药物毒理学的基本原理

第一章药物毒理学的基本原理

第一节概述

一、药物毒理学

药物毒理学(Drug toxicology)是研究药物在一定条件下对生物体的损害作用，并对药物毒性作用进行定性、定量评价以及对靶器官毒性作用机理研究的一门科学。它研究的内容包括对药物的一般毒性、特殊毒性以及对靶器官的毒性作用机理研究，通过这些研究为正确评价药物的安全性、危害性提供科学依据，对临床的安全用药具有重要意义。

二、药物毒理学研究目的

1）．了解药物的毒性反应

2）．确定药物毒作用的靶组织或靶器官(target organ) 进而确定药物毒性作用的机制

3）．确定毒性作用的剂量范围一个药物在临床上表现的是治疗作用还是毒性作用往往是由剂量来决定的，临床医生都知道，只有安全的医生而从来就没有安全的药物，而这种安全的医生来源于对药物毒理学这部分知识的详尽了解。

4）．了解药物的毒性作用是否具有可变性一个药物的毒性是否可逆，在停药或采取某些治疗后被毒性作用所损害的正常的生理功能是否可以恢复也是至关重要的问题之一，在新药的开发中也是决定一个药物命运的重要依据之一。

5）．研究解毒药及药物中毒后的解救措施

6）．通过对动物实验的重复给药，为阐明药物的毒性作用及疗效机制提供线索

7）．为生命科学提供资料由于药物毒理学在上述几个方面研究的深入，也可以补充或更新遗传学，分子生物学领域的知识。

8）．开发新药

三、药物毒理学研究的意义

1．正确理解药物和毒物的辩证关系

2．从药品是一种特殊的商品来看待药物毒理学的意义，涉及药品的特殊性

3．从经济学角度考虑药物毒理学研究的意义

四、药物毒理学的任务

药物毒理学担负着现有的和新生产的药物对健康影响的安全评价，探讨药物对靶器官的毒性作用机理和对人的危害及防止发生危害的安全剂量。

五、药物毒理学研究的内容

1．药物对靶器官毒性作用机理的研究

2．对药物进行一般毒性试验的研究它包括急性毒性试验、长期毒性试验和局部毒性试验。3．对药物进行特殊毒性试验的研究它包括生殖毒性试验(一般生殖试验、致畸试验、围产期试验)、致突变试验、致癌试验、药物依赖性试验及毒性试验中的病理学检查。

六、药物毒理学研究的方法

1．体内试验也称为整体动物试验。

2．体外试验利用游离器官，培养的细胞或细胞器进行药物毒理学研究。

第二节药物对机体毒性作用的一般规律

药物的毒性作用机理

1．氧的吸收、运输和利用受到抑制

2．抑制酶系统活性而产生损害作用

3．对组织细胞结构的损伤作用

4．干扰代谢功能

5．影响免疫功能

第三节影响药物毒性作用的因素

一、药物理化性质对药物毒性作用的影响：1．结构功能团与毒性的关系

2．基团的电荷性与毒性的关系

3．光学异构与毒性的关系

4．脂水分配系数与毒性的关系

5．电离度与毒性作用的关系

6．溶解度与毒性作用的关系

二、动物种属差异和个体差异对药物毒性作用的影响：

1．实验的动物的种属和品系与毒性反应

2．实验动物个体因素与毒性效应

3．动物疾病因素与毒性效应

三、赋形剂对药物毒性作用的影响：

在动物毒性试验中，需要用溶剂、助溶剂或赋形剂，将药物配成一定剂型后给动物使用这些都有可能给试验结果造成干扰。溶媒的毒性问题不容忽视，因为即使是最惰性的溶媒，使用不当也会产生相当的毒性，溶剂、助溶剂等使用量过大，也可能产生附加毒性作用。

四、给药途径对药物毒性作用的影响

给药途径不同，首先到达的器官和组织不同，致使药物的分布和吸收速度也不同。对于毒性试验来说，吸收度大的毒性大，静脉吸收最快，产生毒性反应最强。其它给药途径的吸收度依次是：呼吸道、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射、经口、皮肤涂布。

五、环境因素对药物毒性作用的影响

环境中的温度，常可使机体的生理、生化和内环境系统发生不同程度的改变，而使机体对药物的吸收、代谢和排泄受到影响，使药物的毒性显得不一样。

第四节毒理学基本概念

一、剂量(dose)

剂量的概念相当广泛，可指给予机体药物的量或与机体各部位接触药物的量，也可指药物被吸收入机体的量、或药物在靶器官作用部位或体液中的浓度等。由于被吸收进入机体靶器官的量不易测定，故剂量一词，一般指给予机体或与机体接触的量，井以每单位体重给予药物的重量来表示，如g／kg，mg／kg。

二、正常值(normal value)

为了确定药物损害作用和无损害作用，需要一个“正常”值作为比较。通常选定一群按照目前认识水平可以认为是“健康”或“正常”的个体进行某项观察指标测定，并以平均标准差作为正常值范围。当确定一种观察到的变化的程度是否超过‘‘正常”值范围。此种观察指标的数如符合下列情况者，即可认为超过正常值范围，属于损伤作用。

三、对照（contrast）

对照比较的基础，是药物毒理学实验设计的重要原则之一。没有对照就没有比较，没有鉴别。对照是除了实验的因素（如用药剂量不同等）以外，对照组的一切条件与用药组完全一致，具有齐同可比性。

四、毒物(poison)

毒物是指在一定条件下，以较小的剂量给予时可与机体相互作用，引起机体功能性或器质性

损害的物质都是毒物。药物和毒物这两个概念是相对的，它们之间并不存在绝对的界限，而只能从引起中毒的剂量大小相对地加以区别。

五、毒性(Toxicity)

毒性是指某种药物对生物体的易感部位产生损害作用的能力。

毒性高的药物以极小剂量即可造成机体的一定损害，甚至死亡；

毒性低的药物则需较大剂量才能呈现毒性，药物的毒性除要与剂量有关外，还与接触的方式与途径(经口给药、注射给药、经皮给药)、与时间(一次给药，多次给药)有关。

衡量药物的毒性需要一定的客观指标，这些指标可包括各种生理、生化正常值的变化，甚至死亡。

死亡是最简单和最基本的毒性指标，这个指标虽然比较粗糙，不能确切说明产生毒性的原因，但可作为一种相对的尺度，用来进行药物的毒性比较。同时，也可利用死亡作为毒性反应(毒怍用)指标，井探讨药物的剂量反应关系。

一种药物进入生物体内，其作用愈大，毒性也愈大。一种药物是否有毒，都是相对的，关健在于药物的剂量(或浓度)与生物体产生中毒反应之间存在着一定关系，即剂量—反应关系。

能引起生物体发生中毒反应的剂量愈小(或浓度愈低)，则此药物的毒性愈大；反之，引起中毒反应的剂量愈大(或浓度愈高)，则此药物的毒性愈小。

所有药物的毒性并不相等，因此，我们把药物的毒性分为极毒，剧毒、中等毒、低毒、无毒等来表示。

六、中毒(Poisoning)

机体与药物接触后引起的疾病叫中毒。

中毒可能是急性的，也可能是慢性的。

急性中毒(acute poisoning)是机体在短时间内如几分钟、几小时或几天内，一次或多次摄入较大剂量的药物而引起的，通常病症严重，甚至引起动物死亡。

慢性中毒(chronic poisoning)是机体在较长时间内如几天、几周、几个月或几年内，不断地摄入或吸收较小的剂量的药物，所引起的疾病状态。慢性中毒发生的病程进展较缓慢，往往先出现进食量减少或增重下降，随后临床症状逐渐加重，这就为治疗提供了时间，因而不一定造成死亡。

中毒作用包括局部作用和全身作用。局部发生刺激或腐蚀现象视为局部作用；药物被吸收进入血液循环，分布到全身各脏器后出现病理变化和功能障碍视为全身作用。如全身麻醉作用，远隔部位的组织损害及器官病变等。

