2.6.13-欧洲药典

2.6.1

3.非无菌药品的微生物限度检查：控制菌检查法(3)

1. 导言

下述检验方法是用于在规定的试验条件下，检查供试品中是否存在特定的微生物及其限度的方法。本检查方法的主要目的是确定原料药或制剂是否符合已建立的微生物限度质量标准。当本方法用于这一目的时，应按照下列规定进行检验，包括样品的取样量，并按照下述规定对检查结果进行判断。

可以采用其他的微生物检查方法，包括自动化分析方法，如果可以证明该方法的效果与药典中的方法等同。

2. 一般程序

样品的制备方法参见通论2.6.12。

如果供试品有抗微生物活性，按照通论2.6.12中描述的方法尽可能地去除活性或对其进行中和。

如果在样品的制备过程中使用了表面活性剂，应按照通论2.6.12中的要求，确认其对微生物无毒性以及其与灭活剂的相容性。

3. 培养基的生长促进作用和生长抑制作用，试验方法的适用性和阴性对照试验

必须确定本检验方法具备检测供试品中微生物的能力。如果检测性能或者是产品发生变化，则必须对方法的适用性进行确认，因为这可能会对检测结果产生影响。

3-1.试验用菌株的制备

使用符合标准要求的稳定的试验菌种菌悬液或按照以下方法制备菌悬液。采用种子批培养维护技术（种子批系统），从原始主种子批计，种子批传代次数不得超过5代。

3-1-1. 需氧菌将各个试验用菌株分别接种于胰酪大豆胨液体培养基中或在胰酪大豆胨琼脂培养基上，于30-35℃培养18-24小时。将白色念珠菌试验菌株接种于沙氏葡萄糖琼脂培养基上或沙氏葡萄糖液体培养基中，于20-25℃培养2-3天。

-金黄色葡萄球菌，例如A TCC 6538, NCIMB 9518, CIP 4.83 或NBRC 13276;

-铜绿假单胞，例如ATCC 9027, NCIMB 8626, CIP 82.118 或NBRC 13275;

-大肠埃希菌，例如ATCC 8739, NCIMB 8545, CIP 53.126 或NBRC 3972;

-肠道沙门氏菌肠道亚种鼠伤寒血清型，例如ATCC 14028 或以肠道沙门氏菌肠道亚种阿邦尼血清型，例如NCTC 6017 或CIP 80.39作为替代菌种;

-白色念珠菌，例如ATCC 10231, NCPF 3179, IP 48.72 或NBRC 1594.

使用pH为7.0的氯化钠-蛋白胨缓冲液或pH为7.2的磷酸盐缓冲液制备试验用菌悬液。

菌悬液应在2小时内使用，如果菌悬液在2-8 ℃条件下保存，则应在24小时内使用。

3-1-2. 梭状芽孢杆菌.使用生孢梭菌，例如A TCC 11437 (NBRC 14293, NCIMB 12343, CIP 100651) 或A TCC 19404 (NCTC 532 或CIP 79.03) 或NBRC 14293。在厌氧条件下将生孢梭菌试验菌株接种在梭菌增菌培养基中，于30-35℃条件下培养24-48小时。或者是制备新鲜的有活性的生孢梭菌菌孢子悬液，然后进行稀释，获得稳定的孢子混悬液用于接种。该稳定的孢子悬液可在2-8 ℃条件下保存，并在经过验证的贮存期内使用。

3-2. 阴性对照试验

为了确认试验条件是否符合要求，应该用所选用的稀释剂代替供试品进行阴性对照试验。阴性对照试验应无菌生长。按照第四部分对供试品进行检测时，也需要做阴性对照试验。如果阴性对照试验结果不符合要求，应进行偏差调查。

3-3. 培养基的生长促进作用和生长抑制作用

每一批成品培养基，以及每一批由脱水培养基或按规定处方配制的培养基均应进行培养基的适用性检查。

按照表2.6.13.-1的要求，对相关培养基的适用性进行确认。

液体培养基的促生长能力检查：分别将少量的（不超过100 CFU）的相应试验菌种接种在适当的培养基中。然后在相应的控制菌规定的培养温度下培养不超过试验规定的最短培养时间。与以前检测得到的试验管或者已经批准的培养基批次进行比较，被检查的培养基试验管有清晰可见的微生物生长。

固体培养基的促生长能力检查：用涂布法分别接种，每个培养基平皿分别接种少量的（不大于100 CFU ）相应试验菌种。然后在相应的控制菌规定的培养温度下培养不超过试验规定的最短培养时间。与以前检测得到的试验管或者已经批准的培养基批次进行比较，被检培养基与对照培养基上生长的菌落大小和形态特征应一致。

固体或液体培养基的抑制能力检查:在相应的培养基中接种不少于100CFU的相应试验菌。然后在相应的控制菌规定的培养温度下培养不小于试验规定的最长培养时间。试验菌应不得生长。

培养基的指示特性检查：用涂布法分别在每个相应的培养基平皿中接种少量的（不大于100 CFU ）相应试验菌种。然后在相应的控制菌规定的培养温度下培养一定的时间。与以前检测得到的试验管或者已经批准的培养基批次进行比较，菌落大小形态UI集指示剂反应情况应与对照培养基一致。

3-4.控制菌检查方法的适用性试验按照第四部分中相关段落的规定制备供试品溶液。混合的时候，分别将各个试验用菌株加入到指定的培养基中。每个试验用菌株分别接种。供试品溶液中微生物的接种量应小于100 CFU。

按照第四部分中相关段落的方法进行试验，培养时间应为微生物试验时规定的最短时间。

必须按照第四部分的要求对控制菌进行指示特性反应检查。

如果供试品对试验菌有抗菌活性，则必须检查过程进行修正（参见 2.6.12章节中的4-5-3）。

如果经过试验确证供试品对试验菌的抗菌活性无法消除，那么可以认为受抑制的微生物不易存在于该供试品中。

表 2.6.13.-1 –控制菌检查用培养基的促生长能力、抑制能力和指示特性

4. 供试品检查

4-1. 耐胆盐革兰氏阴性菌

4-1-1. 供试品溶液制备和预培养按照通论2.6.12中的方法，取不少于1g的供试品，用胰酪大豆胨液体培养基作为稀释剂制成1:10的供试品溶液，混匀，于20-25℃条件下培养，培养时间应使供试品中的细菌充分恢复但是又不会使其增殖（通常在2-5小时范围内）。

4-1-2. 定性试验除另有规定外，取4-1-1中制备的相当于1g供试品的预培养物溶液接种至肠道菌增菌液体培养基中，于30-35 ℃条件下培养24-48 小时，然后将培养物转种于紫红胆盐葡萄糖琼脂培养基平板上，于30-35 ℃条件下培养18-24小时。

