ICH抗肿瘤药物的非临床评价(S9)

人用药品注册技术要求国际协调会

抗肿瘤药物的非临床评价（S9）

ICH三方协调指导原则

2009年10月29日进入ICH进程第四阶段

按照ICH程序，该指导原则由相关ICH专家工作组起草，已提交给各管理当局征求建议。在第4步的草稿形成后被推荐给欧盟、日本和美国管理当局采纳使用。

S9

历史记录

现行第四阶段版本

抗肿瘤药物的非临床评价

ICH三方协调指导原则

在2009年10月29日ICH指导委员会会议上进入ICH进程第四阶段，本指导原则已被推荐给ICH三方的管理当局采纳。

目录

1. 前言 (4)

1.1 指导原则目的 (4)

1.2 背景 (4)

1.3 范围 (4)

1.4 一般原则 (5)

2. 支持非临床评价的研究 (5)

2.1 药理学 (5)

2.2 安全药理学 (6)

2.3 药代动力学 (6)

2.4 一般毒理学 (6)

2.5 生殖毒性 (7)

2.6 遗传毒性 (7)

2.7 致癌性 (7)

2.8 免疫毒性 (8)

2.9 光毒性试验 (8)

3. 支持临床试验设计和上市的非临床数据 (8)

3.1 人体首次用药的起始剂量 (8)

3.2 临床试验中的剂量递增和最高剂量 (8)

3.3 支持初期临床试验的毒理学研究期限和方案 (8)

3.4 支持后续临床试验和上市的毒理学给药期限 (9)

3.5 药物联合应用 (10)

3.6 支持在儿童群体中试验的非临床研究 (10)

4. 其他考虑 (10)

4.1 共轭结合药物 (10)

4.2 脂质体产品 (10)

4.3 药物代谢物评价 (11)

4.4 杂质评价 (11)

5. 注释 (11)

1. 前言

1.1 指导原则目的

本指导原则的目的是提供信息以帮助在抗肿瘤药物研发中设计合适的非临床研究

计划。本指导原则也为非临床评价提供了建议，以支持抗肿瘤药物开展用于治疗晚期且治疗选择有限的患者的临床试验。

本指导原则旨在促进和加速抗肿瘤药物研发，避免给患者造成不必要的不良作用，同时避免不必要使用动物（遵循3R原则（减少/优化/替代））和其它资源的使用。

适当情况下，在抗肿瘤药物研发中应考虑其他ICH指导原则中所描述的原则。本文件中描述了与其他指导原则不一致的非临床试验推荐的特殊情况。

1.2 背景

由于恶性肿瘤危及生命，死亡率较高，而现有治疗措施的疗效有限，因此迫切需要为患者提供新的有效的抗肿瘤药。

关于支持抗肿瘤药物开展用于治疗晚期且治疗选择有限的患者临床试验所需的非

临床试验设计和实施，目前尚没有国际可接受的意向（objective）或建议。进行非临床评价可用于：

1）确定药物的药理学特性

2）确定一个首次人体暴露的安全起始剂量水平

3）了解药物的毒理学特征（例如：确定靶器官、暴露-反应关系和可逆性）。

在抗癌药的研发中，临床试验常纳入病情进展性且致命性的肿瘤患者。此外，这些临床试验中的剂量水平常常接近或者等于不良反应剂量水平。鉴于这些原因，抗肿瘤药物非临床研究设计中所需的试验类型、时间安排和灵活性可能与其它药物的研究设计不同。

1.3 范围

本指导原则为拟用于治疗严重和威胁生命的肿瘤患者的药物提供信息。鉴于此目的，患者人群通常是指晚期癌症患者。

本指导原则适用于小分子和生物技术药物，不论其给药途径如何(任何给药途径的

小分子和生物技术药物？)。本指导原则中描述了与用于晚期肿瘤患者的抗肿瘤药物研

发相关的非临床研究类型和时间安排，并且在合适时，参考了其他指导原则。本指导原则也描述了在现有治疗无效或耐药，或者现有治疗被认为无法带来获益的晚期患者人群

上进行早期临床试验时所需的最基本考虑。支持I期临床试验的非临床资料和I期临床资

料通常足以充分支持进行II期临床试验，并支持进入晚期癌症患者的一线或二线治疗。该指导原则也描述了在用于晚期肿瘤患者的后续临床试验期间进一步收集非临床研究

资料。当抗肿瘤药物要在预期生存期较长的肿瘤患者人群进一步研究时（如为降低肿瘤复发风险而进行长期给药的制剂），其他非临床试验的推荐和时间安排依赖于已有的非临床和临床资料，以及已观察到的毒性特征。

本指导原则不适用于拟用于预防癌症，改善症状或化学疗法的副作用，拟在健康志愿者中进行研究的药物，疫苗，细胞或基因治疗。如果临床试验纳入了健康志愿者，应遵循ICH M3指导原则。本指导原则不包含放射性药物，但其中的一些原则可用于此类

药物。

1.4 一般原则

每种新药研发都要求根据拟定人体使用来设计试验，以阐明其药理学和毒理学特性。为了阐述与药物相关或与人体使用方式相关的新特性，可能需要对“标准”的非临床试验方案进行调整。

在研发过程中生产工艺可能会发生改变。但是非临床研究中所用的活性药物应明确描述其特性，并且应能够代表临床受试品。

一般来说，用于支持药物研发的非临床安全性研究应按照药物非临床研究质量管理规范进行。

2. 支持非临床评价的研究

2.1 药理学

在I期研究之前，应当进行作用机理、给药方案依存性(schedule defendencies)以及抗肿瘤活性的初步研究。应当根据作用靶标和作用机理选择合适模型，但是不必采用与临床研究相同的肿瘤类型。

这些研究可以：

●提供机制的非临床证据

●指导给药时程（schedule）和剂量递增计划

●为试验动物种属选择提供信息

●帮助起始剂量的选择，适宜的情况下还有助于研究性生物标记的选择。

●当相关时，证明药物联合应用的合理性

理解药物的次要药效学将有助于人体安全性评价，针对这些次要药效特性应进行合适的研究。

2.2 安全药理学

在开始临床试验之前，应当获得药物对重要器官功能影响（包括心血管、呼吸和中枢神经系统）的评价信息，这些参数可纳入到一般毒理学试验中。通常认为在非啮齿类动物上进行了给药后的详细临床征状观察及合适的心电图检查已经足够。为支持在晚期肿瘤患者上进行试验时，不要求进行单独的安全药理学研究。当确定有会导致患者有明显其他风险的特殊的担忧时，应考虑进行ICHS7A和/或S7B指导原则中所描述的合适的安全药理学研究。若不存在特殊担忧，为支持临床试验或上市，可不要求进行这些试验。

2.3 药代动力学

在非临床试验中所用动物种属上进行有限的药代动力学参数评价（如血浆/血清药物浓度峰值、曲线下面积（AUC）和半衰期），这有助于I期研究中的剂量选择、时程安排（schedule）和剂量递增。动物中药物的吸收、分布、代谢和排泄的更进一步信息通常应在临床试验时平行开展。

2.4 一般毒理学

在晚期肿瘤患者中进行I期临床试验的主要目的是评价药物的安全性。I期临床试验评价包括剂量递增至最大耐受剂量（MTD）和剂量限制性毒性（DLT）。为支持抗肿瘤药物的临床应用，确定无毒性反应剂量水平（NOAEL）或无反应水平（NOEL）的毒性试验被认为不是必需的。鉴于药物的毒性在很大程度上受到给药时程的影响，近似的临床给药时程应在毒理学试验中进行评估。进一步的讨论见本文3.3和3.4节。

应对毒性的恢复性进行评价，以了解严重的毒性反应是否可逆。当在近似临床暴露量下出现严重毒性，且通过科学评价难以预测是否恢复时，要求进行包含有未给药的停药恢复期。该科学评价应包括病理学损伤的程度和严重性、受影响器官系统的再生能力。如果要求进行含恢复期的试验，为支持临床研究，应在其之前获得该试验结果。通常，完全的恢复并不是必需的。