药物的某些生物学效应，如药物的致敏、致癌、致畸等作用，以往不包括在传统的中毒概念内。

七、危害性(Hazardness)

危害性是指药物与机体接触或使用过程中，有引起中毒的可能性。

八、安全性(safety)：

安全性为一广泛使用但颇有争议的术语，一般指对健康不引起或只引起“可被接受”的轻微影响的危险程度。

九、非损害作用(Non-adverse effect)

非损害作用亦称无损害作用。

特点是不引起机体形态、生长发育和寿命的改变；不引起机体功能容量和机体对额外应激状态代偿能力的损伤，应激状态是外界有害因素在机体引起的所有非特异性生物学作用的总称。

十、损害作用(adverse effect)

损害作用与非损害作用相反，具有以下特点。机体与一种药物间断或连续接触过程中，出现了以下变化：

1.机体的正常形态、生长发育出现不可逆的变化，寿命缩短。

2．机体功能容量或对额外应激状态代偿能力的降低，此种降低可以通过各种解剖生理学、生物化学或行为方面的任何指标而检出。

3．机体维持稳态能力的降低是不可逆的。

损害作用与非损害作用都属药物对机体引起的生物学作用，而且往往由于生物学作用量的变化发展的变化。

十一、阈值（doorsill value）

为一种药物使机体(人或实验动物)刚开始发生效应的剂量或浓度，即稍低于阈值时效应不发生，而达到或稍高于阈值时效应将发生，一种药物对每种效应都可有一个阈值，因此，一种药物有多个阈值。

第五节表示毒性的常用参数

1．绝对致死量(LD100)或绝对致死浓度(LC100)：指药物能引起—群实验动物全部死亡的剂量或浓度。

2．半数致死量(LD50)或半数致死浓度(LC50)：指药物能引起一群实验动物50％死亡所需的剂量或浓度。

3．最小致死量（MLD）或最小致死浓度（MLC）：系指药物在最低剂量组的一群实验动物中仅引起个别动无死亡的剂量或浓度。

4．最大耐受量（MTD）或最大耐受浓度（MLC）：指药物在动物实验中不引起实验动物死亡的最大剂量或最大浓度。

5．致死剂量（LD）或致死浓度（LC）：系笼统地表示药物对实验动物引起死亡的剂量或浓度。

毒性下限指标，即阈剂量或阈浓度（threshold dose or concentration）在实验中，药物只引起个别动物在某项生理、生化或其它观察指标出现最轻微效应的剂量或浓度，又称最小有作用剂量。

1．急性阈剂量或阈浓度系指一次接触药物所得的阈剂量或阈浓度。

2．慢性阈剂量或阈浓度系指长期连续接触药物所得的阈剂量或阈浓度。

3．最大无作用剂量或浓度(ED0 EC0)(maximum non—effect dose or concentration) 指药物在一定时间内，按一定方式与机体接触，按一定的检测方法或观察指标，不能观察到任何损害作用的最高剂量。

最大无作用剂量是评定药物毒性的重要依据，是制定药物的人体每日容许摄入量(ADI)和最高容许剂量的基础，具有十分重要的药物毒理学意义。

4．最小有作用剂量(minimal effect level)

能使机体在某项观察指标发生异常变化所需的最小剂量，即能使机体开始出现毒性反应的最低剂量。最小有作用剂量略高于最大无作用剂量，亦可称为中毒阈剂量。

毒作用带(toxic effect zone)

毒作用带表示一种药物的毒性。是药物的半数致死量与急性毒性或长期毒性最小有作用剂量(阈剂量)的比值来表示。

1．急性毒性作用带

急性毒性作用带（Zac）= 半数致死量/急性毒性最小有作用剂量, 此值愈大，则急性毒性最小有作用剂量与可能引起死亡的剂量（以LD50表示）差距就愈大，此种药物引起死亡的

危险性就愈小；反之，比值愈小，则引起死亡的危险性就愈大。

2．长期毒性作用带

长期毒性作用带(Zch)= 急性毒性最小有作用剂量/ 长期毒性最小有作用剂量

是急性毒性最小有作用剂量与长期毒性最小有作用剂量的比值。

这一比值愈大，表明引起长期毒性中毒的可能性愈大；反之，比值愈小，引起长期毒性中毒的可能性愈小，而引起急性中毒危险性则相对较大。此种表示方法亦可用于长期毒性作用。

药物毒理学18907

染色体畸变 在某些条件下，染色体的形态结构或树目所发生的异常改变是染色体畸变。 核内复制 核内复制是指在一次细胞分裂过程中，染色体不是复制一次，而是复制两次，而细胞只分裂了一次。 首过代谢或首过效应 指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时,被其中的酶所代谢,体致使进入循环的药量减少的一种现象。 体细胞突变学说 体细胞突变学说（somatic mutation theory）认为突变引起的细胞形态变化及功能失调或丧失是人体衰老的重要原因。二倍体细胞中两条染色体上等位基因都被某些突变因素击中时，子代细胞会很快发生形成、功能的改变，甚至死亡。由此可见，二倍体细胞的衰老性改变取决于这种等位基因被击中的比率以及所造成缺陷的水平。 突变 突变是指物种遗传基因在某些物理、化学、生物因素作用下，短期内发生的某些基因序列的变化。 基因突变 基因突变指基因的核苷酸序列或数目发生改变。 蓄积作用

外来化合物一次性进入机体之后，可经代谢或原型排出体外，但当化合物与机体发生亚慢性接触，将反复进入机体，而且当进入的速度或总量超过代谢转化与排出的速度或总量时，化合物就有可能在机体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化合物的蓄积作用。 可靠安全系数 药理学的名词，是指会使1%实验总体死亡的1%致死量，相对于可以治疗99%实验总体的99%有效剂量之间的比例（LD1/ED99）。 安全指数及意义 是指基本无害量与基本有效量之比值。其公式为 SI=LD5/ED95。SI价值可以说明药物的临床安全性，但该值往往难以精确地测定出来，因为LD5及ED95处于S型曲线平坦端，测定误差很大。 剂量 剂量：剂量的概念相当广泛，可指给予机体药物的量或与机体各部位接触药物的量，也可指药物被吸收入机体的量、或药物在靶器官作用部位或体液中的浓度等。由于被吸收进入机体靶器官的量不易测定，故剂量一词，一般指给予机体或与机体接触的量，并以每单位体重给予药物的重量来表示，如 g/kg体重，mg/kg体重。 急性毒作用带及其意义 答：急性毒作用带（Zac）是药物的半数致死量与急性毒性最小有作用剂量(阈剂量)的比值来表示。此值愈大，则急性毒性最小有作用剂量与可能引起死亡的剂量(以LD50表示)的差距就愈大，此种药物引起死亡的危险性就愈小；反之，比值愈小，则引起死亡的危险性就愈大。 急性毒性试验剂量水平选择的基本原则 1、以测定LD50及剂量-反应曲线的斜率为目的（10%-50%-90%）

