第五章 药物遗传毒性 2015.10.23

第一节基本概念

（1）药物遗传毒性：指药物引起生物细胞基因组分子结构特异改变或使遗传信息发生变化的有害效应；

如：抗肿瘤药噻替派（Thiotepa，三胺硫磷），可造成染色体的断裂；

第一节基本概念

（2）药物的致突变性：指药物对DNA或染色体结构或数目的损伤并能传递给子细胞的作用；

药物遗传毒性（致突变作用）评价，是药物非临床安全性评价的重要内容；

第一节基本概念

（3）突变：是一种遗传状态，是指可以通过复制而遗传的DNA结构的永久性改变；

突变主要包括：基因突变和染色体畸变；两者没有本质区别，只是DNA损伤程度不同；凡能引起染色体畸变的化学药物，大部分能引起基因突变。

基因突变

基因突变：指一个染色体的一个或几个碱基发生变化，这种变化不能用光学显微镜直接观察；

基因突变可分为点突变和移码突变；

基因突变－点突变

点突变：又称“碱基取代型突变”；分为“转换型突变”和“颠换型突变”；

结果：在DNA转录时引起一个RNA密码子的改变，在翻译时可使多肽链中的一个氨基酸发生变更；

点突变-转换型点突变

转换型点突变：指DNA多核苷酸链上的碱基中，嘌呤互相取代（鸟嘌呤G置换腺嘌呤A或相反）或嘧啶相互取代（胞嘧啶C取代胸腺嘧啶T或相反）；如：亚硝酸可引起这种突变；

点突变-转换型点突变

点突变-颠换型点突变

颠换型点突变：指DNA多核苷酸链上的碱基中嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤所引起的突变；如：二乙基亚硝胺等某些烷化剂；

基因突变－移码突变

移码突变：可导致较多遗传信息改变；

如：多环芳香烃类、芳香胺类、嘧啶类化合物和黄曲霉毒素B1等可与DNA形成大加合物而引发；

例：溴化乙啶（EB），含可嵌入堆积碱基之间的一平面基团，致该染料与DNA结合现荧光；可导致基因移码突变；常用于电泳检测DNA。

突变－染色体畸变

染色体畸变：指一个或几个染色体结构或数目发生改变，DNA损伤较大，在显微镜下可直接观察；包括细胞染色体数目与结构改变；

致突变作用的后果

考虑两大方面：

（一）体细胞突变的后果；

（二）生殖细胞突变的后果；

一、体细胞突变的后果

体细胞：是一个相对于生殖细胞的概念；高等生物的细胞差不多都是体细胞，除了精子和卵细胞及其母细胞之外；体细胞遗传信息的改变一般不对下一代产生影响。

一、体细胞突变的后果

（一）致癌：最受关注；

（二）胚胎细胞发生突变：可能导致畸胎等

发育毒性(但有约20%畸胎与亲代生殖

细胞突变有关)；

（三）与动脉硬化相关；

（四）细胞衰老：老化；

二、生殖细胞突变的后果

生殖细胞：又称配子，是多细胞生物体内能繁殖后代的细胞总称；包括从原始生殖细胞（精原细胞和卵母细胞等）直到最终已分化的生殖细胞（精子和卵细胞），均为单倍体细胞，其中包含一条性染色体；

体细胞最终都会死亡，只有生殖细胞有延存至下代的机会。物种主要依靠生殖细胞而繁衍。

二、生殖细胞突变的后果

（一）遗传病；

（二）影响遗传负荷；

（三）生殖毒性；

二、生殖细胞突变的后果

（一）遗传病－先天愚型

先天愚型：唐氏（Down）综合征（21-三体综合征；英国医生John Langdon Down首次描述；是由染色体异常（多了一条21号染色体）而导致的疾病；60%患儿胎内早期即流产，存活者有明显的智能落后、特殊面容、生长发育障碍和多发畸形。

二、生殖细胞突变的后果

（一）遗传病－血友病

血友病：一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，共同特征是活性凝血活酶生成障碍，终身具有轻微创伤后出血倾向，重症患者没有明显外伤也发生“自发性”出血；

二、生殖细胞突变的后果

（一）遗传病－血友病

血友病甲是与X染色体基因有关的出血性隐性遗传病，基本为女性传递，男性发病；约每5000-10000个男性中有一个患者。

二、生殖细胞突变的后果

（一）遗传病－白化病

白化病：由于酪氨酸酶缺乏或功能减退引起的一种皮肤及附属器官黑色素缺乏或合成障碍所导致的遗传性白斑病；患者视网膜无色素，畏光。

二、生殖细胞突变的后果

（一）遗传病－白化病

白化病：机体控制酪氨酸酶的基因位于第11号常染色体上，白化病属于常染色体上的隐性遗传；只有当个体为隐性纯合子（aa）时，才表现为白化病；发病率约为1/10000～1/20000；近亲结婚子代机率大；