对于小分子药物，一般毒理学试验通常包括啮齿类和非啮齿类动物的试验。根据具体问题具体分析的原则，在某些情况下，采用替代试验方法也是合适的（如对于靶向于快速分裂细胞的遗传毒性药物，如果啮齿类动物是相关种属，则在一种啮齿类动物中开

展重复毒性试验可认为已经足够）。对于生物药物，参见ICH S6对动物种属数量的要求。

在适当情况下应进行毒物代谢动力学评价。

2.5 生殖毒性

对于已经怀孕或可能怀孕的患者，为了阐明药物对正在发育的胚胎或胎儿的潜在风险，应进行胚胎-胎儿毒理学评价。在提交上市申请时，应提供抗肿瘤药物的胚胎-胎儿毒性试验资料，但是，为支持拟用于晚期肿瘤患者药物进行临床试验，这些试验被认为不是必需的。对于那些有遗传毒性且在一般毒理学试验中以快速分裂细胞（如crypt细胞、骨髓）为靶标的药物，或者归属于可引起生殖毒性的经典类型的药物，在进行上市申请时，这些生殖毒性试验也被认为不是必需的。

对于小分子药物，胚胎-胎儿毒性试验应在ICHS5（R2）指导原则中所述的两种动物种属中进行。当胚胎-胎儿发育毒性试验显示为胚胎-胎儿致死性或致畸性的阳性结果时，不需要在另外的动物种属上进行确证性试验。

对于生物药物，在一种药理相关动物种属进行评估通常已经足够。可通过器官形成期的毒性评价来进行评估或根据ICH S6来设计试验进行评估。若有科学依据，替代方法也可能被认为是合适的。替代方法包括通过文献资料来进行评估，对生物药物的胎盘转运，直接或间接作用，或其它因素进行评估。

拟用于晚期癌症患者的药物临床试验或上市申请无需生育力和早期胚胎发育毒性

试验的支持。从一般毒理学试验中获得的关于药物对生殖器官的影响信息应作为对生育力损害作用的基础评估。

拟用于晚期癌症患者的药物临床试验或上市申请通常无需围产期毒性试验的支持。

2.6 遗传毒性

对于拟用于治疗晚期癌症患者的药物来说，遗传毒性试验不是支持其进行临床试验所必需的。为了支持上市申请（见ICH S2）应进行遗传毒性试验。对于生物药物，应遵循ICH S6中所述的原则。如果体外试验结果为阳性，可能不要求进行体内试验。

2.7 致癌性

抗肿瘤药物致癌性评价的适用性在ICH S1A指导原则中做了描述。支持拟用于治疗晚期癌症患者的药物上市申请时，通常认为无需进行致癌性试验。

2.8 免疫毒性

对于大多数抗肿瘤药物，认为在一般毒理学试验中的设计内容足以评价潜在的免疫毒性和用于支持上市。对于免疫调节类药物，试验设计可包括附加的终点指标如（如流式细胞仪的免疫表型分析）。

2.9 光毒性试验

应在I期临床试验前，根据药物的光化学特性及该化学分类的其他药物信息开展初步的潜在光毒性评估。如果对这些资料进行评估后提示有潜在风险，则对门诊患者的试验，应采取合适的保护措施。如果根据非临床资料或临床经验，无法充分评价其光毒性风险，在上市前应提供符合ICH M3所述要求的光毒性安全性评估。

3. 支持临床试验设计和上市的非临床数据

3.1 人体首次用药的起始剂量

选择起始剂量的目标是确定预期出现药理作用且有合理安全性的剂量。应运用所有可获得的非临床数据（例如药代动力学、药效学和毒性）科学论证起始剂量的合理性，并且应基于不同方法选择起始剂量（注释2）。对于大多数全身给药的小分子药物来说，动物剂量与人体等效剂量的种属间换算通常当以人体表面积的标准化为基础（类比法）。对于生物小分子药物，根据体重、AUC或其它暴露参数来进行种属间比例转换可能是合适的。

对于具有免疫激动剂特性的生物药物，起始剂量的选择应考虑采用最低预期生物学效应水平（MABEL）。

3.2 临床试验中的剂量递增和最高剂量

一般来说，肿瘤患者临床试验中研究的剂量递增或最高剂量不应受到非临床研究中最高剂量或暴露量的限制。当在非临床毒理学研究中观察到严重的毒性具有陡峭的剂量-或暴露—反应曲线，或者当严重毒性缺乏预示性标志时，应当考虑比常规剂量递增更小的递增（较小的递增，而不是成倍增加）。

3.3 支持初期临床试验的毒理学研究期限和方案

在I期临床试验中，可根据患者的反应继续对患者治疗，在这种情况下，不需为了

支持进一步的治疗进行比已完成毒性试验给药期限更长的一个新的毒性试验。

为了适应初始临床试验中可能使用不同的给药剂量方案，应当选择合适的非临床研究设计。不要求毒性研究完全按照临床试验方案来进行，但毒性研究信息应充分支持临床给药剂量、时程和提示潜在的毒性。例如，一种可考虑的因素是试验动物种属的半衰期和预计的（或可知的）人体的半衰期。其它因素可包括暴露量评估、毒性特性、受体饱和等。表1中提供了对于抗肿瘤药物通常采用的非临床试验给药方案的实例，其可应用于小分子药物或生物药物。当可获得的毒性信息不能支持临床给药方案的改变时，在单一动物种属中进行附加的毒理学试验通常是足够的。

表1：支持初期临床试验的抗肿瘤药物研究方案示例

1表1中描述了给药时相。应根据预期的毒性特征和临床方案科学证明非临床试验中进行毒理学评估的时间安排的合理性。例如，应予考虑，为检查早期毒性在给药后早期处死动物，以及为检查迟发毒性的出现，在较晚期处死动物。

2. 关于非临床毒性试验与临床方案相关性的灵活考虑关系中的灵活性，见本文

3.3。

3. 本表中的给药期限没有规定恢复期，关于恢复期见本文2.4部分和注释1。

4.本表中的给药方案，对于具有广泛的药理作用、长半衰期或过敏反应潜力的分子，应进行适当调整。此外，应考虑评估免疫原性的潜在作用（见ICH S6）。

3.4 支持后续临床试验和上市的毒理学试验给药期限

支持I期的非临床资料和I期临床试验资料通常足以支持药物在晚期肿瘤患者中推进至II期临床试验并进入二线或一线治疗。为了支持用于晚期癌症患者的抗肿瘤药物的继续开发，在III期试验开始之前应提供符合拟定临床方案的为期3个月的重复给药毒性试验结果。对于拟用于晚期肿瘤的大多数抗肿瘤药物来说，为期3个月的非临床毒性试验被认为足以支持上市。

当考虑改变临床方案时，应对已有的临床资料进行评估以支持方案变更的合理性。如果仅临床资料不能支持临床方案变更，应考虑3.3节中讨论的因素。

3.5 药物联合应用

计划联合应用的药物应在毒理学评价中进行良好的单独研究。在临床研究开始之前，应提供支持联合用药合理性的资料。通常，拟用于治疗晚期肿瘤患者药物的联合用药没有必要进行毒理试验评价其安全性。如果药物的人体毒性特征已阐明，通常认为无需进行评价药物联用的非临床试验。对于联合用药中的至少一个化合物仍处于在早期研发阶段（即其人体毒性特征尚未阐明）的研究，应提供一个药理学试验以支持联合用药的合理性。这个试验应在在设定的安全性终点指标（如死亡率、临床征状和体重）下，证明增加活性但毒性没有明显的提高。应当根据可获得的信息决定是否必要进行一个针对性的联合用药的毒理试验。