如果平板上无菌落生长，说明供试品中未检出耐胆盐革兰氏阴性菌。

4-1-3. 定量试验

4-1-3-1. 选择和分离培养.取4-1-1制备的分别含有0.1g, 0.01g和

0.001 g (或 0.1 ml, 0.01 ml 和 0.001 ml)供试品的预培养物或其稀释液接种至适量体积的肠道菌增菌

液体培养基中，于30-35 ℃条件下培养24-48 小时，然后分别将各个培养物接种于紫红胆盐葡萄糖琼脂培养基上，于30-35 ℃条件下培养18-24小时。

4-1-3-2. 结果判断如果培养基上有菌落生长说明试验结果为阳性，记录产生阳性试验结果所使用的供试品的最小量和产生阴性结果所使用的供试品的最大量。根据表2.6.13.-2确定出供试品中含有耐胆盐革兰氏阴性菌的可能菌数。

表 2.6.13.-2 - 结果判断

4-2-1.供试品溶液制备和预培养. 按照通论2.6.12中的方法，取不少于1g的供试品，用胰酪大豆胨液体培养基作为稀释剂，制成1:10的供试液，取供试液10ml，或相当于含供试品1g或1ml的供试液，接种于适量的胰酪大豆胨液体培养基中（按照3-4的要求），混匀，于30-35℃条件下培养18-24 小时。

4-2-2. 选择和分离培养. 振动容器，将1ml胰酪大豆胨液体培养物转移到100ml的麦康凯液体培养基中，于42-44℃条件下培养24-48 小时。然后将培养物接种于装有麦康凯琼脂培养基的平板上，

于30-35 ℃条件下培养18-72小时。

4-2-3. 结果判断.如果麦康凯琼脂培养基平板上有菌落生长，应对其进行鉴定试验，确证是否为大肠埃希菌。

如果麦康凯琼脂培养基平板上没有菌落生长，或者是虽然有菌落生长，但是鉴定结果为阴性，则判断为供试品中未检出大肠埃希菌。

4-3. 沙门菌

4-3-1. 供试品溶液制备和预培养.按照通论2.6.12中的方法，取不少于10g或10ml的供试品，制成供试液（按照3-4的要求），接种于适量的胰酪大豆胨液体培养基中，混匀，于30-35℃条件下培养18-24 小时。

4-3-2.选择和分离培养.取上述胰酪大豆胨肉汤培养物0.1ml,接种到10ml的RV沙门菌增菌液体培养基中，于30-35 ℃条件下培养18-24小时。然后取少量RV沙门菌增菌液体培养物，接种于木糖赖氨酸脱氧胆酸盐琼脂培养基平板上，于30-35℃条件下培养18-48 小时。

4-3-3. 结果判断.如果木糖赖氨酸脱氧胆酸盐琼脂培养基平板上有红色菌落生长，菌落中心有或无黑色，则说明供试品中可能含有沙门氏菌。应进一步对其进行鉴定试验，确证是否为沙门氏菌。如果平板上没有菌落生长，或者虽然有菌落生长，但不是这种菌落特征或鉴定试验结果为阴性，则判断为供试品中未检出沙门氏菌。

4-4. 铜绿假单胞菌

4-4-1. 供试品溶液制备和预培养.按照通论2.6.12中的方法，取不少于1g的供试品，制成1:10的供试品溶液，取供试品溶液10ml，或相当于含供试品1g或1ml的供试液，接种于适量的胰酪大豆胨液体培养基中（按照3-4的要求），混合均匀。如果是检测透皮贴剂，取一剂量的供试品，按照通论2.6.12 中 4-5-1中的方法制备供试品溶液，然后用无菌滤膜对供试品溶液进行过滤，再接种于100ml胰酪大豆胨液体培养基中。于30-35℃条件下培养18-24 小时。

4-4-2.选择和分离培养. 将上述培养物接种于溴化十六烷基三甲铵琼脂培养基平板上，于30-35℃条件下培养18-72小时。

4-4-3. 结果判断. 如果溴化十六烷基三甲铵琼脂培养基平板上有菌落生长，菌落中心有或无黑色，则说明供试品中可能含有铜绿假单胞菌。应进一步对其进行鉴定试验，确证是否为铜绿假单胞菌。如果平板上没有菌落生长，或者虽然有菌落生长，但鉴定试验结果为阴性，则判断为供试品中未检出铜绿假单胞菌。

4-5. 金黄色葡萄球菌

4-5-1. 供试品溶液制备和预培养.按照通论2.6.12中的方法，取不少于1g的供试品，制成1:10的供试品溶液，取供试品溶液10ml，或相当于含供试品1g或1ml的供试液，接种于适量的胰酪大豆胨液体培养基中（按照3-4的要求），混合均匀。如果是检测透皮贴剂，取一剂量的供试品，按照通论2.6.12 中 4-5-1中的方法制备供试品溶液，然后用无菌滤膜对供试品溶液进行过滤，再接种于100ml胰酪大豆胨液体培养基中。于30-35℃条件下培养18-24 小时。

4-5-2.选择和分离培养.将上述培养物接种于甘露醇氯化钠琼脂培养基平板上，于30-35℃条件下培养18-72小时。

4-5-3. 结果判断. 如果甘露醇氯化钠琼脂培养基平板上有黄色菌落或外周有黄色环的白色菌落生长，则说明供试品中可能含有金黄色葡萄球菌。应进一步对其进行鉴定试验，确证是否为金黄色葡萄球菌。

如果平板上没有菌落生长，或者虽然有菌落生长，但不是这种菌落特征或鉴定试验结果为阴性，则判断为供试品中未检出金黄色葡萄球菌。

4-6. 梭菌

4-6-1. 供试品溶液制备和热处理. 按照通论2.6.12中的方法，取不少于2g或2ml的供试品制成1:10的供试品溶液（供试品溶液的体积至少为20ml）。将供试品溶液分成两份，每份供试品溶液的体积至少为10ml。将其中一份的供试品溶液置于80 ℃加热10分钟，然后迅速冷却。另一份供试品溶液则不需要加热。

4-6-2.选择和分离培养. 取上述两份供试品溶液各10ml，或相当于1g或1ml的供试品，分别接种于适量的梭菌增菌培养基中（按照3-4的要求），置于厌氧条件下30-35℃培养48小时。培养结束后，取上述每一种培养物少量，分别接种于哥伦比亚琼脂培养基平板上，置于厌氧条件下30-35℃培养48-72小时。

4-6-3. 结果判断.如果哥伦比亚琼脂培养基平板上有厌氧杆菌生长（有或无芽孢），并且过氧化氢酶反应为阴性，说明供试品中可能含有梭菌。应进一步对其进行鉴定试验，确证是否为梭菌。

