卡巴他赛说明书
资料5# 药品说明书
目录
5.1说明书样稿
核准日期：年月日
修改日期：年月日
卡巴他赛注射液说明书
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
【药品名称】
通用名称：卡巴他赛注射液
汉语拼音：KabatasaiZhusheye
英文名称：Cabazitaxel Injection
【成份】
本品活性成份：卡巴他赛
化学名称：(2α,5β,7β,10β,13α)-4-乙酰基-13-({(2R,3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-3-苯丙酸})-1-羟基-7,10-二甲氧基-9-氧代-5,20-环氧紫杉烷-11-烯-2-苯甲酰氧基化学结构式：
分子式：C45H57NO14
分子量：835.93
辅料：聚山梨酯80和柠檬酸
【性状】
本品为无色至黄色澄清油状液体。
【适应症】
卡巴他赛是一种微管抑制剂，与泼尼松联用，用于接受过多西他赛治疗方案的激素难治性转移性前列腺癌患者的治疗。
【规格】
卡巴他赛注射液：1.5mL：60mg；
注射用稀释剂：5.7mL的13%（w/w）乙醇溶液。
【用法用量】
（1）一般剂量信息
本品个体剂量按体表面积（BSA）25mg/m2的剂量1小时内静脉输注，每3周1次，在治疗期间与泼尼松联合用药，每天口服泼尼松10mg。
治疗前推荐术前用药[见用法用量（3）]。
本品应在使用抗癌药品经验丰富的执业医师的监督下给药，在诊断试剂和治疗设施齐全的情况下，才有可能合理控制并发症。
在给药前，本品需稀释两次[见用法用量（5）]。
不能使用聚氯乙烯（PVC）输液容器和聚氨酯（PU）输液器材制备卡巴他赛输液及给药[见用法用量（5）]。
（2）剂量调整
当病人发生下列不良反应时，应减少剂量至20mg/m2。
（3）术前用药
为了降低过敏反应严重程度及风险，给予卡巴他赛30分钟前应先静脉注射下面药物：
抗组织胺剂（右氯苯那敏5 mg或苯海拉明25mg或等剂量抗组织胺药）。
皮质甾体（地塞米松8 mg或等剂量的甾体）。
H2受体拮抗剂（雷尼替丁50mg或等剂量的H2受体拮抗剂）。
假如需要，推荐口服或静脉输注止吐剂预防。
（4）给药注意事项
卡巴他赛是一种细胞毒类抗癌药物，在操作和制备卡巴他赛溶液时应谨慎，应考虑使用密封装置和个人防护设备（如手套），并拟定操作程序。
如果卡巴他赛注射液、第一次稀释溶液、第二次稀释溶液（最终溶液）与皮肤接触，立即用肥皂水彻底冲洗。如果卡巴他赛注射液、第一次稀释溶液、第二次稀释溶液（最终溶液）与粘膜组织接触，立即用水彻底冲洗。
（5）使用指导
聚氯乙烯（PVC）输液容器和聚氨酯输液设备不能用于卡巴他赛静脉输液的制备及给药。
混合和稀释之前仔细阅读操作说明部分；本品在给药前需稀释两次；请遵循下面的制备指南，操作不当可能导致药物过量。[见药物过量]。
制备第二次稀释溶液（最终输液）时，下面两个稀释步骤必须在无菌条件下操作。
检查本品注射液和溶媒，如合理储存，本品应为无色至黄色澄清油状液体。
步骤1-第一次稀释
每瓶卡巴他赛注射液必须与配套的整瓶溶媒混合，复溶后得10mg/mL溶液。
抽取稀释剂后将针插至卡巴他赛注射液瓶的内壁，缓慢注入防止起泡。抽走注射器和针头，将初始稀释溶液轻轻反复倒置至少45秒，以确保药物和稀释剂完全混合，不要振摇。
将溶液静置几分钟使泡沫消散，并检查溶液均匀性，应无可见颗粒，在继续制备之前不要求泡沫完全消失。