3.6 支持在儿童群体中试验的非临床研究

在儿科患者中进行研究的大多数抗肿瘤药物的一般范例是：首先确定在成人群体中的相对安全剂量，然后在初步的儿科临床试验中评估该剂量的分数倍剂量。本文其它部分列出的非临床试验推荐也适用于该儿科群体。一般不会为了支持儿科肿瘤患者纳入癌症治疗而在幼年动物中开展试验。只有在认为人体安全性数据和以往的动物试验数据不足以评价拟用在儿童组中的安全性时，才考虑在幼年动物中进行试验。

4. 其他考虑

4.1 共轭结合药物

共轭药物是与诸如蛋白质、脂质或糖等载体分子共价结合的药物。共轭药物的安全性评价是主要关心的问题。包括所用交联剂在内的非共轭体的安全性评价可能比较有限。应提供共轭药物在试验动物种属和人血浆中的稳定性。共轭药物给药后，共轭与非共轭物质都应进行毒物代谢动力学评价。

4.2 脂质体产品

如果已经对未脂质化的药物进行了充分研究，则没有必要对脂质体产品进行全面评价。当可行时，安全性评价应包括对脂质体产品的毒理学评价及和未脂质化的药物和载体的有限评价（如毒理学试验中的单个分支组）。此处描述的原则也适用于其它类似的

载体。合适情况下应进行毒物代谢动力学研究如果可能，脂质体药物给药后，应对脂质体化合物和游离型化合物两者都进行毒物代谢动力学评价。

4.3 药物代谢物评价

有些情况下，在人体中已鉴别的代谢产物未能在非临床研究中得到。对于晚期癌症患者，不必对于这些代谢物，开展单独的毒理评价。

4.4 杂质评价

众所周知，杂质标准是以可忽略的风险为基础来建立的，该内容在ICH Q3A和Q3B 进行了讨论。抗肿瘤药物可接受超过ICH指导原则中确定的杂质限度水平，但应在上市申请时证明其合理性。证明合理性时需考虑到治疗的疾病和患者人群、母体药物特性（药理学特性、遗传毒性、致癌性等）、治疗期限和生产过程中杂质降低的影响。此外，定量评估可包括与临床水平相关的非临床试验中的给药剂量或浓度的考虑。对于遗传毒性杂质，可根据肿瘤的生命危险程度的增加来采取多种方法以建立限度标准。这种限度可能不适用于拟用于晚期肿瘤患者的药物，应考虑上述理由以设置更高的杂质限度。如果杂质也是动物和/或人体中的代谢物，通常是可接受的。

5. 注释

1. 对于非啮齿类动物试验，给药组通常至少包括3只动物/性别/组，如可能，另设2只/性别/组作为恢复组（见本文

2.4）。一般应采用两个性别的动物，如果采用特定的单性别应证明其合理性。

2. 对于多数小分子，常用方法是将啮齿类动物的STD 10（10%的动物出现严重毒性反应剂量）的1/10作为起始剂量。如果非啮齿类动物是合适种属，则认为HNSTD（最高无严重毒性剂量）的1/6是合适的起始剂量。HNSTD定义为不会导致致命性体征、危及生命的毒性或不可逆结果的最高剂量水平。

抗肿瘤药物临床应用管理办法

赣州市肿瘤医院 抗肿瘤药物临床应用管理办法 总则 一、正确合理地应用抗肿瘤药物是提高肿瘤患者生存率和生活质量，降低死亡率、复发率和药物不良反应发生率的重要手段，是肿瘤综合治疗的重要组成部分。鉴于部分抗肿瘤药物有明显毒副作用，可给人体造成伤害，对抗肿瘤药物的应用要谨慎合理。根据卫生部《抗肿瘤药物临床应用指导原则》，特制订本办法。 二、本管理办法所指的抗肿瘤药物是指在肿瘤治疗过程中使用的各种控制肿瘤的药物，包括：细胞毒性药物、激素类药物、分子靶向和抗肿瘤中成药等药物。 三、医院药事管理与药物治疗学委员会下设抗肿瘤药物管理工作组，依法依规对医院抗肿瘤药物管理工作实施统筹、监督。 （一）主要工作职责 1、定期对抗肿瘤药物的临床使用情况加以分析，对不合理使用抗肿瘤药物的情况提出纠正与改进意见； 2、组织有关抗肿瘤药物的宣传、教育和培训工作； 3、组织开展我院抗肿瘤药物处方点评工作。 抗肿瘤药物临床应用的基本原则 一）权衡利弊，最大获益 力求患者从抗肿瘤治疗中最大获益，是使用抗肿瘤药物的根本目的。用药前应充分掌握患者病情，进行严格的风险评估，权衡患者

对抗肿瘤药物治疗的接受能力、对可能出现的毒副反应的耐受力和经济承受力，尽量规避风险，客观评估疗效。即使毒副作用不危及生命，并能被患者接受，也要避免所谓“无效但安全”的不当用药行为。 （二）目的明确，治疗有序抗肿瘤药物治疗是肿瘤整体治疗的一个重要环节，应针对患者肿瘤临床分期和身体耐受情况，进行有序治疗，并明确每个阶段的治疗目标。 （三）医患沟通，知情同意用药前务必与患者及其家属充分沟通，说明治疗目的、疗效、给药方法以及可能引起的毒副作用等，医患双方尽量达成共识，并签署知情同意书。 （四）治疗适度，规范合理抗肿瘤药物治疗应行之有据，规范合理，依据业内公认的临床诊疗指南、规范或专家共识实施治疗，确保药物适量、疗程足够，不宜随意更改，避免治疗过度或治疗不足。药物疗效相近时，治疗应舍繁求简，讲求效益，切忌重复用药。 （五）熟知病情，因人而异 应根据患者年龄、性别、种族以及肿瘤的病理类型、分期、耐受性、分子生物学特征、既往治疗情况、个人治疗意愿、经济承受能力等因素综合制定个体化的抗肿瘤药物治疗方案，并随患者病情变化及时调整。 特殊年龄（新生儿、儿童、老年）及妊娠期、哺乳期妇女患者和有严重基础疾病的患者需使用抗肿瘤药物时，应充分考虑上述人群的特殊性，从严掌握适应证，制定合理可行的治疗方案。

概述北京市医疗机构处方专项点评指南之抗肿瘤药物处方点评指南.doc

附件： 北京市医疗机构处方专项点评指南（试行） 目录 第一部分不合理处方点评指南 第二部分专项处方点评指南 一、万古霉素、去甲万古霉素病历点评指南 二、血液制品处方点评指南 三、国家基本药物处方点评指南 四、静脉输液处方点评指南 五、静脉用药集中调配医嘱点评指南 六、抗菌药物围手术期使用病历点评指南 七、抗肿瘤药物处方点评指南 八、妊娠患者处方点评指南 九、糖皮质激素类药物处方点评指南 十、中药注射剂处方点评指南 十一、超说明书用药处方点评指南 十二、抗感冒药处方点评指南