药物毒理学

第1章绪论 什么是药物毒理学？它主要包括哪两方面的研究？1.药物毒理学是研究药物与机体的有害交互作用及作用规律的科学，它既研究药物对机体的有害作用及作用机制，即药物毒效动力学，又称药物毒效学；也研究机体对产生毒性作用的药物的处置动态变化及规律，包括产生毒性作用的药物在体内随时间发生的量和质的变化，即药物毒代动力学，又称药物毒代学。药物毒效动力学 2章第详见教材药物毒代动力学章第3详见教材药物对肝脏的毒性作用 4章第药物引起肝损伤的类型主要有哪些？其常见的药物是什么？1.⑴肝细胞死亡⑵脂肪肝⑶胆汁淤积⑷肝血窦损伤⑸肝纤维化和肝硬化⑹肝脏肿瘤。常见药物：①抗微生物药：如四环素②激素类药：如性激素③抗癫痫药：如苯妥英钠④调节血脂药：如他汀类⑤非甾体抗炎药：如对乙酰氨基酚⑥全身麻醉药：如氟烷⑦抗肿瘤药物⑧中草药及中成药。药物肝脏损伤的作用机制：2.①药物在肝脏的代谢（耗竭体内还原型谷胱甘肽）②破坏细胞骨架③线粒体损伤④胆汁淤积⑤炎症和免疫反应。． 药物对肾脏的毒性作用第5章1.药物对肾脏毒性作用按损伤部位分有哪些类型？药源性肾损害表现有哪些临床综合征？请分别举例代表药物。（一）按损伤部位分类：①肾小球损伤（肾小球是肾单位中药物暴露的起始部位）：如嘌呤霉素②肾小管和集合管损伤（近端小管是药物致肾损伤的最常见损伤部位）：如氨基糖苷类③肾乳头损伤：如非甾体抗炎药④肾间质损伤：如青霉素⑤肾血管损伤：如环孢素。（二）按临床表现分类：①急性肾衰竭：如氨基糖苷类②慢性肾衰竭：如非甾体抗炎药③急性间质性肾炎：如β内酰胺类④慢性间质性肾炎：如非甾体抗炎药、顺铂⑤梗阻性肾病：。如磺胺⑥肾性尿崩症：如两性霉素B常见的具有潜在肾毒性的药物有哪些？2.⑴抗生素类：如氨基糖苷类（新霉素的肾毒性最强，链霉素的肾毒性最低）⑵非甾体类抗炎药（NSAIDS）：如阿司匹林、对乙酰氨基酚（短期服用NSAIDS停药后通常可逆转，长期服用引发以肾乳头坏死为特征的镇痛剂肾病，是一种不可逆的病变）⑶免疫抑制剂：如环孢素⑷抗肿瘤药：如顺铂⑸对比剂⑹血管紧张素转换酶抑制剂⑺利尿药和脱水药⑻生物制剂⑼中药。肾脏易受药物损伤的原因是什么？3.⑴药物代谢方面：肾脏是绝大多数药物和（或）其代谢物的最主要排出途径⑵血液供应方面：血流丰富，使肾皮质成为肾毒性药物的首要靶器官⑶解剖结构及物质成分构成方面：肾小球滤过膜的蛋白成分使其容易受药物免疫机制的损伤⑷生理功能方面：肾髓质及肾乳头部位药物浓度高，损伤肾乳头和肾小管。． 药物对心血管系统的毒性作用章第6药物对心血管系统毒性作用有哪些类型？常见药物有哪些？1.（一）药物对心脏毒性作用的类型：①心律失常②心脏肥大③心力衰竭；（二）药物对血管毒性作用的类型：①高血压、低血压②动脉粥样硬化③水肿④出血。（一）心脏毒性药物：①抗心律失常药：Ⅰ类，如利多卡因；Ⅱ类，如普萘洛尔；Ⅲ类，如胺碘酮；Ⅳ类，如维拉帕米②强心药：如强心苷③中枢神经系统药物④抗微生物药及抗病毒药⑤蒽环类和其他抗肿瘤药⑥抗组胺药⑦抗炎药物⑧免疫抑制剂；（二）血管毒性药物：①交感胺②可卡因③尼古丁④抗肿瘤药⑤非甾体抗炎药⑥口服避孕药⑦精神药物。药物对心血管系统毒性的作用机制有哪些？2.⑴影响离子通道及离子泵的功能⑵缺血缺氧⑶代

药物毒理学重点复习知识总结

药物毒理学简答总结 第三章 一、简述肝损伤的类型及主要代表药 1.肝细胞死亡：对乙酰氨基酚、烷化剂 2.脂肪肝：丙戊酸、四环素 3.小管胆汁淤积：第一代头孢菌素、环孢素 4.胆道损害：亚甲基二本胺 5.肝纤维化：甲氨蝶呤、维生素A 6.血管损伤：达卡巴嗪 7.过敏性肝炎：氯丙嗪、氟烷 8.肝肿瘤：雄激素类、亚硝酸盐 二、肝脏是药物毒性靶器官的原因 1.血供丰富（1.5L/min） 2双重血供（门静脉2/3） 3.肝脏是重要代谢器官 4.肝血窦结构特殊 5.胆汁形成排泄 三、简述肝损伤的类型和主要代表药 第四章 一、.药物引起肾脏损伤的类型有哪些 ①性肾小管坏死 药物：氨基糖苷类、一、二代头孢、多粘菌素、过量阿司匹林、过量对乙酰氨基酚、金属离子、两性霉素B、麻醉药 ②小球肾炎和肾病综合征 药物：非甾体类抗炎药、锂盐、含巯基药物、阿霉素、丝裂霉素C、金属、汞制剂、吲哚美素、保泰松、利福平、磺胺类、海洛因 ③质性肾炎 药物：青霉素、头孢菌素类、氨基糖苷类、利福平、非甾体抗炎药、磺胺类、普萘洛尔、干扰素等 ④阻性肾脏衰竭（原因：结晶在肾小管沉积）药物：呋塞米、抗癌药、磺胺类 ⑤疮样综合征圈6其它：锂盐 药物：异烟肼、普鲁卡因胺、甲基多巴、苯妥英钠、氯丙嗪、利血平、奎尼丁、金制剂

二、肾是药物毒性靶器官的原因 1.血流丰富 2.肾小管浓缩 3.尿液PH变化 4.也可进行生物转化 5.免疫复合物易沉着 第五章 一、请例举临床上常见的心血管毒性药物 抗心律失常药： 奎尼丁，利多卡因等，是心脏传导速率减慢，早期心律失常，心动过缓，传导阻滞等； 洋地黄毒苷，地高辛等影响动作电位延续时间，AV传导减慢； 儿茶酚胺类药物如多巴酚丁酚，扎莫特罗等导致心动过速，心肌细胞死亡； 支气管扩张药：如肾上腺素，异丙肾上腺素等导致心动过速； 抗肿瘤药：如多柔比星等导致心肌病，心力衰竭； 抗病毒药：如利巴韦林等导致心肌病。 二、药物对心血管损伤类型 1.心力衰竭 2.心律失常（冲动形成异常冲动传导异常） 3.心肌炎与心肌病 4.心包炎 5.心脏瓣膜病 6.高血压 7.低血压 8.血管炎 三、.药物对心血管系统的毒性作用的机制有哪些 ①干扰离子通道和离子稳定：干扰Na离子通道、K离子通道、Ca离子通道、影响细胞内Ca 离子稳定 ②改变冠脉流量和心肌能量代谢 ③细胞凋亡与坏死，可诱导心肌凋亡药物：可卡因、罗红霉素、异丙肾上腺 第六章 一、试述药物对呼吸系统的毒性作用 1、呼吸抑制 （1）吗啡：急性中毒致死的主要原因 （2）巴比妥类：抑制呼吸中枢 （3）筒箭毒碱：阻断呼吸及神经肌肉接头的N2受体，引起呼吸麻痹。 2、哮喘 （1）解热镇痛抗炎药：某些哮喘患者服阿司匹林或其他解热镇痛抗炎药后可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘”。 （2）β-受体阻断药:阻断支气管平滑肌上β2受体，导致支气管收缩，引发哮喘。 （3）拟胆碱药:毛果芸香碱、乙酰胆碱等可兴奋支气管平滑肌上的M受体，导致支气管收缩，引发哮喘。 （4)麻醉性药物：氯胺酮、普鲁卡因胺、利多卡因可引起支气管痉挛，引发哮喘 (5)其他：青霉素、头孢、磺胺类、喹诺酮类、多粘菌素B、新霉素、四环素等抗菌药，疫苗、抗毒素、血清等生物制品（机制：1型变态反应）