二、生殖细胞突变的后果

（一）遗传病

基因病：是由于基因突变引起的疾病，

包括单基因病和多基因病。

（1）单基因病：目前有6500余种，指一对等位基因的突变导致的疾病，分别由显性基因和隐性基因突变所致；

显性基因：是指等位基因（一对同源染色体同位置上控制相对性状的基因）中只要其中之一发生了突变即可导致疾病的基因(如:多指症)。隐性基因:是指只有当一对等位基因同时发生了突变才能致病的基因(如:血友病、白化病)。

二、生殖细胞突变的后果

（一）遗传病

（2）多基因病：与两对以上基因有关的遗传病；每对基因之间没有显性或隐性的关系，每

种病由多对基因和环境因素共同作用。

如：原发性高血压、青少年型糖尿病、

类风湿性关节炎、精神分裂症、癫痫、先天性心脏病、青光眼（遗传因素约占25%）、唇裂等。

第四节药物致突变作用机制

一、引起突变的常见药物

（1）某些抗肿瘤药物：如：氮芥、环磷酰胺、噻替派、丝裂霉素C等可造成染色体的断裂；

一、引起突变的常见药物

（2）抗癫痫药苯妥英钠：可使病人淋巴细胞多倍体比例增高；

一、引起突变的常见药物

（3）治疗血吸虫病药呋喃丙胺能诱发大鼠骨髓细胞染色体畸变；

一、引起突变的常见药物

（4）治疗阴道滴虫的甲硝唑能诱发淋巴细胞染色体畸变；

一、引起突变的常见药物

（5）治疗糖尿病药氯丙磺脲（处方药，会与多种药物起反应，老年糖尿病人不宜服用），能诱发糖尿病病人染色体畸变和染色单体互换；

二、药物致突变作用的机制

主要体现在以下两大方面：

（一）直接作用于DNA；

（二）干扰有丝分裂；

二、药物致突变作用的机制

（一）直接作用于DNA；

(1) 碱基类似物诱变突变；

（2）碱基作用物诱发突变；

（3）插入剂诱发移码突变；

（4）DNA修复抑制剂；

（1）碱基类似物诱变突变

有些药物化学结构与DNA链上的四种天然碱基非常相似，称“碱基类似物”；

如：5－溴脲嘧啶（5－BrU）与胸腺嘧啶T相似；

2－氨基嘌呤（AP）与鸟嘌呤G相似；

（2）碱基作用物诱发突变

能与碱基发生化学反应，从而改变碱基结构的物质，称为“碱基作用物”；

如：烷化剂、亚硝胺、羟胺等；

烷化剂特性：易使DNA碱基发生烷化，形成共价结合加合物；鸟嘌呤N-7位最易烷化，最终产生转换型突变；

有些烷化剂可同时授予2个或多个烷基，称双功能烷化剂或多功能烷化剂；

（3）插入剂诱发移码突变

插入剂：又称“嵌入剂”，是一些多结构分子，可插入DNA碱基对之间，使相邻碱基对间距离增大，从而引起DNA框架结构变动，引起移码突变；

如：菲啶类以及多环烃化合物；吖啶橙、原黄素、吖黄素等吖啶类染料分子；

（4）DNA修复抑制剂

这类物质主要通过抑制DNA修复酶，而抑制DNA损伤修复，而对DNA产生间接损害；如：咖啡因；

二、药物致突变作用的机制

（二）干扰有丝分裂：

有些药物或化学物质可作用于纺锤体、中心体和其他细胞器，从而干扰有丝分裂，称“有丝分裂毒物”或“干扰剂”；

干扰剂不直接作用于遗传物质，但可间接诱变畸变，属于诱变物；

二、药物致突变作用的机制

（二）干扰有丝分裂：

（1）秋水仙碱效应；

（2）核内复制；

（3）异常纺锤体形成；

（4）染色体不浓缩或黏着性染色体；

（5）染色体提前凝缩；

（1）秋水仙碱效应

秋水仙碱：典型的细胞完全抑制剂；秋水仙碱（治疗痛风性关节炎）、长春新碱（抗肿瘤）等作用后，微管蛋白受到抑制，细胞停滞于分裂中期；而染色体过度凝缩，使细胞不经过有丝分裂后期而停滞在分裂中期，从而出现多倍体；