给药前初始稀释溶液（卡巴他赛10mg/mL）需要进一步稀释。第二次稀释应立即（30分钟内）完成，最终输液的制备详见步骤2。
步骤2-第二次（最终）稀释
使用刻度注射器，在不含PVC且装有0.9%氯化钠或5%葡萄糖输液的250mL无菌容器中，将步骤1中10mg/mL溶液进一步稀释。如果需要的剂量超过65mg，使用更大体积的输液容器稀释，使浓度不超过0.26mg/mL。最终静脉输液浓度应为0.10mg/mL~0.26mg/mL。
卡巴他赛不能与其他药物混合。抽走注射器后倒置袋子或瓶子，彻底混合最终输液。最终输液（在0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液中）室温下须在8小时内（含1小时输液时间）或冷藏条件下24小时内（含1小时输液时间）用完。最终的输液为过饱和溶液，一段时间后溶液可能析晶，如果析晶则不能使用，应丢弃。给药前检查可见异物、是否结晶和颜色变化。如果本品在第一次稀释或第二次稀释时不澄清或发生沉淀，应丢
弃。应丢弃任何未使用的部分。
（6）给药方法
室温下本品的最终输液应在1小时内静脉输注。
给药时用标准孔径0.22μm在线过滤器（简称0.2μm滤器）过滤。
本品最终输液应立即使用；在特殊贮存条件下可以延长，如室温下8小时（含1小时输液时间）或冷藏条件下24小时（含1小时输液时间）[见用法用量（5）]。
【不良反应】
下列严重不良反应的详细论述详见说明书其它章节。
中性粒细胞减少[见注意事项（1）]。
过敏反应[见注意事项（2）]。
胃肠道功能紊乱[见注意事项（3）]。
肾功能衰竭[见注意事项（4）]。
（1）临床试验
因临床试验在各种不同条件下进行，所观察到的不良反应发生率不能与其他试验的发生率进行比较，也不能反映临床实践中的发生率。
在一项随机临床试验中，对371例激素难治性转移性前列腺癌患者进行治疗，通过比较米托蒽醌加泼尼松和卡巴他赛加泼尼松以评估安全性。
在30天的最终药物剂量研究中，非病情恶化引起的死亡，卡巴他赛治疗组有18例（5%）、米托蒽醌治疗组为3例（<1%）。在卡巴他赛治疗组中，最常见的致命性不良反应是感染（n=5）和肾衰（n=4）。大多数（4/5患者）与致命和感染相关的不良反应发生在单剂量给药后；在卡巴他赛治疗组中，其它致命性不良反应有心室纤颤、脑出血和呼吸困难。
等级为1-4级最常见（≥10%）的不良反应是贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、腹泻、疲劳、恶心、呕吐、便秘、虚弱、腹痛、血尿、背痛、厌食、周围神经病变、发热、呼吸困难、味觉障碍、咳嗽、关节痛和脱发。
接受卡巴他赛治疗的患者中最常见（≥5%）的3-4级不良反应是中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、中性粒细胞减性少发热、腹泻、疲劳和虚弱。
因不良药物反应停止治疗的患者中卡巴他赛组占18%、米托蒽醌组占8%；卡巴他赛组中导致停药的最常见的不良反应是中性粒细胞减少和肾衰；卡巴他赛组12%的患者以及米托蒽醌组4%的患者减少剂量，卡巴他赛组28%的患者以及米托蒽醌组15%的患者延迟给药。
表2不良反应发生率和血液异常