药物毒理复习题B

药物毒理学复习题B 一、概念 1. 剂量 2. 安全指数及意义 3. 非损害作用 4. 非临床研究 5. 急性毒作用带及其意义 6. 致畸性 7. 皮肤毒性试验 8. 毒药 9．微核 二、填空 1. 在点突变中，如果在DNA多核苷酸链上发生嘌呤相互取代或嘧啶相互取代的突变，叫，如果嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤，称。 2. 是口服药物的主要吸收部位。 3. Ames试验菌株鉴定实验包括：；；。 4. 一个药物的脂水分配系数大，表明其易溶于脂，反之表明易溶于水。凡易溶于脂的物质，在机体内就呈现，而易溶于水则呈现。 5. 是药物对骨髓造血机能最严重的损伤。 6. 胚胎对药物致畸最敏感的时期是，在此时期之前及后则敏感性均较差，如超过一定的时期，则失去敏感性，即使加大剂量也仅仅引起胚胎或胎儿死亡无致畸。 三、判断，正确的划√，错误的划×，不用改正 1. 微粒沉积到呼吸道前其大小可能发生变化。 2. 口服的药物在胃内的停留过程中大部分可被崩解、分散、和溶解。但由于胃缺乏绒毛，故吸收面积有限，除一些弱碱性药物有较好吸收外，大多数药物吸收较差。 3．急性毒作用带（Zac）值愈大，则急性毒性最小有作用剂量与可能引起死亡的剂量( 以LD50 表示) 的差距就愈小，此种药物引起死亡的危险性就愈大。 4. 过敏反应的形成必须具备三个要素：致敏原，致敏条件、激发。

5．芳香族药物中引入羟基后，由于极性增强而减小了毒性。 6. 药物通过结肠的速度较快，并且结肠中分泌液量小，不利于药物的吸收。 7．皮肤急性毒性试验是观察完整皮肤在一次接触外用药物短期内所产生的毒性反应。8．作用量积蓄及功能性蓄积均可用化学方法检测出。 9．葡萄糖—6—磷酸脱氢酶(G6PD) 缺陷人群要慎用伯氨喹啉、磺胺类等氧化类药物。10. 四氯化碳是公认的典型的肝脏毒物，毒性较强，对各种实验动物和人均能造成肝损害，常以它的毒性指数来比较其它肝脏毒物的毒性。 四、简答 1、慢性中毒 2.安全指数及意义 3.Ames试验原理 4. 药物对内分泌系统的毒性作用特点 5. 微生物回复突变的原理 6. GLP的研究过程中需要修改实验方案时，如何办？ 五、论述 Ames试验菌株鉴定实验包括哪些内容 药物毒理学复习题B答案 一、概念 1. 剂量：剂量的概念相当广泛，可指给予机体药物的量或与机体各部位接触药物的量，也可指药物被吸收入机体的量、或药物在靶器官作用部位或体液中的浓度等。由于被吸收进入机体靶器官的量不易测定，故剂量一词，一般指给予机体或与机体接触的量，并以每单位体重给予药物的重量来表示，如 g/kg体重，mg/kg体重。 2. 安全指数及意义：安全指数(SI)是指基本无害量与基本有效量之比值。其公式为 :SI=LD5/ED95 3. 非损害作用：非损害作用亦称无损害作用。一般认为非损害作用的特点是不引起机体形态、生长发育和寿命的改变；不引起机体功能容量和机体对额外应激状态代偿能力的损伤，应激状态是外界有害因素在机体引起的所有非特异性生物学作用的总称。

第七版 毒理学基础总结

毒理学基础总结归纳 第一章绪论 一、名词解释 1、毒理学（Toxicology）：研究毒物性质与机体或生态系统相互作用规律的学科。（包括毒性、入侵途径、中毒机理和病理过程） 2、现代毒理学（modern Toxicology ）：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统（living systems）和生态系统（ecosystem）的损害作用/有害效应（adverse/harmful effects）与机制，以及中毒的预防、诊断和救治的科学。 二、问答题 1、简述毒理学的基本功能以及三大领域： 答：⑴毒理学两个基本功能： ①检测理化因素产生的有害作用的性质（危害性鉴定功能）； ②评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性（危险度评价功能）； ⑵三大研究领域： ①描述毒理学（descriptive toxicology） ②机制毒理学（mechanistic toxicology） ③管理毒理学（regulatory toxicology） 2、毒理学方法： 答：体内试验（整体动物试验），体外试验，人体试验，流行病学研究 3、3R原则： 答：替代，减少，优化和改良 第二章毒理学基本概念 一、名词解释 1、外源化学物（Xenobiotics）：是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。

2、毒性（toxicity）：化学物引起有害作用的固有能力，毒性是一种内在的、不变的性质，取决于物质的化学结构。 3、毒物（toxic substance , poison ，toxicant）：在较低的剂量下可导致机体损伤的物质。 4、损害作用（adverse effect）：指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。 5、非损害作用（non-adverse effect）：机体发生的生物学变化应在生物题适应代偿能力范围之内，生物体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。 6、速发型毒作用（immediate toxic effect）：某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的毒作用。 7、迟发型毒作用（delayed toxic effect）：在一次或多次暴露某种外源性化学物后，经一定时间间隔才出现的毒作用。 8、局部毒性作用（local toxic effect)：某些外源化学物在生物体暴露部位直接造成的损害作用。 9、全身毒作用（systemic toxic effect)：外源化学物被机体吸收后并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。 10、剂量（dose）：是决定外源化学物对生物体损害作用的重要因素。 11、暴露剂量：表示个人或人群暴露的物质的量；动物的暴露剂量被称为给予剂量。 12、内剂量：为经吸收到机体血液的外源化学物的量。 13、靶器官剂量：为发生损害作用部位的外源化学物的量，可更好地反映剂量-效应关系，也称到达剂量和生物有效剂量。 14、靶器官：外源化学物直接发挥毒作用的器官。 15、生物标志（biomarker）：外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。通常把生物标志分为暴露标志、效应标志和易感性标志。 16、暴露生物标志（biomarker of exposure）：是测定组织，体液或排泄物中吸收的外源化学物其代谢产物或与内源性物质的反应产物作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。包括内剂量标志和生物效应标志。 17、效应生物标志（biomarker of effect）：机体中可测出的生化生理行为和其他改变

药物毒理学

第1章绪论 1、什么就是药物毒理学？它主要包括哪两方面得研究？ 药物毒理学就是研究药物与机体得有害交互作用及作用规律得科学，它既研究药物对机体得有害作用及作用机制，即药物毒效动力学，又称药物毒效学；也研究机体对产生毒性作用得药物得处置动态变化及规律，包括产生毒性作用得药物在体内随时间发生得量与质得变化，即药物毒代动力学，又称药物毒代学。 第2章药物毒效动力学 详见教材 第3章药物毒代动力学 详见教材 第4章药物对肝脏得毒性作用 1、药物引起肝损伤得类型主要有哪些？其常见得药物就是什么？ ⑴肝细胞死亡⑵脂肪肝⑶胆汁淤积⑷肝血窦损伤⑸肝纤维化与肝硬化⑹肝脏肿瘤。 常见药物：①抗微生物药：如四环素②激素类药：如性激素③抗癫痫药：如苯妥英钠④调节血脂药：如她汀类⑤非甾体抗炎药：如对乙酰氨基酚⑥全身麻醉药：如氟烷⑦抗肿瘤药物⑧中草药及中成药。 2、药物肝脏损伤得作用机制： ①药物在肝脏得代谢（耗竭体内还原型谷胱甘肽）②破坏细胞骨架③线粒体损伤④胆汁淤积⑤炎症与免疫反应。 第5章药物对肾脏得毒性作用