如果平板上没有菌落生长，或者虽然有菌落生长，但不是这种菌落特征或鉴定试验结果为阴性，则判断为供试品中未检出梭菌。

4-7. 白色念珠菌

4-7-1. 供试品溶液制备和预培养.按照通论2.6.12中的方法，制备供试品溶液，取供试品溶液10ml，或相当于含供试品1g或1ml的供试液，接种于100mL的沙氏葡萄糖液体培养基中，混合均匀。置于30-35 ℃条件下培养3-5 天。

4-7-2.选择和分离培养. 将上述培养物接种于沙氏葡萄糖琼脂培养基平板上，于30-35℃条件下培养24-48小时。

4-7-3. 结果判断.如果沙氏葡萄糖琼脂培养基平板上有白色菌落生长，则说明供试品中可能含有白色念珠菌。应进一步对其进行鉴定试验，确证是否为白色念珠菌。

如果平板上没有菌落生长，或者虽然有菌落生长，但不是这种菌落特征或鉴定试验结果为阴性，则判断为供试品中未检出白色念珠菌。

以下信息仅供参考。

5.推荐使用的稀释剂和培养基

以下稀释剂和培养基适用于药典中所规定的微生物检查，其他培养基在证明其适用性后也可用于微生物检查。

缓冲液储备溶液. 取磷酸二氢钾34 g，置于一个1000 mL 的容量瓶中，用500 mL的纯化水溶解，用氢氧化钠将pH 值调节至7.2 ± 0.2，然后用纯化水稀释至1000.0 mL，混合均匀。分装至容器中进行灭菌。于2-8 ℃条件下贮存。

