心衰的价值，脑钠肽的水平随着年龄增高而上升。使用125 pg/ml作为NT-proBNP单一截点，其对有症状提示为心衰的患者具有很好的阴性预测值。

(2）“诊断”心衰??? 慢性心衰的“诊断”截点难以确定，是由于与急性心衰不同，慢性心衰患者的NT-proBNP水平总体低于急性心衰。此时应结合病史、临床表现和其它检查手段（如超声心电图）的结果进行分析，可以进一步提高慢性心衰诊断的准确性。

2．NT-proBNP在慢性心衰预后判断和危险分层中的应用 NT-proBNP水平是慢性心衰各种临床终点最强的独立预测因素之一，是反映心力衰竭严重

程度的理想指标，并适用于不同程度的心衰患者，对HF疾病严重程度的所有阶段都有效。血浆NT-pmBNP浓度明显升高者近期死亡危险性明显增加。心衰患者的终点事件发生率在NT-proBNP 超过1,000 pg/ml 以上时显着增高。虽然慢性心衰进展过程中任何时间单次测定的NT-proBNP是对患者进行危险分层的有用工具，但重复测定可以比单次测定提供更多的预后信息。而且,重复测定NT-proBNP水平可用于监测心衰的进展，有助于临床疗效的评价，更有助于判断远期预后，因此建议用于每一位患者的预后评价。肌钙蛋白T与B型利钠肽（BNP）或者NT-proBNP联合应用能使急性不稳定性HF的危险分层更准确。在此分析中，NT-proBNP对于短期风险的预测优于BNP，但两个标志物在长期死亡率预测中同样有效。

<三>、NT-proBNP在冠心病中的应用

NT-proBNP 是稳定性和不稳定性冠心病重要的独立预后因素，有助于预测以后发生心衰或死亡的危险。因此，建议对ACS患者在就诊时检测其它心肌标志物的同时检测N-TproBNP，作为患者预后判断和治疗决策的依据。并建议在24－72小时后和3－6月后复查NTproBNP。对稳定性冠心病患者，建议间隔6－8个月测定一次NTproBNP ，作为预后判断的参考。对临床考虑病情有进展时，建议复查。——2010 NT-proBNP临床应用中国专家建议书

<四>、关于成本

BNP和NT-p roBNP每份测试的直接成本约为50美元(2007年美国联邦通货) 。虽然有某些反对意见,但有证据表明在心力衰竭范围内应用利钠肽检测会减少患者费用且不增加患者风险。这一费用和心力衰竭患者总的医疗费用相比,被认为是合理的,而且这一观点是有根据的。合理应用NT-proBNP

检测于可疑急性HF患者的病情评估具有很好的经济效益，与既往的无利钠肽检测的方式相比，可减少不良事件的发生。

三、心脏生物标志物在评价慢性肾衰竭患者中的应用

<一>2007美国临床生化科学院检验医学实践指南——生化标志物在慢性肾衰竭中的应用建议

尽管cTn释放入血事实上是心肌损伤的结果,然而却不一定是冠状动脉异常损伤或急性心肌缺血的结果。同样,BNP和NT-proBNP浓度升高也不仅是心力衰竭。肾功能不全是cTnT和cTn I以及BNP和NT - proBNP的混淆因素。心脏手术由于自身操作过程中的心脏损伤将会有心脏生物标志物释放入血。尽管cTn和利钠肽浓度升高对缺血性损伤或心力衰竭并没有特异性,但无论是何原因引起的升高,这些可检出的心脏生物标志物的升高都已与不良预后相关。

1. 在有症状(例如急性胸痛)、心电图或其他临床指征提示心肌缺血的肾衰竭患者中,检测cTn水平用于评估心肌梗死(MI)是合理的。对于终末期肾病( ESRD)患者,尽管所有患者可能已存在cTn高于正常水平且伴有急性冠脉综合征,但cTn 水平动态变化大于20%或以上也应该作为那些发生急性心肌梗死患者的诊断标准。cTnT和cTn I能被作为辅助指标以定义终末期肾病( ESRD)患者死亡的危险度,同时在这类患者处于急性临床变化时提供比对的基准值。

2. 在肾衰竭的患者中检测BNP 或NT-p roBNP能够在紧急情况下排除或确诊存在于非典型体征和症状患者中的心力衰竭。但是不同的判断点(临界值) 必须应用于肾小球滤过率大于60 ml/min /1.73m2。