（2）核内复制

核内复制：在停止有丝分裂情况下，出现两次或两次以上的染色体复制，导致出现核内复制；

如：巯基丙酮酸酯（鸡肉味香精）、秋水仙碱、6－巯基嘌呤等；

（3）异常纺锤体形成

低剂量秋水仙碱、高剂量X射线、各种麻醉剂等，可阻止中心粒在分裂前期正常移动，最终导致多极纺锤体形成；

（4）染色体不浓缩或黏着性染色体

特定染色体部位浓缩失败可影响有丝

分裂进行，但有利于染色体显带；如：放

线菌素D(抗肿瘤药)作用；

黏着性染色体的染色体丝相互胶着，妨碍后期正常移动，出现类秋水仙碱效应。

（5）染色体提前凝缩

指一个核处于分裂间期的细胞提前进入有丝分裂的现象，如：肿瘤促进剂－calyculin A（蛋白磷酸酯酶抑制剂）、电离辐射等；

当一个处于S期的核发生此现象，常发生染色体粉碎，即一个或多个染色体存在无数的染色单体或染色体断裂或裂隙；

本章复习小结

1、掌握遗传毒性概念；

2、掌握突变的概念和主要类型；

3、掌握致突变作用的后果；

4、掌握常见具有致突变作用的药物例子；

5、了解药物致突变作用的机制；

第二类体外诊断试剂临床试验指导原则

北京市第二类体外诊断试剂临床试验 指导原则 由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床使用目的各异的特点，不同使用目的的产品，临床研究方法及内容不尽相同。申请人应在完成产品分析性能评估，拟定产品标准后，方可申请体外诊断试剂产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目、方法，制定合理的临床评价方案，合理、系统地评价申报产品的临床性能。本方案仅用于指导体外诊断试剂检测方法一致性临床研究，并对临床试验机构的选择、样本要求、检测前的准备、临床试验数据的分析等具体操作提出了一般性要求。 申请人应根据国家法律、法规、标准及技术指导原则的要求建立更加可靠、可重复的临床评价方案，合理评价产品的安全性、有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，试验机构的选择应符合以下标准要求：

本方案将申报产品的检测系统称为试验系统，所选择的对照检测系统称为对照系统。 （一）应选择至少2家（含两家）省级卫生医疗机构，特殊使用的产品可在市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等临床机构。临床机构的检验实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》要求；应优先考虑经CNAS-CL02《医学实验室能力认可准则》(ISO 15189:2007)认可或GB17025标准认可的实验室。 （二）实验室所釆用的检测系统应为完整、有效的, 检测系统包括申报产品的检测系统和所选择的对照检测系统。对照检测系统的试剂、校准品、仪器等应是经注册批准的；其主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围、参考区间、测量范围等）满足临床要求。 申报产品的检测系统与所选择的对照检测系统最好为同一类型的检测方法（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等），如为非同一类型的检测方法，尽可能选择分析性能较近似的方法。 （三）实验室应有完善的室内质控程序；应优先选择连续两年以上室间质量评价结果为满意的实验室。 （四）实验室的该项目检测人员应具有相应资质（项目

药物遗传毒性研究技术指导原则

附件四 则

药物遗传毒性研究技术指导原则 一、概述 遗传毒性研究（Genotoxicity Study）就是药物非临床安全性评价得重要内容，它与其她毒理学研究尤其就是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切得联系，就是药物进入临床试验及上市得重要环节。拟用于人体得药物，应根据受试物拟用适应症与作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。 遗传毒性试验就是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤得受试物得体外与体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤得固定。以基因突变、较大范围染色体损伤、重组与染色体数目改变形式出现得DNA损伤得固定，一般被认为就是可遗传效应得基础，并且就是恶性肿瘤发展过程得环节之一（这种遗传学改变仅在复杂得恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。在检测此类损伤得试验中呈阳性得化合物为潜在致癌剂与/或致突变剂，即可能诱导癌与/或遗传性疾病。由于在人体中已建立了某些化合物得暴露与致癌性之间得关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似得关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。但就是，因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关，所以对可能引起可遗传效应得化合物与可能引起癌症得化合物应引起同样得关注；此外，这些试验得结果可能还有助于解释致癌性得机制与试验结果。因此，在药物开发得过程中，遗传毒性试验得目得就是通过一系列试验来预测受试物就是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者与药品上市后使用人群得用药风险方面发挥重要作用。 本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验得基本原则，并

介绍标准试验组合方案，以及对试验结果得综合分析及评价。 本指导原则适用于中药、天然药物与化学药物得遗传毒性试验研究。 二、基本原则 （一）实验管理 药物得遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共与国药品管理法》得规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。 （二）具体问题具体分析 遗传毒性试验得设计，应该在对受试物认知得基础上，遵循“具体问题具体分析”得原则。应根据受试物得结构特点、理化性质、已有得药理毒理研究信息、适应症与适用人群特点、临床用药方案选择合理得试验方法，设计适宜得试验方案，并综合上述信息对试验结果进行全面得分析评价。 （三）随机、对照、重复 遗传毒性试验应符合毒理学试验得基本原则，即随机、对照与重复得原则。 三、基本内容 （一）受试物 1、中药、天然药物 受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定得样品，一般用中试样品，并注明受试物得名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样品，应有充分得理由。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒与/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。