抗肿瘤药物处方点评指南 一、概述 肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。学界一般将肿瘤分为良性和恶性两大类，一般所说的癌即指恶性肿瘤。 抗肿瘤药物的主要适应证是：1.对某些全身性肿瘤如白血病、绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤等作为首选的治疗方法，在确诊后应尽早开始应用；2.对多数常见肿瘤如骨及软组织肉瘤、睾丸肿瘤、肺癌和乳腺癌等可在术后作为辅助或巩固治疗，以处理可能存在的远处散播；对某些肿瘤如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤等辅助应用抗肿瘤药可提高放射治疗效果；3.对晚期肿瘤作为姑息治疗，以减轻患者的痛苦，延长寿命；4.对某些浅表肿瘤如皮肤癌等可试行局部治疗，部分可以治愈。此外，多种抗肿瘤药还具有免疫抑制作用，可用于治疗某些自身免疫性疾病，有暂时缓解症状的效果，又可用于防止器官移植的排异反应。 传统上，根据药物来源、化学结构与作用原理，将抗肿瘤药物分为六类（见表1）。 表1 抗肿瘤药物分类 类别缺点 烷化剂能将小的烃基转移到其它分子上的高度活泼的一类化学物质。所含烷基能与细胞的DNA、RNA或蛋白质 中亲核基团起烷化作用，常可形成交叉联结或引起脱 嘌呤，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使碱 基配对错码，造成DNA结构和功能的损害，严重时 可致细胞死亡。属于细胞周期非特异性药物。选择性不强，对骨髓造血细胞、消化道上皮及生殖细胞有相当的毒性。 抗代谢药与体内生理代谢物的结构类似，可干扰正常代谢物的功能，在核酸合成的水平加以阻断。在抑制癌细胞生长的同时，对生长旺盛的正常细胞也有相当的毒性，且易产生抗药性而失去疗效。 抗生素类药物源于各类链霉菌素的产品，通过直接破坏DNA或嵌入 DNA而干扰转录。其药理作用是：直接嵌入DNA分 子，改变DNA模板性质，阻止转录过程，抑制DNA 及RNA合成。属周期非特异性药物，但对S期细胞 有更强的杀灭作用。 毒性较大。 植物来源类药物其抗肿瘤的作用是通过多靶点、多途径、多环节来实现， 其机理主要包括逆转肿瘤细胞多药耐药性、调节肿瘤细 胞信号传导、抑制端粒酶活性和细胞毒作用等。 毒性较大，尤其是对神经系统的 毒性。 激素类药物包括性激素、黄体激素与肾上腺皮质激素，前两者主要是干扰肿瘤发生的体内激素状态，后一种则可能通过干 扰敏感的淋巴细胞的脂肪代谢，使淋巴细胞溶解、萎缩 而发挥其治疗作用。疗效短暂，单独使用很难达到根治目的。 其他包括靶向治疗类药物、铂类、门冬酰胺酶等。

常用抗肿瘤药物大全

.抗肿瘤药物大全 15.1.烷化剂 苯丙氨酸氮芥L~Phenylalanine Mustard (D) 【别名】美法仑，爱克兰。Melphalan，Alkeran。【医保】乙 【应用】能进入肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞和一切增生迅速的组织如骨髓、淋巴组织的细胞核分裂，适用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤等。 【用法用量】口服：每日8~10mg/m2，每日1次，连用4~6日，每隔6周重复1次。 【副作用】消化道反应和骨髓抑制。 【规格】片剂：2mgx25片/瓶，￥￥￥。 环磷酰胺Cyclophosphamide (D) 【别名】环磷氮芥。ENDOxAN，CTx。【医保】甲 【应用】在体内被活化，释放出氮芥基，从而抑制肿瘤生长。亦通过杀伤多种免疫细胞而抑制抗体形成，排斥反应，移植物抗宿主反应和迟发性超敏反应。用于恶性淋巴瘤、急、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、乳腺癌、晚期肺癌、晚期鼻咽癌、神经母细胞瘤、骨肉瘤及睾丸肿瘤。 【用法用量】口服：50~100mg/次，2~3次/日，1疗程总量10~15g。静注：联盒用药1次500mg/m2，每周1次，连用2次，3~4周为1疗程。 【副作用】骨髓抑制、脱发、胃肠道反应、口腔炎、膀胱炎等。 【注意事项】(1)盒用巴比妥或皮质激素、别嘌醇等肝药酶诱导剂时需注意。(2)肾功能异常慎用。(3)本品代谢物对尿路有刺激，应用时应多喝茶水。 【规格】粉针剂：0.2g/瓶，￥。 异环磷酰胺Ifosfamide (D) 【别名】匹服平。Isofamide，Iphosphamide。【医保】乙 【应用】环磷酰胺同分异构体，对造血系统毒性较环磷酰胺低。用于骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部癌、子宫癌、食管癌。 【用法用量】静滴：常用剂量每次1.2~2.0g/m2，每日1次，连续5日，每3~4周重复1次。 【副作用】同环磷酰胺。 【注意事项】(1)对本品过敏、严重骨髓抑制、肾功能不良、双侧输尿管阻塞者禁用。(2)注意骨髓、肝、肾功能改变情况。(3)本品应与泌尿系统保护剂美司那（见19.解毒药）盒用。 【规格】粉针剂：1.0g/瓶，￥￥￥￥。 甲环亚硝脲MeCCNU 【别名】司莫司丁。Semustine。【医保】甲 【应用】在体内其氯乙基部分使DNA链断裂，RNA及蛋白质受到烷化发挥抗肿瘤作用。用于恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、脑瘤、肺癌。 【用法用量】口服：单用100~200mg/m2，每6~8周给药1次，亦可36mg/m2 ，1次/周，6周为1疗程。盒用其他药物可75~150mg/m2 ，1次/6周或30mg/m2，1次/周，连给6周。 【副作用】迟发性骨髓抑制，血小板、白细胞减少，亦有恶心、呕吐、食欲下降等胃肠道反应和口腔炎、脱发、肝损等。 【规格】胶囊剂：50mgx5粒/瓶，￥￥￥。 尼莫司汀NIMUSTINE 【别名】丁禾青。【医保】乙 【应用】脑肿瘤、消化道癌（胃癌、肝癌、结肠癌、直肠癌），肺癌、恶性淋巴瘤、慢性白血病等。 【用法用量】通常，本剂按每5mg溶于注射用水1ml的比例溶解下述剂量，供静脉或动脉给药。1.以盐酸尼莫司汀计，按体重给药，1次给2~3mg/kg，其后据血象停药4~6周，再次给药，如此反复，直到临床满意的效果。2. 以盐酸尼莫司汀计，将1次量2mg/kg，隔1周给药，2~3次后据血象停药4~6周，再次给药，如此反复，直到临床满意的效果。 【副作用】 1.重大不良反应：（1）骨髓抑制：出现白细胞减少、血小板减少、贫血，有时出现出血倾向、骨髓抑制、全血细胞减少等，因此每次给药后至少6周应每周进行周围血象检查，若发现异常应作适当处理。（2）间质性肺炎及肺纤维症：偶出现间质性肺炎及肺纤维症。2.其他不良反应：（1）过敏症：有时出现皮疹，若出现此类过敏症状，应停药。（2）肝脏：有时出现AST、ALT等上升。（3）肾脏：有时出现BUN上升、蛋白尿。（4）消化道：出现食欲不振、恶心、欲吐、呕吐，有时出现口内炎、腹泻等。（5）其他：有时出现全身乏力感、发热、头痛、眩晕、痉挛、脱发、低蛋白血症。禁忌：（1）骨髓功能患者禁用；（2）对本品有严重过敏症既往史患者。 【注意事项】 1.下列患者慎用：（1）肝功能损害患者。（2）合并感染患者。（3）水痘患者。2.会引起迟缓性骨髓功能抑制等严重不良反应，因此每次给药后至少6周应每周进行临床检验(血液检查\肝功能及肾功能检查等)，充分观察患者状态。若发现异常应作减量或停药等适当处理。另外，长期用药会加重不良反应呈迁延性推移，因此应慎重给药。3.应充分注意感染症及出血倾向的出现及恶化。4.小儿用药应慎重，尤应注意不良反应的出现。5.小儿及育龄患者用药时，应考虑对性腺的影响。给药途径：不得用于皮下或肌肉注射。7.本品与其他药物配伍有时会发生变化，故应避免与其他药物混盒使用。8.本品溶解后应迅速使用，因遇光易分解，水溶液不稳定。9.静脉内给药时，若药液漏于管外，会引起注射部位硬结及坏死，故应慎重给药以免药液漏于管外。 【规格】粉针剂：25mg/瓶，￥￥￥￥￥。 15.2.抗代谢药 甲氨蝶呤Methotrexate (x)