pH 7.2的磷酸盐缓冲液：将上述缓冲液储备溶液与纯化水混合(1:800 V/V)稀释，灭菌。

pH 7.0 氯化钠-蛋白胨缓冲液

磷酸二氢钾 3.6 g

磷酸氢二钠7.2 g, 相当于0.067 M 磷酸盐二水合物

氯化钠 4.3 g

蛋白胨(肉类或酪蛋白) 1.0 g

纯化水1000 mL

在高压灭菌器中灭菌，灭菌条件已经过验证。

胰酪大豆胨肉汤培养基

胰消化酪素17.0 g

大豆粉木瓜蛋白酶消化物 3.0 g

氯化钠 5.0 g

磷酸氢二钾 2.5 g

葡萄糖一水合物e 2.5 g

纯化水1000 mL

调节pH值，使其灭菌后在25℃条件下为7.3 ± 0.2。在高压灭菌器中灭菌，灭菌条件已经过验证。

胰酪大豆胨琼脂培养基

胰消化酪素15.0 g

大豆粉木瓜蛋白酶消化物 5.0 g

氯化钠 5.0 g

琼脂15.0 g

纯化水1000 mL

调节pH值，使其灭菌后在25℃条件下为7.3 ± 0.2 在高压灭菌器中灭菌，灭菌条件已经过验证。

沙氏葡萄糖琼脂培养基

葡萄糖40.0 g

胰消化酪素和动物组织胃消化物（1:1）的混合物10.0 g

琼脂15.0 g

纯化水1000 mL

调节pH值，使其灭菌后在25℃条件下为5.6 ± 0.2。在高压灭菌器中灭菌，灭菌条件已经过验证。

马铃薯葡萄糖琼脂培养基

马铃薯提取物200 g

葡萄糖20.0 g

琼脂15.0 g

纯化水1000 mL

调节pH值，使其灭菌后在25℃条件下为5.6 ± 0.2。在高压灭菌器中灭菌，灭菌条件已经过验证。

沙氏葡萄糖液体培养基

葡萄糖20.0 g

胰消化酪素和动物组织胃消化物（1:1）的混合物10.0 g

纯化水1000 mL

调节pH值，使其灭菌后在25℃条件下为5.6 ± 0.2。在高压灭菌器中灭菌，灭菌条件已经过验证。

肠道菌增菌液体培养基-肠内杆菌培养基

明胶胰酶水解物10.0 g

葡萄糖一水合物 5.0 g

脱水牛胆汁20.0 g

磷酸二氢钾 2.0 g

磷酸氢二钠二水合物8.0 g

亮绿15 mg

纯化水1000 mL

调节pH值，使加热后在25℃条件下的pH值为7.2 ± 0.2。在100 ℃加热保温30分钟，然后迅速冷却。

紫红胆盐葡萄糖琼脂培养基

酵母浸出粉 3.0 g

明胶胰酶水解物7.0 g

胆盐 1.5 g

氯化钠 5.0 g

葡萄糖一水合物10.0 g

琼脂15.0 g

中性红30 mg

结晶紫 2 mg

纯化水1000 mL

调节pH值，使加热后在25℃条件下的pH值为7.4 ± 0.2。加热至沸腾；不得在高压灭菌器中加热。

麦康凯液体培养基

明胶胰酶水解物20.0 g

乳糖一水合物10.0 g

脱水牛胆汁 5.0 g

溴甲酚紫10 mg

纯化水1000 mL

调节pH值，使其灭菌后在25℃条件下的pH值为7.3 ± 0.2。在高压灭菌器中灭菌，灭菌条件已经

过验证。

麦康凯琼脂培养基

明胶胰酶水解物17.0 g

蛋白胨(肉类或酪蛋白) 3.0 g

乳糖一水合物10.0 g

氯化钠 5.0 g

胆盐 1.5 g

琼脂13.5 g

中性红30.0 mg

结晶紫 1 mg

纯化水1000 mL

调节pH值，使其灭菌后在25℃条件下的pH值为7.1 ± 0.2。加热煮沸1分钟，并不断振摇，在高压灭菌器中灭菌，灭菌条件已经过验证。

RV沙门菌增菌液体培养基

大豆蛋白胨 4.5 g

氯化镁六水合物29.0 g

氯化钠8.0 g

磷酸氢二钾0.4 g

磷酸二氢钾0.6 g

孔雀绿0.036 g

纯化水1000 mL

缓慢加热使其溶解，在高压灭菌器中进行灭菌，灭菌条件已经过验证，灭菌温度不得超过115 ℃。调节pH，使其加热灭菌后在25 ℃条件下的pH值为5.2 ±0.2。

木糖醇赖氨酸脱氧胆酸盐琼脂培养基

木糖 3.5 g

L-赖氨酸 5.0 g

乳糖一水合物7.5 g

蔗糖7.5 g

氯化钠 5.0 g

酵母浸出粉 3.0 g

酚红80 mg

琼脂13.5 g

脱氧胆酸钠 2.5 g

硫代硫酸钠 6.8 g

枸橼酸铁铵0.8 g

纯化水1000 mL

调节pH，使其加热后在25 ℃条件下的pH值为7.4 ±0.2 。加热煮沸后冷却至50 ℃。然后倒入皮氏培养皿中。不可在高压灭菌器中灭菌。

溴化十六烷基三甲铵琼脂培养基

明胶胰酶水解物20.0 g

氯化镁 1.4 g

硫酸钾10.0 g

溴化十六烷基三甲铵0.3 g

琼脂13.6 g

纯化水1000 mL

甘油10.0 mL

持续振荡加热煮沸1分钟，调节pH，使其灭菌后在25 ℃条件下的pH值为7.2 ±0.2。在高压灭菌器中灭菌，灭菌条件已经过验证。

甘露醇氯化钠琼脂培养基

酪蛋白胰酶消化物 5.0 g

动物组织胃蛋白 5.0 g

牛肉浸出粉 1.0 g

D-甘露醇10.0 g

氯化钠75.0 g

琼脂15.0 g

酚红0.025 g

纯化水1000 mL

持续振荡加热煮沸1分钟，调节pH，使其灭菌后在25 ℃条件下的pH值为7.4 ±0.2。在高压灭菌器中灭菌，灭菌条件已经过验证。

梭菌增菌培养基

牛肉浸出粉10.0 g

蛋白胨10.0 g

酵母浸出粉 3.0 g

可溶性淀粉 1.0 g

葡萄糖一水合物 5.0 g

盐酸半胱氨酸0.5 g

氯化钠 5.0 g

乙酸钠 3.0 g

琼脂0.5 g

纯化水1000 mL

加入琼脂水合，不断搅拌加热煮沸使溶解。如果需要，调节pH，使其灭菌后在25 ℃条件下的pH 值为6.8 ±0.2 。在高压灭菌器中灭菌，灭菌条件已经过验证。

哥伦比亚琼脂培养基

酪蛋白胰酶消化物10.0 g

肉胃蛋白酶水解物 5.0 g

心胰酶水解物 3.0 g

酵母浸出粉 5.0 g

玉米淀粉 1.0 g

氯化钠 5.0 g

琼脂, 按照凝固力10.0-15.0 g

纯化水1000 mL

加入琼脂水合，搅拌加热煮沸使其溶解。如果需要，调节pH，使其灭菌后在25 ℃条件下的pH值为7.3 ±0.2。在高压灭菌器中灭菌，灭菌条件已经过验证。然后使其冷却至45-50 °C，如果需要，加入相当于20 mg庆大霉素碱的硫酸庆大霉素，混合均匀，倾注至皮氏培养皿中。

欧洲药典EP8.0-2.6.1无菌检验-sterility中英文翻译

2.6.1. STERILITY 2.6.1 无菌检查法 The test is applied to substances, preparations or articles which, according to the Pharmacopoeia, are required to be sterile. However, a satisfactory result only indicates that no contaminating micro-organism has been found in the sample examined in the conditions of the test. 本检查方法适用于按照药典要求应当无菌的原料、制剂或其他物质。但是，如果按照本无菌检查法的结果符合要求，仅表明在该检查条件下未发现微生物污染。 PRECAUTIONS AGAINST MICROBIAL CONTAMINATION 微生物污染防范 The test for sterility is carried out under aseptic conditions. In order to achieve such conditions, the test environment has to be adapted to the way in which the sterility test is performed. The precautions taken to avoid contamination are such that they do not affect any micro-organisms which are to be revealed in the test. The working conditions in which the tests are performed are monitored regularly by appropriate sampling of the working area and by carrying out appropriate controls. 无菌检测试验应在无菌的条件下进行。为了达到这样的条件，检测环境应当与无菌检测的操作要求相适应。避免污染的防范措施应当不对本检查方法进行检测的微生物造成影响（应并不影响用本检查法检测的微生物）。通过对工作区域的适当取样以及进行适当的控制来对无菌检查的工作环境进行例行监测。 CULTURE MEDIA AND INCUBATION TEMPERATURES 培养基和培养温度 Media for the test may be prepared as described below, or equivalent commercial media may be used provided that they comply with the growth promotion test. 应按下面描述的方法制备无菌检查的培养介质，如果满足生长促进试验要求，与本处所述培养基相当的商业化培养基也可以采用（也可采用与本处……）。 The following culture media have been found to be suitable for the test for sterility. Fluid thioglycollate medium is primarily intended for the culture of

美国及欧洲药典系统适应性要求

系统适应性——美国药典 系统适应性是气相和液相色谱分析方法的重要组成部分，用于证明色谱系统的分离度和重现性能满足样品的分析要求。 测试基于这样的原理：仪器、电路、方法和样品组成一个整体系统，我们可以对这个系统进行测试评估。 影响色谱系统的因素包括： ●流动相的组成、离子强度、温度和pH 值 ●柱子大小、流速、柱温和压力 ●固定相特点，包括填料类型，载体形状、 粒径、孔径、表面积等。 ●常用固定相为反相硅胶，以十八碳烷基 健合硅胶最常用，其它经过化学修饰的 硅胶也有使用。 分离度R s是理论塔板数n的函数（也叫柱效），α是分离因子，k是容量因子（所有符号的意义见前文“色谱定义和说明”部分）。在规定的色谱条件下，n表示洗脱物中相邻化合物的分离程度，可作为衡量色谱系统柱效能的指标，但是不如直接测试的结果可靠。峰的尖锐程度部分反映柱效，这个参数对检查微量物质至关重要。 标准品或者标准溶液需要重复进样以确保精密度。除非个论中有规定, 系统适用性五针的数据的相对标准偏差不超过2.0%, 如果超过2.0%的话, 需要进样六针。 在含量测定中，如果纯品含量100%，则相对标准偏差没有最大值限制，这个值可根据多次进样对照溶液来计算： %RSD=KB/t90%，n-1 K为常数0.349，由公式k=(0.6/)×(t90%,5/)计算得来，表示B=1.0时六次进样的相对标准偏差。B是个案中规定的上限。n是对照溶液的进样次数（3≤n≤6），t90%,n-1是自由度为n-1、置信水平为90%，双侧检验时的t值。 除非另有规定，RSD不能超过下表中的值。此规定不适用于相关物质检测。 对称因子AS，用于衡量峰的对称性，完全对称时值为1。拖尾越严重，AS的值越大（见图4）。偶尔也会有值小于1的情况。如果对称因子与1的差值越大，则积分的精密度越差。 信噪比（S/N）是系统适应性的一个重要参数，计算公式如下（图5）： S/N = 2H/h H是峰高，即峰最高点到基线的距离；h是噪音最大值和最小值之间的差值。 系统适应性测试的数据通过重复进样标准品或者特定文件中规定的对照溶液而得到， 此文件中对相关参数的定义同样适用于其它操作条件，以下情况可做相应调整：●标准品（包括参考物质）对适应性测试 中的所有化合物均适用 ●在系统适应性测试中为改进色谱系统性能 而作适当调整 对色谱系统的调整不能弥补柱子和系统本 身的缺陷。 为满足系统适应性要求而对分析方法调整