5例患者发生致死性不良反应事件（脓毒血症或败血症休克），全部患者伴有4级中性粒细胞减少，1例发生中性粒细胞减少性发热。另外，1例患者因无记载的中性粒细胞感染而死亡；22例（6%）患者因中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热、感染或脓毒血症而停止卡巴他赛的治疗。卡巴他赛组中导致停止治疗的最常见不良反应是中性
粒细胞减少（2%）。
血尿
血尿不良事件包括那些需要医学干预的事件，在卡巴他赛治疗组患者中更常见。卡巴他赛治疗组中≥2级的血尿发生率是6%，米托蒽醌治疗组为2%。其它与血尿相关的因素，组间平衡良好，不作为卡巴他赛组血尿发生率增加的原因。
肝实验异常
3-4级AST增加、ALT增加及胆红素增加的发生率均≤1%。
65岁及以上患者1-4级不良反应发生率较年轻患者高（≥5%），分别为：疲劳（40% vs 30%）、中性粒细胞减少（97% vs 89%）、虚弱（24% vs 15%）、发热（15% vs 8%），眩晕（10% vs 5%）、泌尿道感染（10% vs 3%）和脱水（7% vs 2%）。
65岁及以上患者3-4级不良反应率较年轻患者高：中性粒细胞减少（87% vs 74%）和中性粒细胞减少性发热（8% vs 6%）[见特殊人群用药（5）]。
（2）上市后试验
临床试验和/或上市后监测到不良反应（胃肠道反应：胃炎和肠梗阻）已确定，因数据来自于数量未知的人群，无法精确估计发生频率。
【禁忌】
（1）中性粒细胞数≤1500/mm3的患者禁用。[见用法用量（2）]
（2）卡巴他赛或聚山梨酯80严重过敏史的患者禁用本品。[见注意事项（1）]
【注意事项】
（1）中性粒细胞减少
5例患者发生致死性不良反应事件（脓毒血症或败血症休克），全部患者伴有4级中性粒细胞减少，1例发生中性粒细胞减少性发热。另外，1例患者因无记载的中性粒细胞感染而死亡。
可以给予G-CSF以减少与卡巴他赛使用相关的中性粒细胞减少并发症的风险。
具有高危临床特征的患者（年龄>65岁、体能差、数次中性粒细胞减少性发热、经历放疗、营养差或其它严重并发症）容易增加长期中性粒细胞并发症，应考虑使用G-CSF 初期预防。在所有可能存在中性粒细胞减少并发症风险的患者中应考虑使用G-CSF治疗和二次预防。
每周对全血细胞计数进行监测必不可少，如果需要，在第一个疗程和每个疗程前可以调整剂量[见用法用量（2）]。
中性粒细胞数≤1500/mm3的患者不应给予卡巴他赛[见禁忌（4）]。
尽管给予适当药物（如G-CSF），患者发生中性粒细胞减少性发热或长期（大于一周）中性粒细胞减少时都应降低卡巴他赛剂量[见用法用量（2）]。
只有当中性粒细胞计数恢复至>1500/mm3的患者才能重新使用卡巴他赛[见禁忌（4）]。
（2）过敏反应
输注卡巴他赛前，患者应术前给药[见用法用量（3）]。应密切观察患者有无过敏反应，特别是首次和第二次输液时，在开始输注卡巴他赛的几分钟内便可能发生过敏反应，因此应准备能治疗低血压和支气管痉挛的设备和仪器。若发生严重的过敏反应，包括普遍性皮疹/红斑、低血压和支气管痉挛，需立即停止输注并给予适当的治疗。有严重过敏反应史的患者不应使用卡巴他赛[见禁忌（4）]。
（3）胃肠功能紊乱
有时可能发生恶心、呕吐和严重的腹泻。在随机临床试验中发生与腹泻和电解质紊乱相关的死亡。严重的腹泻和电解质紊乱须密切监测。需要时应补液、抗腹泻或使用止吐药物对患者进行治疗。如果患者发生等级≥3的腹泻可能需要延迟治疗或减少剂量[见用法用量（2）]。