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒

类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。

抗肿瘤药物临床使用管理办法65685

肿瘤化疗药物临床应用管理规范 为进一步加强我院肿瘤化疗的医疗安全和医疗质量管理，合理使用抗肿瘤药物，根据《抗肿瘤药物临床应用指导原则》和国家卫计委《三级妇幼保健院评审标准实施细则》精神，结合我院具体情况，特制定本规范及分级管理制度。 一、肿瘤化疗药物的临床应用管理 （一）分级管理： 根据肿瘤化疗药物特点、药品价格等因素，将我院肿瘤化疗药物分为特殊管理药物、一般管理药物和临床试验用药物三级进行管理。 1．特殊管理药物是指药物本身或药品包装的安全性较低，一旦药品包装破损可能对人体造成严重损害，价格相对较高，储存条件特殊，可能发生严重不良反应的一类肿瘤化疗药物，该类药物应设专柜并专人保管、明显标识、账物相符，保存条件应严格按照药品说明书要求执行。 2．一般管理药物是指未纳入特殊管理的药物，属于一般管理范围，该类药物应设专柜，明显标识，做到账物相符。 3.临床试验用药物 依据国家食品药品监督管理局发布的《药物临床试验质量管理规范》中试验用药品管理的有关规定执行。 《肿瘤化疗药物分级目录》见附件一。 （二）采购、验收入库、贮存管理 1、抗肿瘤药物的采购、验收入库、贮存、发放各环节必须严格按高危药品管理要求进行管理。 2、抗肿瘤药物贮存应划定专门区域。 （三）配置管理 应制定完善的静脉用抗肿瘤药物配置的防护措施和操作规程。相关配置人员，应经过相关专业知识、操作技能、配置流程及安全防护等培训，经考核合格后方可从事抗肿瘤药物的配置工作。 抗肿瘤药物配置成品的保存条件，如放置时间、储存温度、是否需要避光等应符合药品说明书要求，以保证药效。

用药过程中，应注意抗肿瘤药物的保存条件、给药方式、输注速度、输注时间、渗漏处理等各个环节，严格把关。 （四）使用管理 1．调配抗肿瘤药物须凭医师开具的处方或医嘱，经药师审核后予以调配；并由药师复核药品，确认无误方可发放或配置。 2．护士在执行化疗医嘱或处方时，严格执行“三查七对”，核对药品配伍、患者信息、药品信息，并仔细检查药品的外观状况，确认无误后方可给药。特殊管理的抗肿瘤药物使用时必须由护师复核。 3．抗肿瘤药物输注过程中，应注意抗肿瘤药物的保存条件、给药方式、输注速度、输注时间、渗漏处理等各个环节，严格把关。 4．渗漏处理：医护人员应掌握抗肿瘤药物的相关不良反应及药液渗漏发生时的应急预案和处置办法。一旦出现给药部位药液漏出，需及时采取相应的对症处理，以减轻对患者造成的局部损害。有较大刺激性的药物应采取深静脉给药方式。 5．安全用药：在选择和使用抗肿瘤药物时，应注意与其他药物之间的配伍禁忌及相互作用。密切关注药物不良反应，一旦发生立即对症处理并及时上报有关部门。 6．超说明用药 临床需要超说明书、超剂量使用抗肿瘤药物时由主管医生和科室提出书面申请，并提供临床实验依据或循证医学/药学证据，经医院药事管理与药物治疗委员会专家组审核批准。 （五）人员资质管理 应用抗肿瘤药物的临床医师须具有主治医师及以上专业技术职务任职资格和相应专业资质，并经过相应的专科培训且考核合格。特殊管理抗肿瘤药物中可能造成比较严重不良反应的药物，需由有经验的医师开据处方，使用时须具有相应的应急措施和相应的抢救设备，必要时须医师在场。 二、抗肿瘤药物临床应用基本原则 （一）权衡利弊，最大获益 （二）目的明确，治疗有序 （三）医患沟通，知情同意

(完整版)抗肿瘤药物处方点评指南

抗肿瘤药物处方点评指南 一、概述 肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。学界一般将肿瘤分为良性和恶性两大类，一般所说的癌即指恶性肿瘤。 抗肿瘤药物的主要适应证是：1.对某些全身性肿瘤如白血病、绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤等作为首选的治疗方法，在确诊后应尽早开始应用；2.对多数常见肿瘤如骨及软组织肉瘤、睾丸肿瘤、肺癌和乳腺癌等可在术后作为辅助或巩固治疗，以处理可能存在的远处散播；对某些肿瘤如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤等辅助应用抗肿瘤药可提高放射治疗效果；3.对晚期肿瘤作为姑息治疗，以减轻患者的痛苦，延长寿命；4.对某些浅表肿瘤如皮肤癌等可试行局部治疗，部分可以治愈。此外，多种抗肿瘤药还具有免疫抑制作用，可用于治疗某些自身免疫性疾病，有暂时缓解症状的效果，又可用于防止器官移植的排异反应。 传统上，根据药物来源、化学结构与作用原理，将抗肿瘤药物分为六类（见表1）。 表1 抗肿瘤药物分类 类别作用机理缺点 烷化剂能将小的烃基转移到其它分子上的高度活泼的一类化学物质。所含烷基能与细胞的DNA、RNA或蛋白质 中亲核基团起烷化作用，常可形成交叉联结或引起脱 嘌呤，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使碱 基配对错码，造成DNA结构和功能的损害，严重时 可致细胞死亡。属于细胞周期非特异性药物。选择性不强，对骨髓造血细胞、消化道上皮及生殖细胞有相当的毒性。 抗代谢药与体内生理代谢物的结构类似，可干扰正常代谢物的功能，在核酸合成的水平加以阻断。在抑制癌细胞生长的同时，对生长旺盛的正常细胞也有相当的毒性，且易产生抗药性而失去疗效。 抗生素类药物源于各类链霉菌素的产品，通过直接破坏DNA或嵌入 DNA而干扰转录。其药理作用是：直接嵌入DNA分 子，改变DNA模板性质，阻止转录过程，抑制DNA 及RNA合成。属周期非特异性药物，但对S期细胞 有更强的杀灭作用。 毒性较大。 植物来源类药物其抗肿瘤的作用是通过多靶点、多途径、多环节来实现， 其机理主要包括逆转肿瘤细胞多药耐药性、调节肿瘤细 胞信号传导、抑制端粒酶活性和细胞毒作用等。 毒性较大，尤其是对神经系统的 毒性。

抗肿瘤药物的研究进展与临床应用复习进程

抗肿瘤药物的研究进展与临床应用

吉林大学远程教育 专科生毕业论文（设 计） 中文题目抗肿瘤药物的研究进展 学生姓名何建梅专业药学 层次年级 1003高起专学号 201105982102 指导教师宋冬梅职称医师 学习中心山西公路系统奥鹏学习中心成绩 2013 年 3 月 9 日

摘要: 本文综述和分析了抗肿瘤药物近年来的临床应用现状和研究新进展。包括新的细胞毒性抗肿瘤药物、络铂类化合物、激素类药以及针对关键靶点的新型抗肿瘤药 ,如肿瘤新生血管 (TA) 抑制剂、拓扑异构酶 I 抑制剂、微管蛋白活性抑制剂以及最具研究热点的基因疗法，大量的临床实验及临床应用结果显示,这一系列新型抗肿瘤药物的研制成功,为人类最终战胜肿瘤开辟了新的途径,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。 关键词: 肿瘤抗肿瘤药物研究进展临床应用

目录： 一细胞毒性药物 (3) 1 . 1 烷化剂 (3) 1 . 2 抗代谢药 (3) 1 . 3 有丝分裂抑制剂 (3) 1 . 4 抗肿瘤抗生素 (4) 二络铂类化合 物 (4) 三激素 类 (4) 四拓扑异构酶I 抑制剂 (5) 五微管蛋白活性抑制剂 (5) 六肿瘤新生血管生成( TA) 抑制剂 (5) 七抗癌中草药 (6) 八基因疗法 (6) 九小结 (7) 八参考文献 (8) 九致谢 (9)