遗传毒性试验-动物中心

致突变试验：根据受试物的化学结构、理化性质及对遗传物质作用终点（基因突变和染色体畸变）的不同。要求新药必须做下列三项试验。（１）微生物回复突变试验 菌株：组氨酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌（Ｓｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）四株（ＴＡ９７、ＴＡ９８、ＴＡ１００、ＴＡ１０２），亦可采用大肠杆菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）ＷＰ２若干株（大肠杆菌试验）。 剂量：决定受试物最高剂量的标准是细菌毒性和溶解度。一般最大剂量可达５ｍｇ／皿。受试物至少应有五种不同剂量否则应说明选定剂量的理由。 代谢活化：应用诱导剂处理后的哺乳动物肝脏微粒体酶（Ｓ９）进行体外代谢活化试验，即在加Ｓ９混合物和不加Ｓ９混合物平行的条件下测试。 对照组：用溶媒作阴性对照，用已知突变原作阳性对照。 结果判定：受试物的回复突变菌落数的增加与剂量相关并有统计学意义，或至少某一测试点呈现可重复的并有统计学意义的阳性反应时记为阳性。 （２）哺乳动物培养细胞染色体畸变试验 细胞：哺乳动物原代或传代培养细胞。 剂量：至少应用三种不同剂量，高剂量以５０％细胞生长抑制浓度为基准，否则应说明选定剂量的理由。

标本制作时间：药物与细胞接触后应有适当时间最好包括整个细胞周期，通常在药物处理后２４和４８小时制作染色体标本。 代谢活化：应用适当的代谢活化法。 对照组：用溶媒作阴性对照，已知突变原作阳性对照。 镜检：每种浓度至少观察１００个中期分裂相细胞的染色体结构的异常及多倍体的出现率。 结果判定：受试物诱发的染色体畸变的出现率较阴性对照有统计学意义的增加，并有剂量反应关系时记为阳性，同时标明异常细胞出现的频度和种类。 （３）体内试验 一般选用微核试验，但作用于生殖系统的药物进行显性致死试验等。ａ．啮齿类动物微核试验 动物：一般用小鼠，每组１０只性成熟动物（雌雄各半）或至少６只性成熟雄性动物。 给药剂量及途径：至少采用三种剂量，最高剂量从１／２ＬＤ５０为基准，腹腔和／或口服一次给药，必要时可连续给药。否则应说明选定剂量的理由。 对照组：用溶媒作阴性对照，已知能诱发微核阳性的物质作阳性对照。标本制作：给药后１８—３０小时或１２—７２小时处死动物，取骨髓，离心、涂片，Ｇｉｅｍｓａ染色或吖啶橙染色。 镜检：每只动物至少观察计数１０００个多染红细胞，观察其微核出

第五章 药物遗传毒性 2015.10.23

第一节基本概念 （1）药物遗传毒性：指药物引起生物细胞基因组分子结构特异改变或使遗传信息发生变化的有害效应； 如：抗肿瘤药噻替派（Thiotepa，三胺硫磷），可造成染色体的断裂； 第一节基本概念 （2）药物的致突变性：指药物对DNA或染色体结构或数目的损伤并能传递给子细胞的作用； 药物遗传毒性（致突变作用）评价，是药物非临床安全性评价的重要内容； 第一节基本概念 （3）突变：是一种遗传状态，是指可以通过复制而遗传的DNA结构的永久性改变； 突变主要包括：基因突变和染色体畸变；两者没有本质区别，只是DNA损伤程度不同；凡能引起染色体畸变的化学药物，大部分能引起基因突变。 基因突变 基因突变：指一个染色体的一个或几个碱基发生变化，这种变化不能用光学显微镜直接观察； 基因突变可分为点突变和移码突变； 基因突变－点突变 点突变：又称“碱基取代型突变”；分为“转换型突变”和“颠换型突变”； 结果：在DNA转录时引起一个RNA密码子的改变，在翻译时可使多肽链中的一个氨基酸发生变更； 点突变-转换型点突变 转换型点突变：指DNA多核苷酸链上的碱基中，嘌呤互相取代（鸟嘌呤G置换腺嘌呤A或相反）或嘧啶相互取代（胞嘧啶C取代胸腺嘧啶T或相反）；如：亚硝酸可引起这种突变； 点突变-转换型点突变 点突变-颠换型点突变 颠换型点突变：指DNA多核苷酸链上的碱基中嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤所引起的突变；如：二乙基亚硝胺等某些烷化剂； 基因突变－移码突变 移码突变：可导致较多遗传信息改变； 如：多环芳香烃类、芳香胺类、嘧啶类化合物和黄曲霉毒素B1等可与DNA形成大加合物而引发； 例：溴化乙啶（EB），含可嵌入堆积碱基之间的一平面基团，致该染料与DNA结合现荧光；可导致基因移码突变；常用于电泳检测DNA。 突变－染色体畸变

药物临床试验的一般考虑指导原则

药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。 参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受

试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。 本指导原则采用以研究目的分类为主线对临床试验进行描述。 临床药理学研究的目的是评价耐受性，明确并描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性。 探索性临床试验的研究目的是探索目标适应症后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法