1、药物对肾脏毒性作用按损伤部位分有哪些类型？药源性肾损害表现有哪些临床综合征？请分别举例代表药物。 （一）按损伤部位分类：①肾小球损伤（肾小球就是肾单位中药物暴露得起始部位）：如嘌呤霉素②肾小管与集合管损伤（近端小管就是药物致肾损伤得最常见损伤部位）：如氨基糖苷类③肾乳头损伤：如非甾体抗炎药④肾间质损伤：如青霉素⑤肾血管损伤：如环孢素。（二）按临床表现分类：①急性肾衰竭：如氨基糖苷类②慢性肾衰竭：如非甾体抗炎药③急性间质性肾炎：如β内酰胺类④慢性间质性肾炎：如非甾体抗炎药、顺铂⑤梗阻性肾病：如磺胺⑥肾性尿崩症：如两性霉素B。 2、常见得具有潜在肾毒性得药物有哪些？ ⑴抗生素类：如氨基糖苷类（新霉素得肾毒性最强，链霉素得肾毒性最低）⑵非甾体类抗炎药（NSAIDS）：如阿司匹林、对乙酰氨基酚（短期服用NSAIDS停药后通常可逆转，长期服用引发以肾乳头坏死为特征得镇痛剂肾病，就是一种不可逆得病变）⑶免疫抑制剂：如环孢素⑷抗肿瘤药：如顺铂⑸对比剂⑹血管紧张素转换酶抑制剂⑺利尿药与脱水药⑻生物制剂⑼中药。 3、肾脏易受药物损伤得原因就是什么？ ⑴药物代谢方面：肾脏就是绝大多数药物与（或）其代谢物得最主要排出途径⑵血液供应方面：血流丰富，使肾皮质成为肾毒性药物得首要靶器官⑶解剖结构及物质成分构成方面：肾小球滤过膜得蛋白成分使其容易受药物免疫机制得损伤⑷生理功能方面：肾髓质及肾乳头部

毒理复习资料

名解： 1.蓄积作用：指毒物逐次进入生物体，而在靶器官内积和/或毒物对生物体所致效应的累加现象。 当较长时间连续、反复给药，或者说给药的时间间隔和剂量超过机体消除药物的能力时，出现药物进入机体的速度（或总量）超过排除的速度（或总量）的现象，这时药物就有可能在体内逐渐增加并贮存起来，也就是说出现了蓄积作用。蓄积作用可以分为药物积蓄和功能性积蓄。 2.近似致死量：近似致死量（Approximatal Lethal Dose,ALD）是介于最小致死量（Minimum Lethal Dose, MLD)与最 大非致死量（Maximum Non-Lethal Dose, MNLD)之间的剂量。 MLD是指药物在最低剂量组的一群实验动物中仅引起个别动物死亡的剂量，在急性毒性试验中可表示为LD10或LD5； MNLD实际上是急性毒性试验中以死亡为毒效应时的一种最大耐受量，指药物不引起实验动物死亡的最大剂量，可表示为LD0。 3.染色体畸变：药物或化合物对遗传物质的影响涉及到整个染色体，表现为染色体结构或数目的变化称为染色体 畸变。 4.S9：肝脏微粒体酶。 指1经酶诱导剂处理后制备的肝匀浆，2再经离心分离所得上清液，3再加上适当的缓冲液和辅助因子。/ 它主要含有混合功能氧化酶（MFO），是国内常规应用于体外致突变实验的代谢活化系统。 其缺点是S9随实验动物种属或器官不同而有差异；S9含有的大量亲核物质有可能影响实验的敏感性。 选用200g左右的雄性大鼠，ip多氯联苯，500mg/kg。杀死12小时前开始禁食。诱导处理后d5断头法处死大鼠，无菌条件下取出肝脏，用冷KCL溶液洗涤后称重。剪碎肝脏，制备肝匀浆。肝匀浆以9000xg速度离心，取上清液分装小试管。置液氮罐内速冻，-80或-20度保存备用，此即S9上清液，简称S9。 5.微核：染色体发生畸变导致断裂，断裂的碎片在分裂间期留在子代细胞中形成的规则的圆形或椭圆形结构的小块物质， 又与他比普细胞核小，故称微核。 6.程序外DNA合成：S期是细胞有丝分裂正常合成DNA时期，但如果DNA受损后，DNA的修复合成可以发生在S 期以外的时期，因此叫程序外DNA合成，这是致突变的检测方法之一。 7.促长剂（promoter of carcinoma）：本身并没有致癌性，但可使化学物诱发突变细胞的克隆扩增，与致癌物共同 作用or在致癌物作用之后，这类物质反复作用于细胞，具有促进癌的发生or加速癌细胞发展成为癌瘤的间接致癌作用。常见的促癌物有佛波酯（TPA），巴豆油（croton oil），煤焦油中的酚类、卤代烃、烟草中的某些成分等。 8.完全致癌物（complete carcinogen）：指同时具有引发、促长和恶性进展作用的化学致癌物。 9.致畸指数（teratogeic index）：指药物对母体的LD50与最小致畸剂量之比。指数<10者判为不致畸。10-100为致 畸，>100为强致畸。 10.交叉依赖性：有的药物可以抑制另一种药物戒断后出现的戒断症状， 并有替代或维持后者所产生的身体依赖状态的能力， 这种现象称之为交叉依赖性。 11.急性毒作用带：用于表示一种药物的急性毒性，用药物的半数致死量与急性毒性最小作用剂量的比值表示。 12.慢性毒作用带：用药物的急性毒性最小作用剂量与长期毒性最小有作用剂量表示，亦可用于表示一种药物的长期毒 性。 13.中毒阈剂量：是指能使机体的某项指标发生异常变化所需的最小剂量，即能使机体开始出现毒性反应的最低剂量。 14.权重指数：权重系数是表示某一指标项在指标项系统中的重要程度，它表示在其它指标项不变的情况下，这一 指标项的变化，对结果的影响。权重系数的大小与目标的重要程度有关。对于不同学科，不同年龄阶段，每个指标项的重要程度是不同的，所以各指标项的权重系数必须根据实际情况作出合理的规定。 15.间接诱变原：间接致突变物，本身不引起突变，必须在体内经过代谢活化后才具有致突变作用（indirect-acting mutagen）。 16.碱基类似物：有些物质（包括药物）的化学结构与DNA链上四种天然碱基非常相似，称为碱基类似物。 17.催促戒断试验：短期内给予动物大剂量受试药物然后注射一剂受试药拮抗剂，考察是否出现戒断症状以判断药 物是否具有依赖性的实验。 18.悉生动物：也称已知菌动物或已知菌丛动物，是指用与无菌动物相同的方法取得饲养（剖腹取胎，在隔离器内 饲养）、但明确的物体内所给予的已知微生物的动物，即凡含有已知的单菌、双菌、三菌或多菌的动物。

药物毒理学作业题

1.哌醋甲酯可引起肝细胞的C. 广泛性坏死 2.理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用指B. 毒性 3.肾上腺皮质激素对肺的毒性作用可导致D. 肺栓塞 4.氟烷可导致C. 免疫性肝炎 5.“氧化性”药物非那西汀可引起 B. 氧化性溶血 6.短期用药后常见的肝毒性是B. 脂肪变性 7.药物对肝脏毒性作用的主要靶点是B. 肝细胞 8.药物对肝脏毒性作用的最初靶位是C. 区带 9.研究药物过敏性最理想的动物是D. 豚鼠 10.典型的自身免疫综合征是B. 类系统性红斑狼疮 11.药物对肾脏最常见的毒性反应是C. 急性肾功能衰竭 12.甲基多巴免疫系统的靶位是 D. 红细胞和血小板 13.肾脏毒性最大的氨基苷类抗生素是A. 新霉素 14.链霉素和异烟肼合用治疗结核病时可导致B. 红斑狼疮样肺炎 15.肝脏毒性的早期事件为B. 线粒体形态改变 16.碳酸锂可使甲状腺激素的释放B. 减少 17.氯丙嗪对垂体的毒性作用可导致生长素分泌B. 减少 18.毒物最有效的排泄器官是B. 肾脏 19.乙醇对肝脏的毒性作用主要可引起D. 大泡性脂肪肝 20.有机磷酸酯类对神经系统的毒性作用主要损害 B. 轴索 21.氯丙嗪对垂体的毒性作用可导致催乳素分泌A. 增加 22.链脲佐菌素可导致A. 糖尿病