引言：肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。据世界卫生组织报告:全世界现有肿瘤患者约7600 万,每年新增700 万,因癌症死亡的达600 万,占总死亡人数的12 % ; 在我国,肿瘤在前十名主要疾病排名中列第二位,死亡率为8 . 58/ 10 万,占死亡总人数的21 . 58 % 。近几年来,肿瘤化疗取得了一定的进展,肿瘤患者的生存时间明显延长,尤其是在对白血病、恶性淋巴瘤方面。但仍没有取得令人满意的疗效,尤其是在致命性最强的实体瘤方面。20 世纪初以来,随着人们利用动物模型实验开展对包括生物化学、免疫学、治疗学等领域在内的学科研究,以及对肿瘤基因水平的认识和在生物学领域与技术方面的新进展,药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到: 必须从肿瘤发生发展的机制入手,才能提高疗效,取得突破性进展。现将抗肿瘤药物目前的研究进展与临床应用综述如下。 一细胞毒性药物 1 . 1 烷化剂 这类药有一个或多个活跃的烷化基,能与机体细胞的核酸结合而使癌细胞受到抑制破坏。临床目前常用的仍以传统的烷化剂为主, 如盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等。我国自行研制的烷化剂有N -甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等。这些药物在临床上分别对睾丸精原细胞癌、卵巢无性细胞瘤、多发性骨瘤、乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、鼻咽癌等有较好的疗效，有效率分别达到41 %、52 %、48 %等。但这些传统烷化剂的缺点是:对实体瘤的疗效差,不良反应严重且易产生耐药性。因此目前正在开发更好的同系物，如开发直接用于缺氧细胞的选择性细胞杀伤剂、可生物降解的亚硝脲氮芥聚合物制剂。用于脑癌手术后在肿瘤附近滞留并持续发挥疗效的药物, 如: adozelesin和carze2lesin等。

北京市医疗机构处方专项点评指南设计之抗肿瘤药物处方点评指南设计

附件： 市医疗机构处方专项点评指南（试行） 目录 第一部分不合理处方点评指南 第二部分专项处方点评指南 一、万古霉素、去甲万古霉素病历点评指南 二、血液制品处方点评指南 三、国家基本药物处方点评指南 四、静脉输液处方点评指南 五、静脉用药集中调配医嘱点评指南 六、抗菌药物围手术期使用病历点评指南 七、抗肿瘤药物处方点评指南 八、妊娠患者处方点评指南 九、糖皮质激素类药物处方点评指南 十、中药注射剂处方点评指南 十一、超说明书用药处方点评指南 十二、抗感冒药处方点评指南

抗肿瘤药物处方点评指南 一、概述 肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。学界一般将肿瘤分为良性和恶性两大类，一般所说的癌即指恶性肿瘤。 抗肿瘤药物的主要适应证是：1.对某些全身性肿瘤如白血病、绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤等作为首选的治疗方法，在确诊后应尽早开始应用；2.对多数常见肿瘤如骨及软组织肉瘤、睾丸肿瘤、肺癌和乳腺癌等可在术后作为辅助或巩固治疗，以处理可能存在的远处散播；对某些肿瘤如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤等辅助应用抗肿瘤药可提高放射治疗效果；3.对晚期肿瘤作为姑息治疗，以减轻患者的痛苦，延长寿命；4.对某些浅表肿瘤如皮肤癌等可试行局部治疗，部分可以治愈。此外，多种抗肿瘤药还具有免疫抑制作用，可用于治疗某些自身免疫性疾病，有暂时缓解症状的效果，又可用于防止器官移植的排异反应。 传统上，根据药物来源、化学结构与作用原理，将抗肿瘤药物分为六类（见表1）。 表1 抗肿瘤药物分类 类别缺点 烷化剂能将小的烃基转移到其它分子上的高度活泼的一类化学物质。所含烷基能与细胞的DNA、RNA或蛋白质 中亲核基团起烷化作用，常可形成交叉联结或引起脱 嘌呤，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使碱 基配对错码，造成DNA结构和功能的损害，严重时 可致细胞死亡。属于细胞周期非特异性药物。选择性不强，对骨髓造血细胞、消化道上皮及生殖细胞有相当的毒性。 抗代药与体生理代物的结构类似，可干扰正常代物的功能，在核酸合成的水平加以阻断。在抑制癌细胞生长的同时，对生长旺盛的正常细胞也有相当的毒性，且易产生抗药性而失去疗效。 抗生素类药物源于各类链霉菌素的产品，通过直接破坏DNA或嵌入 DNA而干扰转录。其药理作用是：直接嵌入DNA分 子，改变DNA模板性质，阻止转录过程，抑制DNA 及RNA合成。属周期非特异性药物，但对S期细胞 有更强的杀灭作用。 毒性较大。 植物来源类药物其抗肿瘤的作用是通过多靶点、多途径、多环节来实现， 其机理主要包括逆转肿瘤细胞多药耐药性、调节肿瘤细 胞信号传导、抑制端粒酶活性和细胞毒作用等。 毒性较大，尤其是对神经系统的 毒性。 激素类药物包括性激素、黄体激素与肾上腺皮质激素，前两者主要是干扰肿瘤发生的体激素状态，后一种则可能通过干扰 敏感的淋巴细胞的脂肪代，使淋巴细胞溶解、萎缩而发 挥其治疗作用。疗效短暂，单独使用很难达到根治目的。 其他包括靶向治疗类药物、铂类、门冬酰胺酶等。

抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则

抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则 一、概述 临床试验终点（End Point）服务于不同的研究目的。在传统的肿瘤药物的研发中，早期的临床试验目的是评价安全性以及药物的生物活性，如肿瘤缩小。后期的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益，例如生存期延长或症状改善等。 用于支持药物批准的临床试验终点通常应当是反映临床获益的指标。在肿瘤领域，生存期改善被认为是评估某种药物临床获益的合理标准。在20世纪70年代，通常以影像检查或体检等肿瘤评估方法测得的客观缓解率（Objective Response Rate ,ORR）为依据批准抗肿瘤药物上市。在随后的数十年里，逐渐认识到抗肿瘤药物的审批应该基于更直接的临床获益证据，如生存期改善、患者生活质量提高、体力状况或肿瘤相关症状减轻等。这些临床获益很多时候并不能通过客观缓解率或与其相关的指标进行预测。 当某种药物用于治疗严重或威胁生命的疾病、对现有治疗有明显改进、或填补治疗空白时，在一定条件下可采用替代终点（Surrogate End Point）支持该药物的上市申请。这些替代终点可能不像血压或血清胆固醇这类经过充分验证的指标,但可能能合理预测临床获益。此种情况下，申请人必须承诺进行上市后临床试验以确证该药物的实际临床获益。如果上市后研究不能证明该药的临床获益，或者申请人未按要求进行承诺的上市后研究，则国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）可将该药物从市场中撤出。

本指导原则的目的是为申请人开展抗肿瘤药物临床试验终点指标的选择提供参考，以使其符合某种药物上市申请的有效性评价要求。本指导原则主要适用于国内、外均未上市的抗肿瘤新化合物的临床试验研究，新生物制品也可参考部分内容。本指导原则中仅讨论用于治疗肿瘤患者的药物的终点,未讨论用于预防或降低肿瘤发生率的药物的终点。 二、关于临床试验终点的一般性考虑 本节回顾了抗肿瘤药物研发中的一般性问题。对常用的抗肿瘤药物临床试验终点进行了探讨，并对采用了这些终点的肿瘤临床试验设计中的相关问题进行了讨论。本节中将讨论的临床试验终点包括总生存期(Overall Survival ,OS)、基于肿瘤测量的终点如无病生存期（Disease－Free Survival ,DFS）、ORR、完全缓解(Complete Response, CR)、疾病进展时间(Time to Progression ,TTP)、无进展生存期(Progression-Free Survival ,PFS)和基于症状评价的终点。抗肿瘤药物审批所用的重要临床试验终点比较见下表。 表：抗肿瘤药物审批所用重要临床试验终点的比较

抗肿瘤药物合理应用培训试题(附答案)