USP39 注射剂通则

tion as constituted for administration are not included in the individual monographs on sterile dry solids or liquid concentrates. However, in the interest of assuring the quality of injection preparations as they are actually administered, the following non-destructive tests are provided for demonstrating the suitability of constituted solutions when they are prepared just prior to use. Completeness and Clarity of Solution—Constitute the solution as directed in the labeling supplied by the manufacturer for the sterile dry dosage form. A:The solid dissolves completely, leaving no visible residue as undissolved matter. B:The constituted solution is not significantly less clear than an equal volume of the diluent or of Purified Water contained in a similar vessel and examined similarly. Particulate Matter—Constitute the solution as directed in the labeling supplied by the manufacturer for the sterile dry dos-age form: the solution is essentially free from particles of foreign matter that can be observed on visual inspection. á1? INJECTIONS AND IMPLANTED DRUG PRODUCTS (PARENTERALS)—PRODUCT QUALITY TESTS (Chapter to become official May 1, 2016) (Current chapter name is á1? Injections) INTRODUCTION Parenteral drug products include both injections and implanted drug products that are injected through the skin or other external boundary tissue, or implanted within the body to allow the direct administration of the active drug substance(s) into blood vessels, organs, tissues, or lesions. Injections may exist as either immediate- or extended-release dosage forms. Implan-ted parenteral drug products are long-acting dosage forms that provide continuous release of the active drug substance(s) of-ten for periods of months to years. For systemic delivery, they may be placed subcutaneously; for local delivery, they may be placed in a specific region of the body. Routes of administration for parenteral drug products include intravenous, intraventric-ular, intra-arterial, intra-articular, subcutaneous, intramuscular, intrathecal, intracisternal, and intraocular. Parenteral dosage forms include solutions, suspensions, emulsions, sterile powders for solutions and suspensions (including liposomes), implants (including microparticles), and products that consist of both a drug and a device such as drug-eluting stents. The reader is directed to Pharmaceutical Dosage Forms á1151?1 and to the later sections of this chapter for additional descriptions of dosage forms that fall into the general category of parenteral drug products. Nomenclature á1121?1 provides information on nomenclature used to establish USP names and monograph titles for parenteral drug products. Chapter á1? provides a framework to support the revision and the development of individual monographs, and is not meant to replace individual monographs. Chapter á1? provides lists of common product quality test requirements in a concise and a coherent fashion. The chapter is divided into four main sections: (1) universal product quality tests that are applicable to pa-rental dosage forms; (2) specific product quality tests, which are tests that should be considered in addition to Universal Tests; (3) product quality tests for specific dosage forms, which lists all the applicable tests (Universal and Specific) for the specific dosage form; and (4) product performance tests. If a monograph exists, it will reference á1? or indicated chapter parts. If a specific drug product monograph is missing (not in existence), the general chapters provide the quality tests that can be used by manufacturers until the dosage form monograph is developed by USP. The Pharmacopeial definitions for sterile preparations for parenteral use may not apply to some biologics because of their special nature and licensing requirements (see Biologics á1041?1). However, some biological finished drug products containing “Injection” in the monograph title must meet the requirements of á1? or indicated chapter subparts, where it is specified in the monograph. Drug Product Quality and Drug Product Performance Tests Procedures and acceptance criteria for testing parenteral drug products are divided into two categories: (1) those that assess product quality attributes, e.g., identification, sterility, and particulate matter, and are contained in this chapter and (2) those that assess product performance, e.g., in vitro release of the drug substance from the drug product. Whereas quality tests as-sess the integrity of the dosage form, the performance tests assess performance (bioavailability) after the product has been administered to the patient. A product performance test, i.e., drug release test for suspensions, emulsions, powder for suspen-sion (including microparticles and liposomes), and drug-eluting stents, should be carried out using appropriate test proce-dures. 1All listed chapters above á1000? are for information purposes only; they may be helpful but are not mandatory.

国内外药品包装体系及其包材相应试验

国内外药品包装体系及其包材相应试验（一） 药品包装是指直接接触药品的包装材料和容器，属于专用包装范畴，它具有包装的所有属性，并有其特殊性：1、能保护药品在贮藏、使用过程中不受环境的影响,保持药品原有属性2、药品包装材料自身在贮藏、使用过程中性质应有一定的稳定性3、药品包装材料在包裹药品时不能污染药品生产环境。4、药品包装材料不得带有在使用过程中不能消除的对所包装药物有影响的物质。5、药品包装材料与所包装的药品不能发生化学、生物意义上的反应。为了确认药品包装材料可被用于包裹药品,有必要对这些材料进行质量监控 一、药品包装分类 （一）按药品包装材料、容器所使用的成份可分为：塑料、橡胶（或弹性体）、玻璃、金属及其它类（如布类、陶瓷类、纸类、干燥剂类）等五类。 （二）按药品包装材料、容器的形状也可分为：容器（如口服固体药用高密度聚乙烯瓶等）、硬片或袋（如PVC固体药用硬片、药品包装用复合膜、袋等）、塞（如药用氯化丁基橡胶塞）、盖（如口服液瓶撕拉铝盖）、辅助用途（如输液接口）等五类。 二、药品包装材料标准体系 为确保药品的安全、有效使用，各国均对药品包装材料和容器进行质量控制，标准体系主要有 1、药典体系：各发达国家药典附录均收载有药品包装材料的技术要求 2、ISO体系:根据材料及形状制定标准(如铝盖、玻璃输液瓶) 3、各国工业标准体系:如英国工业标准BS等，已逐渐向ISO标准转化 4、国内标准体系:工业标准形式上与ISO标准相同,安全项目略少于先进国家药典。为有效控制药品包装材料的质量，国家食品药品监督管理局已于2002年始，制定并颁布相应的药品包装材料容器的质量标准，加强对材料的物理、机械性能、化学性能、安全性能的控制。 国际标准、各国药典都是药品包装国际市场共同遵循的技术依据，其中，药典侧重于材料、容器的安全性评价，国际标准侧重于产品使用性能的评价。 三、各国药品包装容器质量标准体系内容介绍 1、美国药典对玻璃产品控制的项目有：透光率试验、耐水性试验、砷浸出量试验等； 对PE或PET产品（适用于口服固体制剂）控制的项目有：红外测定、热分析、透光率试验、水蒸气透过量测定、重金属、不挥发物测定等。 2、日本药局方对注射剂用玻璃容器的检测项目有：封口要求、可溶性碱（耐水性）测定、铁测定（避光容器）、透光率测定；对塑料容器的特殊要求是（1）应考察容器的溶出或迁