23.有机磷酸酯类对神经系统的毒性作用可导致 B. 返死式神经病 24.对乙酰氨基酚引起肝坏死，仅特征性地损害C. 区带3 25.使用对乙酰氨基酚3年以上，可导致不可逆的B. 镇痛剂肾病 26.气体产生毒性作用的吸收部位是A. 肺泡 27.糖皮质激素对肾上腺的毒性作用导致肾上腺B. 萎缩 28.对乙酰氨基酚产生肾毒性的原因主要通过D. 细胞色素P450氧化酶 29.青霉素的毒性作用主要是通过A. Ⅰ型变态反应 30.双氯苯二氯乙烷对肾上腺的毒性作用导致肾上腺 B. 萎缩 31.多柔比星对神经系统的毒性作用可导致D. 神经元损害 32.游离胆红素过高可导致新生儿、早产儿 C. 核黄疸 33.胺碘酮对神经系统的毒性作用可导致 D. 髓鞘水肿 34.肝细胞被损伤后，溶酶体数量和体积常会 A. 增加 35.肾脏毒性最小的氨基苷类抗生素是B. 奈替米星 36.甲巯咪唑可使甲状腺激素的释放B. 减少 37.苯巴比妥对肺的毒性作用可导致 A. 肺癌 38.通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息指C. 描述性毒理学 39.产生氧化溶血毒性药物的共性是产生C. 硫血红素珠蛋白 40.使用雄激素类药物可导致睾丸B. 萎缩 41.治疗指数：通常将药物实验动物的LD50和半数有效量ED50的比值称为治疗指数，用以表示药物的安全性。 42.全身毒性：药物被吸收进入循环分布于全身产生效应。 43.安全药理学：研究药物治疗范围内或治疗范围以上剂量时，潜在不期望出现的对生理功能的不良反应。 44.化学源性低氧症：由于药物等化学物质的各种机制，使得血液循环供应外周

毒理学 简答整理

1.生物学标志的概念和分类？答：概念：生物学标志又称生物学标记或生物学标志物，是针对通过生物学屏障并进人组织或体液的化学物及其代谢产物，以及它们引起的生物学效应而采用的检测指标。分类：①.暴露生物标志：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物及其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收量或靶剂量的指标，包括⑴内剂量生物标志；⑵生物有效剂量生物标志。②.效应生物标志：指机体内可测量的生化、生理或其他方面的改变。③.易感性生物标志：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的指标。 2.贮存库的概念及其毒理学意义？答：贮存库是指虽有外源化学物的蓄积，但尚未显示相应中毒效应的部位。意义：①减少蓄积部位以外的靶器官的毒物剂量，减轻急毒②体内慢性中毒的来源：动态平衡消除－再释放－潜在危害。 3.修复障碍主要引起哪些毒性？答：炎症；坏死；纤维化；致癌作用。 4.毒物与靶分子结合的类型？答：a.非共价结合：通过非极性交互作用或形成氢键与离子键，特点：互不结合，通常是可逆的；b.共价结合（相对重要）：一般是不可逆的，能永久性改变内源性分子结构，故共价结合具有重要的毒理学意义；c.脱氢反应：自由基迅速引起内源化学物脱氢，生产新的内源性自由基；d.电子转移：如化学物将血红蛋白分子中的亚铁氧化生成铁，引起高铁蛋白血症；e.酶促反应：少数毒素通过酶促反应作用于特定靶蛋白。 5. 危险度评定的内容包括四个部分?答：明确外源化学物对机体损害作用的存在与否（危害认定）；定量评定接触剂量与损害程度关系（剂量－反应关系评定）；确定人类实际接触量和接触情况（接触评定）；在此接触情况下对人群危险度的估计（危险度特征分析）。 6. 毒物发挥其对机体毒性作用的四个过程？答：1.经吸收进入机体的毒物通过多种屏障转运至一个或多个靶部位；2.进入靶部位的终毒物与内源靶分子发生交互作用；3.毒物引起机体分子、细胞和组织水平功能和结构的紊乱；4.机体启动不同水平的修复机制应对毒物对机体的作用，当机体修复功能低下或毒物引起的功能和结构紊乱超过机体的修复能力时，机体即出现组织坏死、癌症和纤维化等毒性损害。 7. 影响外源化学物毒性作用的主要四类因素？答：1.化学物因素：化学结构（取代基团对毒性的影响；异构体和立体构型对毒性的影响；同系物的碳原子数和结构对毒性的影响）；理化性质（脂水分配系数对毒性的影响；分子量、颗粒、比重对毒性的影响；挥发性和稳定性对毒性的影响；气态物质的血气分配系数对毒性的影响；电离度和荷电性对毒性的影响）；不纯物或杂物。2.机体因素：物种、品系差异；个体间的遗传学差异；机体其他因素。3.环境因素：气象因素；噪声、振动与紫外线；昼夜与季节节律；动物饲养条件。4.化学物的联合作用。＊5.暴露因素。 8.突变的类型？答：1.自发突变。2.诱发突变：a.基因突变(碱基臵换和移码突变)；b.染色体畸变(染色单体型畸变、染色体型畸变)；c.染色体数目的改变(非整倍体和多倍体)。 9.遗传学终点分类？答：①DNA原始损伤(形成加合物，断裂，交联)；②基因突变； ③染色体畸变；④染色体组畸变。 10.化学致癌物分类（各种致癌因素分组）？答：组1，人类致癌物，对人类致癌性证据充分者属于本组；组2，人类可能致癌物（组2A）和人类可疑致癌物（组2B）；组3，基于现有证据不能对人类致癌性进行分类；组4，人类可能非致癌物。 11.发育毒性的定义和主要表现有？答：1.概念：指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。2.主要表现为：发育生物体死亡；生长改变；结构 异常；功能缺陷；子代对某些疾病的易感性 增加。 12.发育各阶段发育毒性作用的特点？答：1. 着床前期：一般很少发生特异的致畸效应， 通常是着床前丢失，即指未分化细胞受化学 毒物损伤而致胚泡死亡。2.器官形成期：是 发生结构畸形的关键期或致畸敏感期。发育 毒性的主要表现：（1）结构畸形：最为突出 （2）胚胎死亡：吸收胎、流产（3）生长迟 缓。3.胎儿期：接触发育毒物很可能对生长 和功能成熟产生影响，如免疫系统、中枢神 经系统和生殖器官的功能异常等。不良作用 主要表现为生长迟缓、特异的功能障碍、经 胎盘致癌和偶见死胎。4.围生期和出生后的 发育期：围生期是一生中对致癌物最敏感的 时期。 13. 急性毒性试验的目的？答：1.确定受试 物的一系列急性毒性参数，通常以LD50为最 主要的参数，并根据LD50值进行急性毒性分 级。2.初步评价受试物对动物的毒性和对人 体产生损害的的危险性大小、毒效应的特征、 靶器官和剂量-反应关系等。3.为亚急性、亚 慢性和慢性毒性试验以及其他毒理研究的染 毒剂量设计和观察指标选择提供依据和建 议。4.为毒作用机制研究提供初步线索。 14. Ames实验的原理、定义？答：定义：细 菌回复突变试验是利用突变体的测试菌株， 观察受试物能否纠正或补偿突变体所携带的 突变改变，判断其致突变性。原理：人工诱 变的突变株在组氨酸操纵子中有一个突变， 突变的菌株必须依赖外源性组氨酸才能生 长，而在无组氨酸的选择性培养基上不能存 活，致突变物可使其基因发生回复突变，使 它在缺乏组氨酸的培养基上也能生长。计数 诱发的回复菌落数即可判断化学毒物的致突 变性。 15.母体毒性与发育毒性的关系？答：1.具有 发育毒性，但无母体毒性，表示发育毒性有 特定的机制，与母体毒性无关。2.出现发育 毒性也出现母体毒性，尤其是当发育毒性只 在母体毒性存在时才能被观察到的时候，发 育效应可能是间接的，往往不具有特定的致 畸机制。3.具有母体毒性，但不具有致畸作 用。这类物质在妊娠期容易引起警觉。4.在 一定剂量下，既无母体毒性，也不出现发育 毒性。 16.致畸（发育毒性）作用机制？答：基因突 变与染色体畸变；干扰基因表达；细胞损伤 与死亡；干扰细胞-细胞交互作用；通过胎盘 毒性引起发育毒性；干扰母体稳态；细胞凋 亡；内分泌干扰作用。 17.三段生殖毒性试验分别为？答：I段：生 育力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒 性试验）;II段：胚体-胎体毒性试验（致畸 试验）；III段：出生前后发育毒性试验（围 生期毒性试验）。 18.确认人类致畸物的标准？答：1.一种特殊 的缺陷或几种缺陷并发的频率突然增加；2. 缺陷的增加与某种已知的环境改变相关联； 3.在妊娠的特殊阶段已知暴露于某种环境的 改变，产生有特征性缺陷的综合征；4.缺少 妊娠时引起特征性缺陷婴儿的其它共同的因 子。 19.实验动物的选择1.急性毒性试验：大鼠、 小鼠、狗；2.亚慢性、慢性毒性试验：大鼠、 狗；3.皮肤刺激试验和致敏试验：兔豚鼠； 3.眼刺激试验：兔； 4.遗传毒理学试验：小 鼠；5.致畸试验：大鼠、小鼠和兔；6.致癌 试验：大鼠和小鼠；7.迟发性神经毒性试验： 母鸡。 20. 细胞色素P450酶系催化的主要反应类型 有？答：脂肪族羟化、芳香族羟化、环氧化、 杂原子（S-、N-、I-）氧化和N-羟化、杂原 子（O-、S-、N-）脱烷基、氧化基团转移、 酯裂解、脱氢。 21.急性毒性试验方法的要点：实验动物的选 择和控制、受试物及处理、实验动物染毒方 式、剂量分组、毒性作用观察、观察持续时 间和周期、急性毒性分级和评价。 22. 哺乳动物长期致癌实验？答：动物选择， 目前通常选用两种动物（大鼠和小鼠）进行 试验；动物数量，每组动物数应较一般毒性 试验为多；剂量设计，为观察到剂量-反应关 系，一般使用三个剂量；实验期限与染毒时 间，原则上实验期限要求长期或终生；结果 的观察、分析和判定，主要的分析指标有肿 瘤发生率、多发性、潜伏期。 23.DNA损伤修复方法？答：直接修复、碱基 切除修复、核苷酸切除修复、双链断裂修复， 交联修复。 24.致癌三个过程及特征？答：1.引发阶段： 不可逆；所引发的“干细胞”在形态学上无 法识别；对外源性化学物质和其他化学因素 敏感；引发细胞可能自发（内源性）启动； 需要通过细胞分裂“固定突变”；剂量-反应 关系良好，但很难测定的阈值，无可测定的 最大反应；引发剂的强度以经一定的促长阶 段后发生的癌前病变来定量。2.促长阶段： 可逆(基因表达、细胞水平)；持续给以促长 剂才可维持促长细胞群；对衰老、饮食和激 素因子敏感；内源性促长剂可起“自发”促 长作用；剂量—反应关系显示有可测阈值和 最大作用；以能否有效地扩大引发细胞群来 确定促长剂的相对强度。3.进展阶段：不可 逆；核型不稳性性导致细胞基因组结构的形 态学改变；进展的早期阶段，已改变的细胞 对环境因素敏感；在进展阶段可以观察到良 性或恶性肿瘤；进展剂使已促长的细胞进入。