抗肿瘤药物合理应用培训试题 科室姓名分数 一、单项选择（每题3分，共21分） 1、关于化疗药物的用药顺序，以下说法错误的是（ ) A 先用多柔比星后用紫杉醇 B 先用亚叶酸钙后用氟尿嘧啶 C先用培美曲赛后用顺铂 D先用甲氨蝶呤后用氟尿嘧啶 2、只能用5%葡萄糖做溶媒的化疗药是（） A 吉西他滨 B 奈达铂 C 依托泊苷 D奥沙利铂 3、经临床长期应用证实安全、不良反应轻微、用药方法简单、价格低廉的普通药物，在抗肿瘤药物分级管理中属于( ) A 一般使用抗肿瘤药物 B 限制使用抗肿瘤药物 C 特殊使用抗肿瘤药物 D 以上都不是 4、以下关于化疗药物引起的不良发应说法错误的是（） A长春新碱和奥沙利铂易引起手足麻木等周围神经损害 B 多柔比星等蒽环类药物易引起心脏毒性 C平阳霉素和博来霉素易引起肺纤维化 D 卡铂比顺铂引起胃肠道反应的几率更大，更严重。 5、抗肿瘤药物进入体内的最主要途径是（） A. 经口摄入 B.直接接触 C. 经呼吸道吸入 D. 经皮肤吸收 6、异环磷酰胺引起的出血性膀胱炎，需预防性使用的特效解毒剂是 ( ) A氟尿嘧啶 B美司那 C 美法仑 D美司坦 7、不能加入含有电解质的水溶液的药物是（） A 吉西他滨 B 奈达铂 C 依托泊苷 D 水溶性维生素 二、多项选择（每题4分，共12分） 1、抗肿瘤药物分哪三类进行分级管理。（） A 一般使用 B 限制使用 C 特殊使用 D 随意使用 E 经验使用 2、属于我院“限制使用”类别抗肿瘤药物的有 ( ) A. 比卡鲁胺 B. 长春瑞滨 C. 戈舍瑞林 D. 卡培他滨 3、抗肿瘤药物使用时，需依据业内公认的临床诊疗指南、规范或专家共识的有（） A 抗肿瘤药物品种 B 抗肿瘤药物给药途径 C 抗肿瘤药物给药时间和治疗疗程

抗肿瘤药物分类

抗肿瘤药物的分类和临床应用 抗肿瘤药物的分类和临床应用 1.根据药物的化学结构和来源分：烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药、激素和杂类。 2.根据抗肿瘤作用的生化机制分：干扰核酸生物合成的药物、直接影响DNA结构与功能的药物、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物、干扰蛋白质合成与功能的芗、影响激素平衡的药物和其他。 3.根据药物作用的周期或时相特异性分：细胞周期非特异性药物和细胞周期（时相）特异性药物。 恶性肿瘤是危害人类健康的最危险的疾病之一，肿瘤的治疗强调综合治疗的原则，化疗是其中的一个重要手段。近年来抗肿瘤药物的研究取得了飞速发展，出现了一些新型的抗肿瘤药物，作用于肿瘤发生和转移的不同环节和新靶点。按照抗肿瘤药物的传统分类和研究进展，将抗肿瘤药物分为细胞毒药物；影响激素平衡的药物；其他抗肿瘤药物，包括生物反应调节剂和新型分子靶向药物等；抗肿瘤辅助用药。 一、细胞毒药物 1．破坏DNA结构和功能的药物 氮芥烷化剂类的代表药物，高度活泼，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团结合，作用强但缺乏选择性。进入血中后水解或与细胞的某些成分结合，在血中停留的时间只有几分钟，作用短暂而迅速。G1期及M期细胞对氮芥的作用最敏感，大剂量时对各周期的细胞和非增殖细胞均有杀伤作用。主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液。目前已很少用于其他肿瘤。不良反应包括消化道反应、骨髓抑制脱发、注射于血管外可引起溃疡。 环磷酰胺周期非特异性药，作用机制与氮芥相同。在体外无活性，主要通过肝p450酶水解成醛磷酰胺再形成磷酰胺氮芥发挥作用。抗瘤谱广，对白血病和实体瘤都有效。环磷酰胺口服后易被吸收，约1小时后血浆浓度达最高峰，在体内t1/2 4—6小时，约50%由肾脏排出，对泌尿道有毒性。大部分不能透过血脑屏障。环磷酰胺临床广泛应用，对恶性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤均有效，

抗肿瘤药物专项点评指南(2020年10月整理).pdf

抗肿瘤药物专项点评指南 一、概述 肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。学界一般将肿瘤分为良性和恶性两大类，一般所说的癌即指恶性肿瘤。 抗肿瘤药物的主要适应证是：1.对某些全身性肿瘤如白血病、绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤等作为首选的治疗方法，在确诊后应尽早开始应用；2.对多数常见肿瘤如骨及软组织肉瘤、睾丸肿瘤、肺癌和乳腺癌等可在术后作为辅助或巩固治疗，以处理可能存在的远处散播；对某些肿瘤如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤等辅助应用抗肿瘤药可提高放射治疗效果；3.对晚期肿瘤作为姑息治疗，以减轻患者的痛苦，延长寿命；4.对某些浅表肿瘤如皮肤癌等可试行局部治疗，部分可以治愈。此外，多种抗肿瘤药还具有免疫抑制作用，可用于治疗某些自身免疫性疾病，有暂时缓解症状的效果，又可用于防止器官移植的排异反应。 传统上，根据药物来源、化学结构与作用原理，将抗肿瘤药物分为六类（见表1）。 表1 抗肿瘤药物分类 类别作用机理缺点 烷化剂能将小的烃基转移到其它分子上的高度活泼的一类化学物质。所含烷基能与细胞的DNA、RNA或蛋白质 中亲核基团起烷化作用，常可形成交叉联结或引起脱 嘌呤，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使碱 基配对错码，造成DNA结构和功能的损害，严重时 可致细胞死亡。属于细胞周期非特异性药物。选择性不强，对骨髓造血细胞、消化道上皮及生殖细胞有相当的毒性。 抗代谢药与体内生理代谢物的结构类似，可干扰正常代谢物的功能，在核酸合成的水平加以阻断。在抑制癌细胞生长的同时，对生长旺盛的正常细胞也有相当的毒性，且易产生抗药性而失去疗效。 抗生素类药物源于各类链霉菌素的产品，通过直接破坏DNA或嵌入 DNA而干扰转录。其药理作用是：直接嵌入DNA分 子，改变DNA模板性质，阻止转录过程，抑制DNA 及RNA合成。属周期非特异性药物，但对S期细胞 有更强的杀灭作用。 毒性较大。 植物来源类药物其抗肿瘤的作用是通过多靶点、多途径、多环节来实现， 其机理主要包括逆转肿瘤细胞多药耐药性、调节肿瘤细 胞信号传导、抑制端粒酶活性和细胞毒作用等。 毒性较大，尤其是对神经系统的 毒性。 激素类药物包括性激素、黄体激素与肾上腺皮质激素，前两者主要是干扰肿瘤发生的体内激素状态，后一种则可能通过干 扰敏感的淋巴细胞的脂肪代谢，使淋巴细胞溶解、萎缩 而发挥其治疗作用。疗效短暂，单独使用很难达到根治目的。 其他包括靶向治疗类药物、铂类、门冬酰胺酶等。

常用抗肿瘤药物配置方法一览表(2)