使用卡巴他赛治疗的患者中出现胃肠道出血、穿孔、肠梗阻、小肠结肠炎、中性粒细胞减少性肠炎等致命后果[见不良反应（2）]。随着中性粒细胞减少，年老、使用类固醇、与NSAIDs药物或抗血小板治疗或抗凝血剂联用以及有盆腔放疗或粘连或溃疡和胃肠道出血病史的患者风险增加。
不管中性粒细胞减少与否，早期可能出现严重的胃肠道毒性，应评估腹痛及触痛、发热、持续便秘及腹泻并及时治疗；必要时，推迟治疗或中断使用卡巴他赛。
（4）肾功能衰竭
随机临床试验中报道的肾功能衰竭，包括4例有致命结果。大多数病例发生伴随脓毒血症、脱水或尿路梗阻[见不良反应（1）]。一些死亡因肾功能衰竭而没有明确的病因，应采取适当措施确定肾功能衰竭的原因并积极治疗。
（5）老年患者
在随机临床试验中，3/131（2%）患者<65岁和15/240（6%）≥65岁患者在最后一次卡巴他赛给药30天内死于疾病恶化外的其它原因，≥65岁患者发生某些不良反应的可能性增加，包括中性粒细胞减少和中性粒细胞减少性发热[见不良反应（1）及特殊人群用药（5）]。
（6）肝损伤
未进行肝损伤试验。随机临床试验中不包括肝损伤患者（总胆红素≥ULN或AST 和/或ALT≥1.5×ULN）。
卡巴他被广泛代谢且肝功能受损可能增加卡巴他赛的浓度。
接受卡巴他赛同类药物的患者，会加重肝损伤和威胁生命并发症的风险。
患者接受卡巴他赛同类药物时，肝损伤增加严重和危及生命并发症的风险。卡巴他赛不应给予肝损伤患者（总胆红素≥ULN或AST和/或ALT≥1.5 × ULN）。
（7）妊娠
妊娠期用药对胎儿危险D类；妊娠期妇女用药可能引起胎儿伤害。在大鼠和兔的非临床研究中，暴露量显着低于推荐的人用剂量，卡巴他赛有胚胎毒性、胎儿毒性以及引起流产。
卡巴他赛在妊娠妇女中无充分严格的对照研究，如果妊娠期间使用此药，或患者使用时怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。有生育能力的妇女，在卡巴他赛治疗期间应劝告以避免怀孕[见特殊人群用药（1）]。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
（1）孕妇
妊娠期用药对胎儿危险D类，见【注意事项】。
妊娠期妇女用药可引起致命性伤害；孕妇中无充分的对照研究。
大鼠和兔子的非临床研究表明，卡巴他赛有胚胎毒性、胎儿毒性及致流产。事实证明，妊娠17天的大鼠，以0.08mg/kg剂量（约0.02倍最大推荐人用剂量MRHD）单次静脉注射，在24小时内卡巴他赛穿过胎盘屏障。
在雌鼠器官形成时，以每天一次0.16mg/kg/天剂量（推荐人用剂量下，约0.02-0.06倍癌症患者Cmax）给药，导致包括植入后丢失增加、胚胎和胎儿死亡在内的孕鼠及胚胎毒性。以≥0.08mg/kg（约0.02倍Cmax在MRHD下）剂量给药，胎儿出生体重降低意味着与骨骼骨化延迟有关，卡巴他赛在大鼠或兔子中的暴露水平明显低于预期的人类暴露量，且子宫内暴露未导致胎儿异常。
如果在怀孕期间给药或患者在服药期间怀孕，应该告知患者对胎儿有潜在危险。计划生育的女性，使用JEVTANA期间建议采取避孕措施。
（2）哺乳期妇女
卡巴他赛或卡巴他赛代谢物通过哺乳期大鼠的乳汁分泌，这种药物是否在母乳中分泌尚不清楚。2小时内以卡巴他赛0.08mg/kg（约0.02倍人类最大推荐剂量）单剂量注
射给予哺乳期大鼠，在哺乳期小鼠的胃里发现放射性卡巴他赛相关物质，检测长达24