欧洲药典 10.0 EP 10.0 长春西汀 中文翻译

01/2008:2139 修订：7.3 长春西汀 Vinpocetine 欧洲药典10.0 Ph.Eur. 10.0 EP 10.0 C22H26N2O2Mr 350.5 [42971-09-5] 定义 乙基(13as,13bs)13α-乙基-2, 3 ,5 ,6-13α 13b六氢-1H-吲哚3, 2, 1-d吡啶3, 2, 1-ij,l, 5-二痰杂萘-12-羧酸。（Ethyl (13aS,13bS)-13a-ethyl-2,3,5,6,13a,13b-hexahydro- 1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridine-12-carboxylate.） 含量：98.5%- 101.5%（干品）。 特征 外观：白色或微黄色结晶性粉末。 溶解性：几乎不溶于水，可溶于二氯甲烷，微溶于无水乙醇。 鉴别 A.比旋度（见检测项）。 B.红外吸收光谱（2.2.24）。 对比：长春西汀CRS。

检测 比旋光度(2.2.7):+127到+134（干品）。 取0.25 g溶于二甲基甲酰胺R，并用相同的溶剂稀释至25.0 ml。 有关物质。液相色谱（2.2.29）. 供试溶液。取50.0mg供试品溶于流动相并用流动相稀释至50.0ml。 对照溶液(a).取1.0ml 供试品溶液用流动相稀释至50.0ml。 对照溶液(b).取5.0mg 长春西汀杂质B CRS，6.0mg长春西汀杂质A CRS，5.0mg 长春西汀杂质C CRS 5.0mg长春西汀杂质D CRS，溶于流动相，并用流动相稀释至50.0ml。 对照溶液(c).取1.0ml 对照溶液(a)和1.0 ml对照溶液(b)用流动相稀释至20.0ml。 色谱柱: －尺寸：l = 0.25m, ? = 4.6mm －固定相：色谱用末端封尾的十八烷基硅烷键和硅胶R(5μm)。 流动相：15.4g/l 的醋酸铵R溶液，乙腈R（45:55 V/V）。 流速：1.0ml/min。 检测器：分光光度计，280nm。 进样量：15 μl 运行时间：长春西汀保留时间的3倍。 相对保留时间，以长春西汀（保留时间=约16min）为参照：杂质A= 约0.4；杂质D=约0.68；杂质B= 约0.75；杂质C=约0.83。 系统适应性：对照品溶液(c): －分离度：杂质Ｂ和Ｄ之间的分离度不得少于为2.0。 限度： －杂质A：不得超过对照品溶液(c)色谱图中相应峰的峰面积（0.6%）； －杂质B, D：每种杂质不得超过对照品溶液(c)色谱图中相应峰的峰面积（0.5%）； －杂质C：不得超过对照品溶液(c)色谱图中相应峰的峰面积的0.6倍（0.3%）；

欧洲药典附录中文版

欧洲药典附录中文版

第二部分、附录 附录1 溶液的澄清度 (3) 附录2 溶液颜色检查 (4) 附录3 旋光度 (9) 附录4 铵盐检查法 (11) 附录5 氯化物检查法 (13) 附录6 硫酸盐灰分 (14) 附录7 铁 (16) 附录8 重金属 (18) 附录9 干燥失重 (23) 附录10 硫酸盐检查法 (24) 附录11 红外吸收分光光度法 (26) 附录12 pH测定 (31) 附录13 滴定 (37) 附录14 氯化物鉴别反应 (40) 附录15 指示剂颜色与溶液pH 的关系 (41)

附录1 溶液的澄清度 在内径15～25mm，平底，无色、透明、中性玻璃管中，加入等量的供试溶液与浊度标准液，使液位的深度都为40mm，按如下所述方法进行比较。浊度标准液制备5分钟后，以色散自然光照射浊度标准溶液和供试溶液，在黑色背景下从垂直方向观察、比较澄清度或浑浊程度。色散自然光必须较容易区分浊度标准溶液Ⅰ与水，浊度标准溶液Ⅱ与浊度标准溶液Ⅰ。 如果供试溶液的澄清、透明程度与水相同，或者与所用溶剂相同，或者其澄清度不超过Ⅰ号浊度标准溶液，那么可判定该溶液为澄清。 试剂： 硫酸肼溶液：取1.0g硫酸肼溶于水，加水稀释至100.0ml，静置4～6小时。 乌洛托品（六亚甲基四胺）溶液：在100ml容量平中，以25.0ml水溶解2.5g乌洛托品。 浊度标准贮备液：在存放乌洛托品溶液的100ml容量瓶中，加25.0ml的硫酸肼溶液。混合，静置24小时，贮存在无表面要求的玻璃容器中，可在2个月内使用。该浊度液不得黏附玻璃，用前必须充分摇匀。 浊度标准原液：取浊度标准贮备液15ml，加水稀释、定容至1000ml。该液临用前制备，至多保存24小时。 浊度标准液：由浊度标准原液与水按表1-1配制,即得。本液应临用前配制。 表1-1

药典注射剂通则

附录ⅠB 注射剂 注射剂系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液，乳状液或混悬液及供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。 注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。 注射液包括溶液型、乳状液型或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等。其中，供静脉注射用的大体积（除另有规定外，一般不小于100ml）注射液也称静脉输液。 注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物。可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注。无菌粉末用溶剂结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。 注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释后静脉滴注用的无菌浓溶液。 注射液在生产与贮藏期间应符合下列有关规定。 一、溶液型注射液应澄明；除另有规定外，混悬型注射液中药物粒度应控制在15μm以下，含15～20μm （间有个别20～50μm）者，不得超过10%，若有可见沉淀，振摇时应容易分散均匀，混悬型注射液不得用于静脉注射或椎管注射；乳状液型注射液应稳定，不得有相分离现象，不得用于椎管注射。静脉用乳状液型注射液中乳滴的粒度90%应在1μm以下，不得有大于5μm的乳滴。除另有规定外，静脉输液应尽可能与血液等渗。 二、注射剂所用的原辅料应从来源及工艺等生产环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求。注射剂所用溶剂必须安全无害，并不得影响疗效额质量。一般分为水性溶剂和非水性溶剂。 （1）水性溶剂最常用的为注射用水，也可用0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液。 （2）非水性溶剂常用的为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇和聚乙二醇等溶剂。供注射用的非水性溶剂，应严格限制其用量，并应在品种项下进行相应的检查。 三、配制注射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂。如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。所用附加剂应不影响药物疗效，避免对检验产生干扰，使用浓度不得引起毒性或明显的刺激。常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠等，一般浓度为01.%～0.2%；常用的抑菌剂为0.5%苯酚、0.3%甲酚和0.5%三氯叔丁醇等。多剂量包装的注射液可加适宜的抑菌剂，，抑菌剂的用量应能抑制注射液中微生物的生长，加有抑菌剂的注射液，仍应采用适宜的方法灭菌。静脉输液与脑池内、硬膜外、椎管内用的注射液均不得加抑菌剂。除另有规定外，一次注射量超过15ml