常用抗肿瘤药物配置方法一览表（2） 序名称储藏溶解溶解后稀释使用方法及注意事项 23长春地辛遮光，0.9% NaCI6h内使用5%GS 或0.9%NaCI只可静脉注射（缓慢）及静滴（6~12小时），不能肌注、皮下及鞘内注射。 （西艾克，2~10C500~1000ml静注时如果外漏，立即停止用药，用大量生理盐水冲洗，1%普鲁卡因局部VDS) 封闭，温湿敷或冷敷。 24长春瑞宾遮光，5% GS 或0.9% 5%GS 或0.9%NaCI24 h内室温下储存。 （诺维本，2~8C NaCI125ml，浓度为可静注（6~10分钟内）或静滴（15~20分钟内）；给药后用至少75~125ml NVB) 浓度为0.5~2.0 mg/ml0.9%NS、GNS、GS、林格氏液等冲洗：禁止鞘内注射。 1.5~3.0mg /ml静注时如果外漏，立即停止给药并在另一静脉重新开始将剩下的药品注射 完毕。 不可使用碱性药物稀释本品，以免产生沉淀。 25羟基喜树碱遮光0.9 %NaCl可静注（缓慢）、肝动脉给药、动脉滴注、膀胱灌注。 （HCPT）本品不宜用GS等酸性药液溶解。 26伊立替康遮光40mg/2ml12h室温5%GS 或0.9%NaCI静滴（30~90分钟内完成）。 （开普拓）24h冷藏250ml 27拓扑替康遮光1mg/ml注射用5%GS 或0.9%NaCI24h内室温下储存，静滴（不少于30分钟）。 （和美新）水 28足叶乙甙遮光注射用水、0.9%静滴（不少于30分钟）：不宜胸腔、腹腔注射或鞘内注射，不能肌注，静 （依托泊苷，NaCI，浓度为滴时注意不能外漏。 VP-16) 10~20mg/L (在与阿糖胞苷、环磷酰胺、卡氮芥有协冋作用。 5%GS中不稳定） 29替尼泊苷50mg/5ml0.9 % NaCI静滴（1.5~2小时），不能静注。 （鬼臼噻吩浓度为0.5~1mg/ml5%GS稀释后容易产生沉淀，有沉淀不能使用。 苷，卫萌，与肝素配伍禁忌。

抗肿瘤药物临床应用指导原则

抗肿瘤药物临床应用指导原则

抗肿瘤药物临床应用指导原则 2012-08-01 10:16 （征求意见稿） 目录 第一章抗肿瘤药物临床应用的基本原则 一、权衡利弊，最大获益 二、目的明确，治疗有序 三、医患沟通，知情同意 四、治疗适度，规范合理 五、熟知病情，因人而异 六、不良反应，谨慎处理 七、临床试验，积极鼓励 第二章抗肿瘤药物临床应用的管理 一、抗肿瘤药物的管理 （一）分级管理 （二）使用管理 （三）配置管理 （四）人员资质管理 二、落实与督查 第三章各类抗肿瘤药物的适应证和注意事项 一、细胞毒类药物 （一）作用于DNA化学结构的药物 （二）影响核酸合成的药物 （三）作用于核酸转录的药物 （四）作用于DNA复制的拓扑异构酶抑制剂 （五）主要作用于有丝分裂M期干扰微管蛋白合成的药物 （六）其他细胞毒药物 二、激素类药物 （一）芳香化酶抑制剂 （二）雌激素和抗雌激素 （三）雄激素与抗雄激素 （四）孕激素 （五）RH-LH激动剂/拮抗剂 三、肿瘤分子靶向和生物治疗 （一）生物反应调节剂 （二）单克隆抗体

（三）细胞分化诱导剂 （四）细胞凋亡诱导剂 （五）新生血管生成抑制剂 （六）表皮生长因子受体抑制剂 （七）基因治疗 （八）多靶点小分子抑制剂 四、肿瘤治疗辅助药物 （一）造血生长因子 （二）止吐药 （三）镇痛药 （四）抑制破骨细胞药 （五）神经精神用药 第四章各类肿瘤的治疗原则 一、头颈部恶性肿瘤 （一）鼻咽癌 （二）鼻腔和鼻旁窦恶性肿瘤 （三）喉癌 （四）甲状腺癌 二、胸部肿瘤 （一）非小细胞肺癌 （二）小细胞肺癌 （三）胸腺肿瘤 （四）恶性胸膜间皮瘤 三、消化系统肿瘤 （一）食管癌 （二）贲门癌 （三）胃癌 （四）结直肠癌 （五）胆管癌、胆囊癌 （六）胰腺癌 （七）肝癌 四、乳腺癌 （一）复发转移乳腺癌药物治疗 （二）可手术乳腺癌术后抗肿瘤药物治疗 五、泌尿系统、男生殖系统肿瘤 （一）肾上腺肿瘤 （二）肾脏肿瘤 （三）尿路上皮癌 （四）前列腺癌

抗肿瘤药物临床应用管理规定

抗肿瘤药物临床应用管理 规定 This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020

赣州市肿瘤医院 抗肿瘤药物临床应用管理办法 总则 一、正确合理地应用抗肿瘤药物是提高肿瘤患者生存率和生活质量，降低死亡率、复发率和药物不良反应发生率的重要手段，是肿瘤综合治疗的重要组成部分。鉴于部分抗肿瘤药物有明显毒副作用，可给人体造成伤害，对抗肿瘤药物的应用要谨慎合理。根据卫生部《抗肿瘤药物临床应用指导原则》，特制订本办法。 二、本管理办法所指的抗肿瘤药物是指在肿瘤治疗过程中使用的各种控制肿瘤的药物，包括：细胞毒性药物、激素类药物、分子靶向和抗肿瘤中成药等药物。 三、医院药事管理与药物治疗学委员会下设抗肿瘤药物管理工作组，依法依规对医院抗肿瘤药物管理工作实施统筹、监督。 （一）主要工作职责 1、定期对抗肿瘤药物的临床使用情况加以分析，对不合理使用抗肿瘤药物的情况提出纠正与改进意见； 2、组织有关抗肿瘤药物的宣传、教育和培训工作； 3、组织开展我院抗肿瘤药物处方点评工作。 抗肿瘤药物临床应用的基本原则 （一）权衡利弊，最大获益 力求患者从抗肿瘤治疗中最大获益，是使用抗肿瘤药物的根本目的。用药前应充分掌握患者病情，进行严格的风险评估，权衡患者对抗肿瘤药物治疗的接受能力、对可能出现

的毒副反应的耐受力和经济承受力，尽量规避风险，客观评估疗效。即使毒副作用不危及生命，并能被患者接受，也要避免所谓“无效但安全”的不当用药行为。 （二）目的明确，治疗有序 抗肿瘤药物治疗是肿瘤整体治疗的一个重要环节，应针对患者肿瘤临床分期和身体耐受情况，进行有序治疗，并明确每个阶段的治疗目标。 （三）医患沟通，知情同意 用药前务必与患者及其家属充分沟通，说明治疗目的、疗效、给药方法以及可能引起的毒副作用等，医患双方尽量达成共识，并签署知情同意书。 （四）治疗适度，规范合理 抗肿瘤药物治疗应行之有据，规范合理，依据业内公认的临床诊疗指南、规范或专家共识实施治疗，确保药物适量、疗程足够，不宜随意更改，避免治疗过度或治疗不足。药物疗效相近时，治疗应舍繁求简，讲求效益，切忌重复用药。 （五）熟知病情，因人而异 应根据患者年龄、性别、种族以及肿瘤的病理类型、分期、耐受性、分子生物学特征、既往治疗情况、个人治疗意愿、经济承受能力等因素综合制定个体化的抗肿瘤药物治疗方案，并随患者病情变化及时调整。 特殊年龄（新生儿、儿童、老年）及妊娠期、哺乳期妇女患者和有严重基础疾病的患者需使用抗肿瘤药物时，应充分考虑上述人群的特殊性，从严掌握适应证，制定合理可行的治疗方案。

抗肿瘤药物的研究进展

中山大学研究生学刊(自然科学、医学版) 第29卷第4期　JOURNAL OF T HE GRADUATES　VOL129№4 2008　S UN Y AT2SE N UN I V ERSI TY(NAT URAL SC I E NCES、M E D I C I N E)　2008 抗肿瘤药物的研究进展3 郑晓克 (中山大学中山医学院,广州510080) 摘　要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、 以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。 关键词:抗肿瘤药物 癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第 二。随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一 ,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。 3收稿日期:2008-10-08 作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱ki2 ki118576@s ohu1com。