小时。大约1.5%剂量（经乳汁计算得到）输送至母体，因为大多数药物通过母乳分泌，由此导致婴儿潜在的严重不良反应。考虑药物对妇女的重要性以决定是否停止哺乳或停用药物。
【儿童用药】
对于儿科患者，卡巴他赛的安全性和有效性尚不明确。
【老年用药】
基于群体药代动力学分析，小于65岁（n=100）和大于65岁（n = 70）的患者中未发现卡巴他赛显着的药代动力学差异。
371名前列腺癌患者通过每3周一次卡巴他赛与强的松联合治疗，65岁或以上患者240名（64.7%），75岁患者70名（18.9%），65岁或以上患者和较年轻患者中均未发现整体有效性的差异。老年人（≥65岁）发生某些不良反应的可能性更大，中性粒细胞减少、疲劳、无力、发热、头晕、尿路感染和脱水的发生率均比年轻患高≥5%[见不良反应（1）]。
【药物相互作用】
临床上未进行正式的药物间相互作用试验。泼尼松或泼尼松龙日剂量10mg不影响卡巴他赛的药代动力学。
（1）可能增加卡巴他赛血药浓度的药物
CYP3A4抑制剂：卡巴他赛经CYP3A一级代谢[见临床药理学（12.3）]。尽管没对卡巴他赛进行正式的药物相互作用试验，但与强CYP3A抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、印地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、沙奎那维、泰利霉素、伏立康唑）联合用药，将增加卡巴他赛血药浓度。因此，应避免与强CYP3A抑制剂联用，使用中等CYP3A抑制剂时应小心谨慎。
（2）可能减少卡巴他赛血药浓度的药物
CYP3A4诱导剂：尽管没对卡巴他赛进行正式的药物相互作用试验，但与强CYP3A 诱导剂（如苯妥英、卡马西平、利福平、利福，利福喷丁、苯巴比妥）联合用药，将降低卡巴他赛血药浓度。因此，应避免与强CYP3A诱导剂联用，此外，患者应避免服用圣约翰草（St. John’s Wort）。
【药物过量】
本品过量无解药；药物过量是由操作不当引起，在混合和稀释前请仔细阅读【用法用量】完整章节；药物过量并发症包括不良反应的恶化，如骨髓抑制和胃肠功能紊乱；过量使用会导致致命后果。
如果药物过量，患者应住进能密切监测生命信号、化学和特殊功能的专业防护室；当发现药物过量，患者应尽快接受G-CSF治疗，必要时应采取其他适当的对症措施。
【临床试验】
一项对接受过多西他赛治疗过的激素难治性转移性前列腺癌患者进行的随机、开放、国际多中心研究，以评价卡巴他赛与泼尼松联用的疗效和安全性。
总共755例患者，被随机安排接受卡巴他赛治疗，每3周一次以25mg/m2静脉输注，同时每天口服泼尼松10mg（n=378），最长10个疗程；或接受米托蒽醌治疗，每3周一次以12mg/m2静脉输注，同时每天口服泼尼松10mg（n=377），最长10个疗程。
这项研究在18岁以上的激素难治转移性前列腺癌患者中进行，通过RECIST标准衡量或者通过PSA升高或出现新病灶不可测量性疾病衡量以及ECOG（美国东部肿瘤协作组）体能状态0-2衡量，患者中性粒细胞>1500/mm3、血小板>100000/mm3、血红蛋白>10g/dL、肌酐<1.5倍ULN（正常上限）、总胆红素< 1倍ULN、AST<1.5倍ULN和ALT<1.5倍ULN。过去6个月有充血性心衰、心肌梗死、非控制性心律失常、心绞痛和/或高血压病史的患者不在本研究范围内。