药物毒理学知识点归纳(精华版)

药物毒理学drug toxicology是一门研究药物对机体有害作用及其规律的科学。毒性靶细胞药物吸收进入机体分布于全身，通常仅对其中某些部位造成损害，只有被药物造成损害的部位，才是药物毒理毒性靶器官。 毒理学研究通常可分为三方面―11描述毒理学：通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要而提供毒理学信息2机制毒理学：通过药物对细胞或组织产生毒 性的生理生化改变研究，阐明药物对机体毒性作用的3管理毒理学：基于描述毒理学 和（或）机制毒理学提供的资料，并通过系统的毒性研究明确特定受试药物是否能呈现足够低的危险。基本目的：认识并掌握某种药物的毒性作用, 为临床安全用药提供科学依据，避 免或减轻用药过程中有毒作用的发生。 安全范围药物安全性指标是ED95?LD5之间的距离。 药物毒性作用变态反应，毒性反应，致癌性，生殖毒性和发育毒性，致突变与遗传毒性，特异质反应。 药物临床前安全性评价的目的意义药物安全性评价指采用大于临床用药剂量，或长于临床用药时间给动物用药,—毒性作用，毒性表现，靶器官损伤的 可逆性。目的意发现中毒剂量：了解受试药物单次给药的中毒剂量，必要时测出半数致死量（LD 50）,初步了解多次给药时产生毒性反应的剂量范围。为进一步的毒性研究和（或） 临床研究设计提供依据2发现毒性作用：发现受试药物多次给药后，动物对药物产生的毒性作用，为临床用药安全性和毒副作用观察提供信息3确定安全剂量范围：了解单次或反 复给药时，药物在什么剂量范围内有效而不产生毒副反应发现动物出 现毒性作用时，药物毒理作用所累及的器官或组织，为临床用药的毒副作用监测及新药开发 时进行药物结构改造提供依据5判断毒性的可逆性：了解药物对机体的毒性作用是否可恢 复，及其恢复的程度和所需时间。为新药的进一步研究提供取舍依据，并为指导临床合理用 药提供依据。 安全性评价局限,―11?由于进化而产生遗传背景不同的种属差异，2?毒理实验动物数量有限， 3?品种不同，4?方法有限。 毒物代谢动力学~（TK是指运用药物代谢动力学的原理和方法, 定量的研究在毒性剂量下药物 在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄的过程和特点，进而探讨药物毒性的发生和发展规律的一门科学。 毒物代谢动力学研究目的11?有助于毒理学研究的设计，2?通过对暴露、时间依赖性的靶器官 剂量与毒性作用关系研究，解释毒性作用机制, 3?明确重复给药的动力学特征，包括对代谢 酶的影响，4.探索毒性反应种属间差异的关系，评价药物在不同性别、年龄、身体状况的毒性反应，明确动物毒性剂量和推荐临床剂量之间的关系，支持非临床毒性研究的动物种属选 择和用药方案，5?分析动物毒性表现对临床安全性评价的价值，为药物的后续评价提供信息。 零级动力学指血中药物按恒定速率进行消除，消除速率与血药浓度高低无关，也称恒量消除。 零级动力学与一级动力学区别零级动力学指血中药物按恒定速率（单位时间消除药量）进行消除，消除速率与血药浓度高低无关（也称恒量消除），其血浆半衰期随起始浓度下降而 缩短，不是固定值。而一级动力学是药物在任何时间的消除速率与该时间药物在体内的量成正比（即恒比衰减）。这种速率过程中，药物的半衰期（切2 ）恒定，不因染毒剂量高低而变 化。许多药物在剂量过大，超过机体清除能力时按零级消除动力学消除，当血中浓度降低到 机体具有消除能力时，转为一级消除动力学消除。 半衰期切2 |指药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间，是衡量一种药物从体内消除速度 的指标。 肝腺泡t带为最接近中枢血管的部位，肝细胞抵御有害因素的能力最强，肝细胞再生主要 发生在I带。川带有最高浓度的生物转化酶系细胞色素，该区域具有最强的解毒作用，川带 肝细胞易受药物和有毒物质的损害。 乙醇对男性性功能影响影响睾酮水平，减弱丘脑-垂体-性腺轴功能，酗酒者产生睾酮能力减 弱。对女性：影响GnRH释放，酗酒者不能产生排卵所需的LH高峰。