欧洲药典中英文翻译 EP8.0干燥失重

2.2.32. LOSS ON DRYING 干燥失重 Loss on drying is the loss of mass expressed as per cent m/m. 干燥失重指重量损失，表述为% 重量/重量 Method. Place the prescribed quantity of the substance to be examined in a weighing bottle previously dried under the conditions prescribed for the substance to be examined. Dry the substance to constant mass or for the prescribed time by one of the following procedures. Where the drying temperature is indicated by a single value rather than a range, drying is carried out at the prescribed temperature +/- 2?C. 方法：将要求数量的待检样品放置于预先干燥的称量瓶中，按要求条件进行干燥，直至样品干至恒重或下述程序指定的时长。如果干燥温度给定的是一个值而不是一个范围，则在指定温度+/- 2?C进行干燥。 a) “in a desiccator”: the drying is carried out over diphosphorus pentoxide R at atmospheric atmostpheric pressure and at room temperature; “在干燥器中”：指在室温常压下，用五氧化二磷试剂，进行干燥 b) “in vacuo”: the drying is carried out over diphosphorus pentoxide R, at a pressure of 1.5 kPa at room temperature; “真空”：在室温下，真空1.5kPa下，用五氧化二磷试剂进行干燥 c) “in vacuo within a specified temperature range”: the drying is carried out over diphosphorus pentoxide R, at a pressure of 1.5kPa to 2.5kPa within the temperature range prescribed in the monograph; “在指定温度范围内真空下”：真空1.5kPa至2.5kPa下，各论要求的温度范围内，用五氧化二磷进行干燥 d) “in an oven within a specified temperature range”: the drying is carrie d out in an oven within the temperature range prescribed in the monograph; “在烘箱里指定温度下”：在各论要求的温度范围内，用烘箱进行干燥 e) “under high vacuum”: the drying is carried out over diphosphorus pentoxide R at a pressure not exceeding 0.1kPa, at the temperature prescribed in the monograph. “在高真空下”：在各论要求的温度下，不超过0.1kPa的真空下用五氧化二磷进行干燥 If other conditions are prescribed, the procedure to be used is described in full in the monograph. 如果需要采用其它条件，则在各论中应进行详细描述。

小容量注射剂生产工艺规范通则

小容量注射剂生产工艺规程通则 目录 1．小容量注射剂生产工艺流程图、小容量注射剂车间概况（附图） 2．需要验证的关键工序及工艺验证（列表） 3．操作过程及工艺条件 4．技术安全、工艺卫生及劳动爱护 5．物料平衡及技经指标 6．设备一览表 7．岗位定员 8．附件目录（岗位操作、清洁规程）

1．可灭菌小容量注射剂的生产流程图 小容量注射剂车间概况（附图）讲明：由质监科按洁净厂房监操纵度SMP-ZL-014对洁净区进行监控，由工程设备科负责维修，车间应依照实际使用情况提出相应的建议，保证洁净厂房在使用中符合GMP的规定。 2．需要验证的关键工序及工艺验证（列表）

讲明：每年需按验证治理制度SMP-ZL-012对上述关键工序及工艺进行验证（再验证或回忆性验证）。若系统、设备设施 发生变更则必须进行相应的验证。 验证由厂验证小组负责。车间应依照情况及时提出相应的申请。 3．操作过程及工艺条件 3.1 工艺用水： 3.1.1 操作过程： 3.1.1.1 原水为符合国家饮用水的标准自来水。 3.1.1.2 纯化水由原水经石英砂过滤→精滤（PE棒）→阴床 →阳床→混床→紫外灯灭菌→进入贮罐。

3.1.1.3 注射用水由纯化水经多效蒸馏水机通过蒸馏而得。 3.1.2 工艺条件： 3.1.2.1 原水应符合国家饮用水标准。 3.1.2.2 原水的预处理的进水流量应≤3m3／h。 3.1.2.3 温床的流量为3m3／h。 3.1.2.4 多放蒸馏水机蒸气压力应在0.30~0.4Mpa之间，压 缩空气压力应在0.3~0.4MPa之间。 3.1.2.5 纯化水的电导率应≤2us／cm，离子检查符合?中 国药典?2005版二部“纯化水”的标准。 注射用水的电导率≤2us／cm，离子检查符合?中国药典?2005版二部“注射用水”的标准。 3.2 理瓶工序 3.2.1 本公司可灭菌小容量注射剂所选用直接接触药品的 容器为低硼硅玻璃安瓿，执行国家药品监督治理局国家药用 包装容器（材料）标准（试行）YBB00332002，以下均可简 称安瓿。 3.2.2 操作过程： 按批生产指令领取安瓿并除去外包装，烧字安瓿要核对批号、品名、规格、数量。在理瓶间逐盘理好后送入联动机 清洗或送入粗洗间用纯化水粗洗后送入精洗间超声，注射用 水甩干并检查清洁符合规定后送隧道烘房。

欧洲药典中文翻译

附录1溶液的澄清度 在内径15～25mm，平底，无色、透明、中性玻璃管中，加入等量的供试溶液与浊度标准液，使液位的深度都为40mm，按如下所述方法进行比较。浊度标准液制备5分钟后，以色散自然光照射浊度标准溶液和供试溶液，在黑色背景下从垂直方向观察、比较澄清度或浑浊程度。色散自然光必须较容易区分浊度标准溶液Ⅰ与水，浊度标准溶液Ⅱ与浊度标准溶液Ⅰ。 如果供试溶液的澄清、透明程度与水相同，或者与所用溶剂相同，或者其澄清度不超过Ⅰ号浊度标准溶液，那么可判定该溶液为澄清。 试剂： 硫酸肼溶液：取硫酸肼溶于水，加水稀释至，静置4～6小时。 乌洛托品（六亚甲基四胺）溶液：在100ml容量平中，以水溶解乌洛托品。 浊度标准贮备液：在存放乌洛托品溶液的100ml容量瓶中，加的硫酸肼溶液。混合，静置24小时，贮存在无表面要求的玻璃容器中，可在2个月内使用。该浊度液不得黏附玻璃，用前必须充分摇匀。 浊度标准原液：取浊度标准贮备液15ml，加水稀释、定容至1000ml。该液临用前制备，至多保存24小时。 浊度标准液：由浊度标准原液与水按表1-1配制,即得。本液应临用前配制。 表1-1

附录2 溶液颜色检查 按本药典规定，用下面两种方法之一可以检出溶液在棕色-黄色-红色范围内的颜色。 如果溶液A的外观与水或所用溶剂相同，或者颜色浅于标准比色液B9，则可判定溶液A为无色。 方法I