群体统计数据，包括年龄、种族以及在治疗组间平均分配ECOG体能评分（0-2）。在卡巴他赛组中，中位年龄为68岁（范围46-92）、各组种族分布为83.9%白人、6.9%亚裔、5.3%黑人及4%其他种群。卡巴他赛组与对照组疗效对比结果见表3和图1。
表3 激素难治转移前列腺癌患者卡巴他赛治疗疗效（意向性治疗分析）
卡巴他赛+泼尼松n=378 米托蒽醌+泼尼松n=377
总生存
死亡率（%）234（61.9%）279（74%）
中位生存（月）（95% CI）15.1（14.1-16.3）12.7（11.6-13.7）
风险比0.70（0.59-0.83）
P值＜0.0001
用Cox模型评估风险比；卡巴他赛风险比小于1有利
图1 Kaplan-Meier总体生存曲线
研究评估肿瘤反应，卡巴他赛组高于米托蒽醌组，分别为14.4%（95%CI：9.6-19.3）及4.4%（95%CI：1.6-7.2），p=0.0005。
【药理毒理】
作用机理
卡巴他赛是一种微管抑制剂，卡巴他赛通过与微管蛋白结合，促进其组装成微管，同时可阻止这些已组装好了的微管解体，使微管稳定，进而抑制细胞的有丝分裂和间期细胞功能的发挥。
药效学
卡巴他赛对小鼠中移入的人类晚期瘤显示了抗肿瘤活性，卡巴他赛对多西他赛敏感的肿瘤有活性。此外，在对化疗（包括多西他赛）不敏感的肿瘤模型中，卡巴他赛仍显示活性。
毒理研究
未进行长期动物试验以评价卡巴他赛的潜在致癌性。
大鼠体内微核试验显示，剂量≥0.5mg/kg时诱导微核增加，卡巴他赛致突变呈阳性。在体外人淋巴细胞试验中，虽然没有诱发结构异常，卡巴他赛使未经代谢活化（或经代谢活化）数据偏差变大。
细菌回复突变（Ames）试验显示卡巴他赛无致突变性，体内遗传毒性结果呈阳性，且与化合物的药理学活性一致（抑制微管解聚）。
卡巴他赛可能会损害人体生殖能力。在一项针对雌性大鼠中的生殖研究中，分别以卡巴他赛0.05、0.1或0.2mg/kg/day的剂量给药，结果显示对交配或怀孕没有影响。在0.2mg/kg/day剂量下植入前损失增加，剂量≥0.1mg/kg/day（基于人临床暴露量Cmax的0.02-0.06倍）时早期胚胎吸收增加。
在遵循临床推荐给药方案的多周期试验中，5mg/kg剂量（约为推荐剂量下癌症患者的AUC）观察到子宫萎缩；剂量≥1mg/kg（约0.2倍临床推荐剂量AUC）出现黄体坏死。
0.05、0.1或0.2 mg/kg/day剂量下卡巴他赛不影响雄性大鼠交配或生育，但在遵循临床推荐给药方案的多周期试验中，以1mg/kg（约0.2-0.35倍癌症患者推荐剂量AUC）剂量静脉注射卡巴他赛，在大鼠中观察到精囊萎缩和生精小管萎缩，以0.5mg/kg（约1/10癌症患者推荐剂量AUC）的剂量给药，在犬中观察到小睾丸退化（附睾中最小上皮单细胞坏死）。
【药代动力学】
在170例实体瘤患者中每周一次或每3周一次给予剂量10~30mg/m2，并对人体药代动力学进行分析。
吸收
基于人体药代动力学分析，每3周一次静脉输注卡巴他赛25mg/m2后，转移前列腺
癌患者平均Cmax为226 ng/mL（CV 107%），达峰时间（Tmax）为输注终点1小时，转移前列腺癌患者平均AUC为991 ng·h/mL（CV 34%）。
晚期实体瘤患者中，10~30 mg/m2的剂量下未观察到较大差异。
分布
稳态表观分布容积（Vss）为4864L（BSA中间值1.84m2的患者为2643 L/m2）。