遗传毒性试验指导原则

药物遗传毒性研究技术指导原则 （第二稿） 二○○六年十月

药物遗传毒性研究技术指导原则 一、概述 (3) 二、基本原则 (4) （一）实验管理 (4) （二）具体问题具体分析 (4) （三）随机、对照、重复 (4) 三、基本内容 (4) （一）受试物 (4) 1、中药与天然药物 (3) 2、化学药物 (3) （二）试验设计的总体考虑 (5) 1、体外试验基本要求 (6) 2、体内试验基本要求 (9) （三）标准试验组合 (10) 1、标准组合试验应具备的特征 (11) 2、推荐的标准试验组合 (8) 3、标准试验组合的调整 (12) （四）与致癌试验相关的附加遗传毒性试验 (9) 四、结果分析与评价 (14) （一）体外试验结果的评价 (15) 1、体外试验阳性结果 (15) 2、体外试验阴性结果 (15)

（二）体内试验结果的评价 (16) 1、体内试验结果阴性时，确定靶组织暴露水平的原则 (16) 2、生殖细胞诱变剂的检测 (18) （三）综合分析与评价 (18) 五、遗传毒性研究进行的时间 (12) 六、参考文献 (19) 七、著者 (20) 八、相关注释 (21) 九、附录 (26)

一、概述 遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。 遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的化合物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般认为是可遗传效应的基础，且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和/或致突变剂，即可诱导癌和/或遗传性疾病。由于在人体中已建立了特殊化合物的暴露和致癌性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。但是，因为已经确定生殖系统细胞突变与人类疾病有关，所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外，这些试验的结果可能还有助于解释致癌性试验的结果。因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。 本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则，并介

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒

类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。

药物遗传毒性研究技术指导原则2018

附件 药物遗传毒性研究技术指导原则 一、概述 遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，与其他研究尤其是致癌性、生殖毒性等研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。 遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检测出DNA损伤及其损伤的固定。以基因突变、较大范围染色体损伤或重组形式出现的DNA损伤的固定，通常被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤多阶段发展过程的重要因素（恶性肿瘤发展变化是一个复杂的过程，遗传学改变可能仅在其中起部分作用）。染色体数目的改变也与肿瘤发生有关，并可提示生殖细胞出现非整倍体的可能性。在遗传毒性试验中呈阳性的化合物为潜在的人类致癌剂和/或致突变剂。由于在人体中已建立了某些致突变/遗传毒性化合物的暴露与致癌性之间的相关性，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的相关性，因此遗传毒性试验主要用于致癌性预测。但是，因为生殖细胞突变与人类疾病具有明确的相关性，所以也应同样重视化合物引起潜在可遗传性效应的风险。此外，遗传毒性试验结果可能对致癌性试验的结果分析有重要作用。因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。 本指导原则重点阐述遗传毒性试验的基本原则，介绍标准试验组合方案，阐述体内外试验的基本原则，以及对试验结果的分析评价与追加研究策略。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。 二、基本原则 （一）实验管理 药物遗传毒性试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。 （二）具体问题具体分析 遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息等选择合理的试验方法，设计适宜的试验

药物I期临床试验管理指导原则(试行)

药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。

第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药

药物生殖毒性研究技术指导原则

【 Z H 】 G P T 1 - 1 指导原则编号： 药物生殖毒性研究技术指导原则 (第二稿) 二○○六年一月 目录 一、概述 (3) 二、基本原则 (3) （一）实验管理 (3) （二）具体问题具体分析 (4) （三）随机、对照、重复 (4) 三、基本内容 (4) （一）总体考虑 (4) 1、受试物 (4) 2、受试物药代动力学研究 (5) 3、试验系统 (5) 3.1 试验动物 (5) 3.2 其他试验系统 (6) 4、给药 (6) 4.1 剂量选择 (6) 4.2 给药途径 (7) 4.3 给药频率 (7) 4.4对照组 (7)

（二）试验方案 (7) 1、试验方案选择的一般考虑 (7) 2、常用的试验方案 (8) 2.1生育力与早期胚胎发育毒性试验（I段） (8) 2.1.1试验目的 (8) 2.1.2动物选择 (9) 2.1.3 给药期 (9) 2.1.4 动物处理 (9) 2.1.5 观察指标 (9) 2.2胚胎-胎仔发育毒性试验（II段） (10) 2.2.1试验目的 (10) 2.2.2动物选择 (10) 2.2.3 给药期 (10) 2.2.4 动物处理 (11) 2.2.5 观察指标 (11) 2.3 围产期毒性试验（III段） (12) 2.3.1试验目的 (12) 2.3.2动物选择 (12) 2.3.3 给药期 (12) 2.3.4 动物处理 (12) 2.3.5 观察指标 (12) 3、其他试验方案 (13) 3.1 单一（全程）试验设计（啮齿类动物） (14) 3.2 两段试验设计（啮齿类动物） (14) （三）毒代动力学 (14) 四、结果分析与评价 (15) （一）统计分析 (15) （二）数据报告 (16) （三）结果分析 (16) 1、生殖毒性 (16) 2、发育毒性 (17) 3、其他 (17)