毒理学重点汇总

毒理学上半部分总结 目前还存在以下几点需要补充和细化的地方： ⑴代谢活化的两相 ⑵癌基因的分类，具体机制 ⑶细胞恶性转化后的特点 第十六章药物致突变作用的研究及其试验方法 一、Ames试验 （一）原理 组氨酸缺陷型的鼠伤寒沙门氏菌在缺乏组氨酸的培养基上不能生长，但在加有致突变原的培养基上培养，可产生回复突变，恢复合成组氨酸的能力成为野生型，能在缺乏组氨酸的的培养基上生长成为菌落，通过计数菌落出现的数目就可以估算药物诱变性的强弱。 正向突变 鼠伤寒沙门菌组氨酸+ 鼠伤寒沙门菌组氨酸- （野生型）回复突变（突变型、营养缺陷型） S9混合液 受试物 10098 多数致突变物和致癌物的检测 （三）计量设计 西药＜＝5mg/皿，中药可超过5mg/皿，最低剂量1ug/皿或0.1ug/皿，至少五种不同剂量（药物不溶于水可用DMSO或乙醇作溶剂） （四）对照组 用溶媒作阴性对照；已知致突变作阳性对照；使用间接诱变物作对照时，注意平行设加S9与不加S9的对照。 （五）代谢活化：S9（经诱导剂处理过的肝脏微粒体酶） （六）试验方法：渗入法；点试法 （七）结果判断 1、渗入法：当药物浓度达到5mg/皿仍为阴性者，可以认为是阴性。 2、点试法：凡在滤纸片周围长出一圈密集的回变菌落，该药物即为致突变物质，如只在平皿上出现少数散在的自发回变菌落，则为阴性。 二、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验（对象，选材，剂量，实验设计（理解），结果判定，公式（考试不给）） （一）动物 1、细胞：中国仓鼠肺细胞（CHL） 2、剂量：至少三种不同剂量，高剂量以50%细胞生长抑制浓度，但最高不要超过10mmol/L， 中低剂量采用倍量稀释法。 3、代谢活化：S9（哺乳动物肝微粒体酶）进行体外代谢活化。 4、药物作用时间：非活化组分别作用24和28小时收获细胞，活化组作用6小时以上。 5、标本制作时间：分别在24和48h收获细胞制作标本，活化组可省略48h时间点。 6、对照：空白对照、阳性对照、溶剂对照和S9对照。

药物毒理学

第一章总论 1、毒理学：是一门实验性科学，研究毒物对机体有害作用发生发展的特征和机制、最终结果 及其危险因素，主要用与外源性物质对机体损伤作用的本质，相关安全性评价和危险性评估。 2、早期毒理学：研究不同毒物的使用、着重毒物对机体的急性危害或致死作用。 3、现代毒理学：是一门研究在特定情况下，机体接触化学、生物或物理物质后呈现有有害作 用的科学。 4、药物毒理学：是一门研究药物对机体有害作用及其规律的科学。 5、有毒：指物质具有产生一种未预料或有害于健康作用的特征。 6、毒性：指物质对机体产生的任何有毒作用。 7、只有被药物造成损害的部位，才是药物作用的（靶部位），被损伤的组织器官称为（毒性靶 组织），（毒性靶器官） 8、直接毒性作用药物必须到达损伤部位简介毒性作用则可能是药物首先改变了机体某些调节 功能继而影响其他部位。 9、毒理学研究通常可分为：1、描述毒理学2、机制毒理学3、应用毒理学 10、毒理学研究内涵：1）验证梨花或生物因素对机体有害作用的本质2）评价特殊染毒情况 下毒性出现的可能性。 11、药物毒理学的基本目的：是认识并掌握某种药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依 据，避免或减轻用药过程中的有毒作用的发生。 12、毒物：通常指人工制造的毒性物质。 13、毒素：一般指天然存在的毒性物质。 14、毒物可根据（靶器官）、（用途）、（来源）及（毒性作用）来分类。 15、最小中毒量：在临床常用剂量下，药物不赢出现毒性效应，只有超过了一定的阈值，才会 出现的药物毒性作用。 16、从临床应用角度可将药物毒性作用分为哪几种？ 答：1、变态反应2、毒性反应3、致癌性 4 生殖毒性和发育毒性 5、致突变与遗传毒性 6、特异质反应 17、毒性反应在治疗过程中给药后不久出现的，称为速发型毒性作用。 18、毒性作用在给药后很久才出现，称为迟发型毒性作用。 19、药物的毒性作用在停药或减量后可逐渐减轻或消失，称为可逆性毒性效应。 20、毒性作用一旦出现就不可逆转，成为不可逆毒性效应。 21、药物仅在直接接触的局部产生毒性效应，称为药物的局部毒性作用。 22、药物被吸收进入循环分布于全身产生效应，成为全身毒性作用。 23、新药临床前安全性评价的目的是：1、发现中毒剂量2、发现毒性反应 3、确定安全范围 4、寻找毒性靶器官 5、判断毒性的可逆性。 24、新药临床前毒理学研究的目的意义：1）出现毒性反应的症状、程度、剂量、时间、靶器 官以及损伤的可逆性；2）安全剂量及安全范围。25、新药临床前安全性评价存在局限性的原因： 1）由于进化而产生遗传背景不同的种属差异； 2）毒性试验动物数量有限，发生率很低的毒性反应在现行的评价方法中很难发现 3）常规毒理实验用动物多为实验室培育的健康动物品种，年龄及其他生理状态较一致；4）现有的毒理学评价指标及研究方法尚不能完全满足新药安全性评价的需要。 第二章药物的毒物代谢动力学 1、吸收：是药物通过各种途径透过机体的生物膜转运到血液的过程。

毒理学练习资料

毒理学练习 第一章总论 一、论述题 1．试述药物毒性作用的类别并举例说明 2. 试述新药临床前毒理学研究的目的、意义及局限性和新药上市后仍应注意的问题。 3. 试述修复不全导致药物毒性的机制。 二、名词解释: 1. 药物毒理学； 2. 治疗指数 3. 安全范围； 4. 毒物和毒素； 5. 靶部位； 6.毒性反应； 7. 变态反应； 8. 特异质反应； 第二章毒物代谢动力学 一、论述题： 1.试述药物在体内的分布环节的毒性。 2.试述毒代动力学的研究内容。 二、名词解释： 1.毒物代谢动力学； 2.吸收； 3.分布； 4.表观分布容积； 5.代谢； 6.排泄； 7.肝肠循环； 8.零级动力学； 9.一级动力学；10.半衰期；11.药时曲线下面积；12.血浆清除率 第三章药物对肝脏的毒性作用 一、简答题 试简述药物引起肝损伤的常见类型 二、名词解释：

1. 调亡； 2. ALT ； 3. 脂肪肝 第四章药物对肾脏的毒性作用 一、论述题 1. 肾毒性药物主要有哪些 2. 试述药物对肾脏毒性作用的基本原理 二、简答题 试简述如何测定肾小球滤过率 三、名词解释： 肾小球滤过率 第五章药物对心血管系统的毒性作用 一、论述题： 1.试述药物对心血管组织损伤类型 2.心血管毒性药物的毒性效应和机制 3.四类抗心律失常药物毒性作用机制 二、简答题 1.试简述药物引起心绞痛的作用机制 三、名词解释： 1.药物性心肌病； 2.心肌蛋白 第六章药物对呼吸系统的毒性作用 一、论述题 1. 试述药物对呼吸系统毒性作用的常见类型 2. 肺毒性作用的主要部位

二、简答题 1.试简述药物引起的呼吸道反应有哪些 三、名词解释 肺微粒体酶 第七章药物对神经系统的毒性作用 一、论述题 1. 试述神经系统功能损伤的主要类型。 2. 试述神经毒性作用的机制。 3．试述产生神经系统毒性作用药物的主要种类。 4．举例说明药物引起神经肌肉损害的临床表现和机制。 二、简述题 简述下述药物及毒素的神经毒性及作用机制: 1. 可卡因；2．利血平；3．吗啡；4．异烟肼；5．氨基苷类抗生素；6．顺铂； 第八章药物对内分泌系统的毒性作用 一、论述题 1、试述丙硫氧嘧啶致甲状腺肿大的毒性机制 二、简答题 1、试简述激素间相互作用方式（3种）； 2、试简述药物对甲状腺毒性的检测方法 三、名词解释 1.下丘脑-垂体-内分泌腺轴；2内分泌腺