用外径为12mm的无色、透明中性玻璃管取2ml的供试溶液，与相同玻璃管中的2ml的水，或2ml本文所规定的标准比色液（见标准比色液表）进行比较。在散射自然光，白色的背景下，水平观察比较颜色。 方法Ⅱ 用同样平底、内径为15～25mm的无色透明中性玻璃管，液位的深度为40mm，将供试溶液与水或溶剂或本文中规定的标准比色液（见标准比色液表）对比。在散射自然光，白色的背景下，垂直地观察比较颜色。 贮备液 黄色液称取46克氯化铁，加大约900ml盐酸溶液（25ml浓盐酸和975ml水混和）溶解，继续添加，并定容。 滴定并以上述盐酸溶液调整，使黄色液每毫升含 FeCl3﹒6H2O。避光保存。 滴定在一个配有磨口塞的250ml锥形瓶内，加入黄色液，15ml 水，5ml浓盐酸和4g碘化钾，塞上瓶塞，在暗处放置15分钟，再加100ml 水。用的硫代硫酸钠标准溶液滴定游离的碘，在滴定接近终点时加淀粉试液作指示剂。 1ml 的硫代硫酸钠标准溶液相当于 FeCl3﹒6H2O。 红色液称取60克氯化钴，加大约900ml盐酸溶液（25ml浓盐酸和975ml水混和）溶解，继续添加，并定容。 滴定并以上述盐酸溶液调整，使红色液每毫升含 CoCl2﹒6H2O。

欧洲药典CEP证书修订更新规定指南中英对照版

Date of implementation: 1 March 2010 Introduction: The holder of a Certificate of suitability shall inform the EDQM of any change to the information in the certification dossier by sending an application form and all necessary documents demonstrating that the conditions laid down in the present guideline are met. Classification of changes The changes have been classified in three categories (notification/minor/major) depending on the potential impact of the change on the quality of the final substance. These three categories are based on those (IA-IAIN/IB/II) of the Commission Regulation (EC) No 1234/2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisation for medicinal products for human use and veterinary medicinal products. Any change not classified as a notification or a major change should be classified as a minor change except in the following cases where a new application should be submitted: - addition of a new route of synthesis and/or a new manufacturing site where the specifications of the final substance are different from the one already approved - transfer to a new holder that is not the same legal entity as the approved one, where the transfer does not occur because of a merger or because the company is sold, and where the manufacturer does not take out the Certificate of suitability in their own name. The changes related to Ph. Eur. monograph revisions or any other regulatory requirements are treated separately and generally initiated by the EDQM. 执行日期：2010年3月1日 介绍： 欧洲药典适用性证书持有人必须向EDQM报告所有与申报文件有关的变更，申报时应填写申请表格和所有必要的资料，证明变更符合现行指南的规定。 变更分类 根据变更对最终产品可能产生的影响程度，变更分为三类（通知/微小/重大）。 分类原则是根据EC法规1234/2008 (IA-IAIN/IB/II)：EC成员国审核人用和兽用制剂销售许可证变更规定 所有未划为通知或者重大变更的变更都是微小变更，但以下情形必须按新证书申请办理： - 增加新合成途径或新生产场地，而且成品质量标准发生变化。 - 持有人转让，新持有人与现行法人不同，这种转让不是公司合并、出售的结果，生产厂也没有以自己名义获取原有证书。

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5.4 残留溶剂 在活性物质、辅料和医药产品中限定残留溶剂水平 ICH采取了关于残留溶剂杂质指导原则，这个指导原则描述了在活性物质、辅料和医药产品中的溶剂浓度限定。指导原则排除了已存在的市场产品。EP采用了和这项指导原则同样的原则，不管存在的活性物质、辅料和医药产品是否是药典专论的内容。所有的物质和产品都要测定它们中可能出现的溶剂浓度。 其中限额适用遵从以下的，溶剂残留量测试在特定专论一般不提及，因为从一个制造商到另一个采用的溶剂可能会有所不同，这一总章的要求通过制药用物质（2034）适用。在产品生产过程中所采用的溶剂应告知主管，该信息也列于为EP专论的合格证而递交的卷宗，在证书中也提及。 其中只有使用第三类溶剂时，采用干燥损失测定或者进行溶剂的具体测定。如果采用了一种被确认可行的、权威的第三类溶剂，但高于限度0.5%，溶剂的具体测定是需要的。 当使用第一类或第二类溶剂（或第三类溶剂超过限度0.5%）时，用在一般方法中描述的方法，否则采用经证实的合适的方法。 当进行残留溶剂的定量测定时，在计算物质含量时，这个结果被考虑进去，除了干燥检验。 杂质：残留溶剂的指导原则 1.前言 该指导原则的目的是建议为了病人安全在药物中可允许的残留溶剂的量。该指导原则建议少使用有毒溶剂，描述了一些残留溶剂的毒性允许水平。 在这医药产品中的残留溶剂被定义为在活性物质或辅料的制造或医药产品的制剂中使用的或产生的有机挥发性物质。这些溶剂没有通过实用生产技术完全清除，在活性物质合成中合适地选择溶剂会提高产量，决定一些晶体的结构、纯度、溶解性等特征，因此有时溶剂会成为合成过程中的重要参数，该指导原则并没有指出辅料中使用的溶剂和溶剂化物，但是，这些产品中的溶剂含量应该评估并说明理由。 由于残留溶剂没有疗效，所有残留溶剂的去除都应该达到产品的标准或药品生产和管理规范或其他质量要求，医药产品不应包含比安全系数更高的水平的残留溶剂，一些溶剂会造成不允许的毒性，应该在生产中避免，除非他们的使用在风险效益评估中有强烈的理由。为了防止病人的副作用，一些低严重毒性的溶剂应该被限制。理论上，在生产中不应该使用有毒溶剂，所有在该指导原则中出现的溶剂列表在附录1中，该列表并不是详尽无漏的，其他溶剂可以使用可加到表中，其中第一类和第二类的限度或者溶剂的分类也可以随着新的安全数据而改变，含有新溶剂的新产品在市场上许可的安全数据的支持是以这个指导原则中的杂质限度概念为基础的。 2.指导原则的范围 活性物质、辅料和医药产品中的残留溶剂都在该范围内，因此当知道生产或纯化过程会导致这些溶剂的出现时，必须进行检测，只须检测在活性物质、辅料和医药产品生产纯化中的残留溶剂。虽然制造商会选择检测医药产品，但也可以从生产医药产品的组分水平用一种累积方法来计算医药产品中的残留溶剂水平。如果计算结果等于或小于该指导原则中规定的，就不需要考虑医药产品的检测了，但是如果高于这个水平，就需要检测医药产品来确定合成过程中是否要减少相关溶剂的水平到可允许的量，如果在制造中使用了一种溶剂医药产品也应检测。