遗传毒性试验

遗传毒性试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。 根据检测的遗传学终点分为4种类型: 1检测基因突变（比如：Ames试验）; 2检测染色体畸变（比如：微核试验）; 3检测染色体组畸变（比如：体外CHL细胞染色体畸变、精原细胞染色体畸变试验）; 4检测DNA原始损伤（比如：单细胞凝胶电泳分析(singlecellgeleletrophoresis,SCGE)）。以上检测结果为呈阳性（除外假阳性）的化合物，为潜在人类致癌剂和/或致突变的物质。 FDA于2006年制定了遗传毒性试验结果的综合分析法指导原则（Guidanceforindustyandreviewstaff:Recommendedapproachestointegrationofgenetict oxicologystudyresults） 对遗传毒性试验的阳性结果评价和处理： ICHS2（R1）中的遗传毒性结果评价和追加试验策略。 目前已建立的遗传毒性短期检测法已超过200种。 1 现行组合试验方案，用一组试验配套进行试验。200多种检测方法中,真正经过验证有合适灵敏度和特异度的大概不到10种。目前多数国家规定,如体内诱变试验显示1个或以上试验呈阳性结果,则需要进行生殖细胞遗传毒性测试。 2 各类遗传毒性试验方法的研究进展 2.1 检测基因突变 2.1.1 Ames试验Ames试验是检测化学物质基因突变的常用方法。常规的Ames试验选用四个测试菌株(TA97、TA98、TA100、TA102),最近有人提出增加TA1535测试菌株,该菌株特别适用于检测混合物的致突变性。目前出现的新生菌株具有更高的敏感性和特异性,如 YG7014、TG7108,缺乏编码O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基化转移酶的ogtST基因,专用于对烷化剂引起的DNA损伤检测;引入乙酰转移酶基因的YG1024、YG1029菌株,对硝基芳烃和芳香胺的敏感性比原菌株高100倍以上[4]。测试代谢活化系统一般采用由Aro-clor1254(PCBs)诱导大鼠肝微粒体酶的S9;国外也有用人肝S9的报道,试验证明其代谢活性明显高于鼠S9[5,6]。为了克服S9制备上的困难和不稳定性,Josephy等将沙门氏菌的芳香胺N-乙酰转移酶基因和人类细胞色素P-450基因Cyp1A2引入细胞,构建了在无外源S9时也可检出芳香胺诱变性的Ames测试菌株如DJ4501A2[7]。 2.1.2 TK基因突变试验TK基因突变试验是一种哺乳动物体细胞基因正向突变试验,近年来其应用价值有明显的提高。TK基因编码胸苷激酶,该酶催化胸苷的磷酸化反应,生成胸苷单磷酸(TMP)。如果存在三氟苷(TFT)等嘧啶类似物,则产生异常的TMP,掺入DNA中导致细胞死亡。如受检物能引起TK基因突变,胸苷激酶则不能合成,而在核苷类似物的存在下能够存活。TK基因突变试验可检出包括点突变、大的缺失、重组、染色体异倍性和其他较大范围基因组改变在内的多种遗传改变。试验采用的靶细胞系主要有小鼠淋巴瘤细胞L5178Y以及

药物遗传毒性研究技术指导原则

附件四 药物遗传毒性研究技术指导原则

药物遗传毒性研究技术指导原则 一、概述 遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。 遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和/或致突变剂，即可能诱导癌和/或遗传性疾病。由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。但是，因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关，所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外，这些试验的结果可能还有助于解释致癌性的机制和试验结果。因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。 本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则，并

介绍标准试验组合方案，以及对试验结果的综合分析及评价。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的遗传毒性试验研究。 二、基本原则 （一）实验管理 药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。 （二）具体问题具体分析 遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、临床用药方案选择合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并综合上述信息对试验结果进行全面的分析评价。 （三）随机、对照、重复 遗传毒性试验应符合毒理学试验的基本原则，即随机、对照和重复的原则。 三、基本内容 （一）受试物 1、中药、天然药物 受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样品，应有充分的理由。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。