3．终末期肾病( ESRD)患者cTnT和cTnI浓度的升高提示心脏损伤。在症状出现后6～9个小时内cTn值的推荐临界值高出20%或以上,表示cTn在5%～7%的分析CV基础上存在着显着(3SD)变化。近来的数据提示,即使基础浓度已经升高,但在急性缺血性损伤中其浓度还会在此基础之上进一步升高。这样,在观察结果的升高模型时,可以从更多的慢性升高中将急性升高区分出来

4．最近,美国食品药品管理局( FDA)已经批准通过cTnT可作为ESRD患者对于所有原因所致死亡的危险分层的生物标志物,这一应用是由“肾脏病生存质量指导”提议的。在不存在心肌缺血的ESRD患者中,尚不知晓降低心血管风险的具体治疗干预措施,而患者的cTn测定结果可以给出建议。不管怎样,对于急诊室( ED)和/或医院评价和护理而言,这种基础值的有效性将会简化伴有各种问题ESRD患者的处理。

5．已经发现BNP和NT-p roBNP浓度增高也同样对ESRD患者具有预测意义。在一项慢性透析患者cT-nT、cTn I、心房利钠肽的分析中,仅cTnT 是死亡的独立预测因素。但App le等发现cTnT、cTn I和高敏C反应蛋白是ESRD患者死亡的不同的独立预测因素。在他的研究中,NT-p roBNP具有预测价值但不能独立于cTn之外。

<二>2008年《NT-proBNP国际共识》——肾病患者中的氨基末端B型利钠肽前体检测

NT-proBNP浓度在慢性肾病（CKD）患者中通常较无CKD者高。在CKD 患者中升高的NT-proBNP水平并不只简单地反映了肽的清除率降低；而是他们确实反映了真的阳性发现，明确在这些患者中存在心脏疾病同时也同样预

示着预后情况。虽然NT-proBNP与B型利钠肽（BNP）比较，其与肾功能的负相关性较强，两种肽对肾功能的依赖性则类似。

当对急性呼吸困难伴CKD患者进行评估时，BNP和NT-proBNP都收到类似的影响，其截定值可能较肾功能正常者高。重要的是，当用NT-proBNP评价肾功能不全患者时，对于年龄<50，50-75和>75的截定值分别为450，900和1800ng/L，无需根据肾功能进一步调整。于是，NT-proBNP检测对于CKD 患者的诊断和预后判断依旧有效。对于特殊的年龄<50岁伴严重CKD患者，其NT-proBNP截定点可为1200ng/L。

另外一个研究也比较了BNP和NT-proBNP在急诊呼吸困难发作和eGFR<60mL/min/1.73m2患者中的各种原因总死亡率。NT-proBNP水平是1年死亡率的最优预测因素，在肾功能不全患者中NT-proBNP优越的预后预测价值更进一步支持此标志物在CKD患者中应用的重要性，驳斥了NT-proBNP不能适用于那些肾功能衰竭患者的论点。大量资料显示，BNP与NT-proBNP在CKD患者中并无明显差异。当对急性呼吸困难伴CKD患者进行评估时，BNP 和NT-proBNP都收到类似的影响，其截定值可能较肾功能正常者高。

<三>2010 NT-proBNP临床应用中国专家建议书

虽然慢性肾病能增高NT-proBNP对急性心衰的诊断截点，但在应用年龄分层后，存在肾功能损害时无需再作进一步的调整，除非偶尔有年轻患者存在显着的慢性肾脏疾病。体重对NT-proBNP诊断截点的影响在采用年龄分层的截点后也无需再作调整。

<四>终末期肾脏病患者：NT－proBNP≥7200 ng/L提示左心功能不全

意大利David等进行的研究表明，对于接受维持血液透析治疗的慢性肾脏病（CKD）患者，将血清N末端钠尿肽前体（NT-proBNP）阈值设定为≥7200?ng/L，可较好地区分伴或不伴有左心室功能不全（LVD）的CKD?5期患者(特异性和敏感性分别为90%?和79%)。对伴LVD的患者，持续透析后的容量超负荷与NT-proBNP水平升高相关[Nephrol?Dial?Transplant?2008，23(4):1370]。