第六章遗传毒性的类型及其形成机制

p147 第六章遗传毒性的类型及其形成机制 突变是遗传物质中不是由于遗传重组产生的任何可遗传的改变。突变按发生原因又分为自发突变和诱发突变。遗传毒理学主要研究理化因素的致突变作用，即诱发突变。已知， 理化因素对DNA的损伤如果不能及时正确地修复，DNA序列将改变并导致突变。由于突 变是单个基因和基因组信息结构的改变，因此常常引起基因功能的丧失或改变。如果这些 损伤是非致死的，将导致可遗传改变。因此，遗传毒性(genotoxicity)通常被定义为损伤DNA 和改变DNA序列的能力。即遗传毒性是指遗传学的改变(或损伤)，而与一般毒性的概念有 所不同，不是指遗传损伤的生物学后果如遗传病、肿瘤等。鉴于此，本章所指的遗传毒性类 型是指遗传学改变的类型，同样其形成机制也是指遗传学损伤的形成机制。 第一节遗传毒性的类型 遗传毒性的类型依分类方法而异可分为不同的类型，至今尚无一致的意见。从机制 角度，可分为以DNA为靶的损伤和不以DNA为靶的损伤，前者包括基因突变(gene mu— tation)和染色体结构畸变(structural chromosome aberration)，后者主要指染色体数目畸变(numerical chromosome aberration)，包括整倍体(euploidy)和非整倍体(aneuploidy)改变。 从遗传损伤能否为光学显微镜所见分为细胞水平和分子水平两类损伤。从遗传学角度或 突变角度可分为基因突变、染色体结构改变和染色体数目改变三类。从遗传毒性上来分， 除三类遗传学改变外还包括DNA损伤(DNA damage)。另外，Thilly于1986年认为整倍 性改变与人类遗传病的关系极微，故主张分为基因突变作用(mutagenesis)、断裂作用(clastogenesis)和非整倍体作用(aneuploidization)。 须注意的是，近年来国外(包括国内分子遗传学界)常将mutation和mutagenesis狭义 地指基因突变，而遗传毒性仅指DNA损伤。在毒理学和预防医学中，通常采用广义的概 念：如将染色体结构畸变和染色体数目畸变统称为染色体畸变；突变既包括基因突变也包 括染色体畸变。同样，诱变剂(mutagen)狭义的指能引起基因突变或增加突变速度的物 质，而将引起染色体结构畸变和染色体数目异常的物质分别称为断裂剂和非整倍体诱变 剂(见下述)。广义的诱变剂则既包括引起基因突变的物质，也包括了引起染色体结构或 数目异常的物质。 一、基因突变[1,2,4,6] (一)基因突变和突变体的概念 基因是遗传信息的贮藏、传递与实现单位。基因的主要信息内容包含在其核苷酸碱 基的线性序列中，由于核苷酸的增加或缺失，或在DNA复制和修复过程中一种核苷酸和 p148 另一种核苷酸的替换，都可导致DNA序列的改变，任何一种引起单个基因功能改变的上 述分子变化称为基因突变。简言之，基因突变是指基因在结构上发生了碱基对组成和排 列顺序的改变。这种改变可发生于生殖细胞或体细胞，发生于生殖细胞的突变可以遗传 给下一代，发生于体细胞的突变可以遗传给该细胞有丝分裂而产生的子代。 携带突变的生物个体或群体（或株系），称为突变体( mutant)。正是由于突变体中 DNA碱基序列的改变，因而产生了突变体的表型。突变位点可能存在于基因内，该基因 称为突变基因(mutant gene)。没有发生突变的基因称为野生型(wild type)基因。例如， 负责细菌合成Arg的基因arg为野生型基因(wild type gene)。如果该基因突变而失去了 合成Arg的能力，就必须由外界供应Arg，否则细菌就不能生长。细菌的这种表型就称为 Arg -表型，即精氨酸合成缺陷表型，其基因型写作arg -。由此可见，突变体是指有机体

ICH关于遗传毒性结果评价和追加试验策略指导原则--人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则介绍(三)

发布日期20080729 栏目化药药物评价>>综合评价 ICH关于遗传毒性结果评价和追加试验策略指导原则--ICHS2（R1）人用药物遗传标题 毒性试验和结果分析指导原则介绍（三） 作者黄芳华 部门 正文内容 审评二部黄芳华 遗传毒性试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般被认为是可遗传效 应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性 肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。染色体数目的改变还与肿瘤发生有关和可提 示生殖细胞发生非整倍体的潜在性。在检测这些类别损伤的试验中呈阳性的化合物 为潜在人类致癌剂和/或致突变剂。由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌 性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要 用于致癌性预测。但是，因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关，所以对可能 引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外，这些 试验的结果可能还有助于致癌性试验分析。 遗传毒性研究在药物研发中处于比较的重要位置，尤其是在药物筛选阶段，在很大程度上遗传毒性试验结果将影响到药物开发的进程。但是遗传毒性的假阳性和 假阴性结果难以避免，尤其是近年来体外哺乳动物细胞试验系统阳性结果（该结果 与人用危险不相关）过高的问题已引起的广泛关注。因此对结果进行综合分析尤为 重要。FDA于2006年出台了推荐的遗传毒性试验结果综合分析法指导原则 （Guidance for industy and review staff: Recommended approaches to integration of genetic toxicology study results），对遗传毒性试验出现阳性结果如何评价和处 理进行了讨论。现介绍ICH S2（R1）中的遗传毒性结果评价和追加试验策略。 对比试验已明确显示，在预测药物对啮齿类动物致癌性时每种体外检测系统均可产生假阴性和假阳性结果。遗传毒性试验组合（包括体内和体外试验）检测的是 被认为主要通过直接的遗传损伤机制的致癌剂，如绝大多数已知的人类致癌剂。因

体外诊断试剂临床试验技术指导原则(16号)

附件 体外诊断试剂临床试验技术指导原则 一、概述 体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。 申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床试验方案，同时最大限度地控制试验误差、提高试验质量并对试验结果进行科学合理的分析。临床试验报告是对临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。 本指导原则仅对体外诊断试剂临床试验提出了一般性的要求。由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异的特点，不同临床预期用途产品的临床试验方法及内容不尽相同。申请人应根据产品特点及临床预期用途，制定合理的临床试验方案。国家食品药品监督管理总局也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订本指导原则。 二、临床试验的基本原则 （一）基本要求 1．临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则,必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。 2．受试者的权益、安全和健康必须高于科学和社会利益。 3．为受试者保密，尊重个人隐私。防止受试者因检测结果而受到歧视或伤害。 4．临床前研究结果支持进行临床试验。 （二）临床试验机构及人员的要求 1. 第三类体外诊断试剂申请人应当选定不少于3家（含3家）、第二类体外诊断试剂申请人应当选定不少于2家（含2家）临床试验机构，按照有关规定开展临床试验。 2．体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可。 3．申请人应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床试验机构。临床试验机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员及仪器设备，并能够确保该项试验的实施。 4. 申请人应当在临床试验前制定文件明确各方的职责分工，与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案，按照临床试验方案组织制定标准操作规程，并组织对参加试验的所有研究者进行临床试验方案和试验用体外诊断试剂使用的培训，以确保临床试验方案和试验用体外诊断试剂操作的一致性，并在临床试验过程中促进各研究者之间的沟通。 5．在临床试验开始前，申请人应与临床试验工作人员进行临床试验的预试验，

Ⅰ期临床试验指导原则

药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 2011年12月02日 发布 第一章 总则 第一条 为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条 本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章 职责要求 第三条 申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条 申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条 申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。 第六条 Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。

第七条 药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条 伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章 实施条件 第九条 Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条 I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药物临床试验实践和管理经验，组织过多项Ⅰ期试验。 （二）主要研究者。研究室负责人和主要研究者可以是同一人。主要研究者负责I期试验的全过程管理，熟悉与临床试验有关的资料与文献，确保试验顺利进行。主要研究者应具备医学或药学本科或以上学历、高级技术职称，具有系统的临床药理专业知识，至少5年以上药物临床试验经验，有负责过多项Ⅰ期试验的经历。 （三）研究医生。研究医生协助主要研究者进行医学观察和不良事件的监测与处置。研究医生应具备执业医师资格，具有医学本科或以上学历，有参与药物临床试验的经历，具备急诊和急救等方面的能力。 （四）药师。药师负责临床试验用药品的管理等工作。药师应具备药学本科或以上学历，具有临床药理学相关专业知识和技能。 （五）研究护士。研究护士负责I期试验中的护理工作，进行不良事件的监测。研究护

疫苗临床试验指导原则

疫苗临床试验技术指导原则 一、前言 二、基本原则 三、概述 （一）临床试验分期 （二）疫苗临床试验前研究和实验室评价 （三）疫苗特殊性考虑 四、方法学考虑 （一）受试人群 （二）结果判定 （三）诊断方法的验证 （四）病例检测和确定 （五）不良事件监测和报告 五、统计学考虑 （一）概述 （二）Ⅲ期试验设计要求 （三）效力 （四）安全性 （五）样本量 （六）随访持续时间 六、伦理学考虑 （一）概述 （二）受试者保护 （三）伦理委员审查 七、Ⅰ期临床试验 八、Ⅱ期临床试验 九、Ⅲ期临床试验 十、Ⅳ期临床试验

十一、研究设计 （一）平行组设计 （二）多中心试验 （三）优效性、非劣效性试验 （四）观察队列试验 （五）病例对照试验 十二、桥接试验 附录1：术语定义 附录2：疫苗临床试验方案基本要求 疫苗临床试验技术指导原则 一、前言 本指导原则中的疫苗，是指能诱导宿主对感染病原、毒素或其他重要抗原性物质产生特异、主动保护性免疫的异源预防用生物制品。 人用疫苗包括：含用化学和/或物理方法灭活但仍具有免疫原性的微生物灭活疫苗；对人无毒或减毒但保留免疫原性的活微生物，即减毒活疫苗；由生物体或其分泌物提取及重组DNA等技术获得的抗原制备的疫苗。 疫苗的研发主要分为两部分：临床前研究和临床试验。本指导原则仅对预防用疫苗的临床试验提出总的要求，疫苗临床试验的全过程应严格按照《药品临床试验管理规范》（GCP）进行。 GCP是有关临床试验的方案设计、组织实施、分析总结等全过程的基本要求，宗旨是保护受试者的权益并保障其安全，保证药品临床试验的过程规范可信，结果科学可靠，其一般原则也适用于疫苗。但疫苗因具有其内在和应用特殊性，如来源于活生物体、其组成复杂，用于健康人群且以儿童为主要接种对象，因此在安全性和有效性方面有其特殊的要求,需要有特殊的检测方法以保证其批间质量的稳定和一致性。 本疫苗临床评价技术指导原则的基本目的，是为疫苗临床试验提供总的要求，各类疫苗的临床试验应在本指导原则的基础上，根据疫苗的各自特征和疾病