在体外，卡巴他赛与血清蛋白的结合率为89%~92%，浓度高达50000 ng/mL仍未饱和，大于临床试验中观察到的最高浓度。卡巴他赛主要与人血清白蛋白（82%）和脂蛋白（HDL 88%、LDL 70%和VLDL 56%）结合。在体外，人血中血液-血浆浓度比为0.90~0.99，表明卡巴他赛在血液和血浆中分布平均。
代谢
卡巴他赛在肝脏中被充分代谢（>95%），主要被CYP3A4/5同工酶（80%~90%）代谢以及被CYP2C8代谢至较低程度。
在人血浆内，卡巴他赛为主要循环成分；在血浆中检出7个代谢物（包括来自O-脱甲基化的3个活性代谢物），最重要的一个占卡巴他赛暴露量的5%，约20个卡巴他赛代谢物经尿液和粪便排泄。
根据体外研究，卡巴他赛抑制其它CYP同工酶底物（1A2、-2B6、-2C9、-2C8、-2C19、-2E1、-2D6和3A4/5）可能性较低；另外，在体外卡巴他赛不诱导CYP同工酶（-1A、-2C和-3A）。
一项在11例晚期癌症患者中进行的药物相互作用研究显示，卡巴他赛（25mg/m2单剂量给药1小时）不能改变血浆中咪达唑仑（一种CYP3A探针底物）的水平，因此，在体内卡巴他赛不是CYP3A抑制剂。
消除
静脉输注25mg/m2[14C]-卡巴他赛1小时，2周内约80%的给药剂量被消除。卡巴他赛大量代谢物在粪中排泄（剂量的76%）；而卡巴他赛及其代谢物在肾脏中的排泄量占剂量的3.7%（尿中未变化药物占2.3%）。
基于人体药代动力学分析，卡巴他赛血浆清除率为48.5 L/h（CV 39%；BSA中间值1.84m2患者为26.4L/h/m2），静脉输注1小时，血浆中卡巴他赛浓度采用三房室药代动力学模型表述，α-、β-和γ-半衰期分别为4分钟、2小时和95小时。
肾损伤
卡巴他赛少量经肾排泄，在肾损伤的患者中未对卡巴他赛进行正式药代动力学试验。170例患者包括14例中度肾损伤（30mL/min≤CLcr<50mL/min）患者及59例轻度肾损伤（50mL/min≤CLcr<80mL/min）患者的药代动力学分析显示，轻至中度肾损伤对卡巴的药代动力学没有显着性影响；未找到严重肾功能受损患者或晚期肾病患者的数据[见特殊人群用药（6）]。
肝损伤
未进行正式的肝损伤试验，卡巴他赛在肝脏内被充分代谢，肝损伤可能导致血药浓度的增加[见注意事项（6）和特殊人群用药（7）]。
药物相互作用
在体外，卡巴他赛主要被CYP3A代谢，强CYP3A诱导剂或抑制剂会影响卡巴他赛的药代动力学。
每天给予10 mg泼尼松或泼尼松龙并不影响卡巴他赛的药代动力学。
在体外，卡巴他赛不会抑制多药耐药蛋白1（MRP1）、2（MRP2）或有机正离子载体（OCT1）；在体外卡巴他赛抑制P-gp、BRCP和有机阴离子转运多肽的转运；然而25mg/m2剂量下卡巴他赛抑制MRPs、OCT1、P-gp、BCRP、OATP1B1或OATP1B3的体内风险较低。在体外，卡巴他赛是P-gp底物，不是MRP1、MRP2或BCRP底物。
特殊患者人群
（1）孕妇
妊娠期用药对胎儿危险D类，见【注意事项】。
妊娠期妇女用药可引起致命性伤害；孕妇中无充分的对照研究。
大鼠和兔子的非临床研究表明，卡巴他赛有胚胎毒性、胎儿毒性及致流产。事实证明，妊娠17天的大鼠，以0.08mg/kg剂量（约0.02倍最大推荐人用剂量dose-MRHD）单次静脉注射，在24小时内卡巴他赛穿过胎盘屏障。
在雌鼠器官形成时，以每天一次0.16mg/kg/天剂量（推荐人用剂量下，约0.02-0.06倍癌症患者Cmax）给药，导致包括植入后丢失增加、胚胎和胎儿死亡在内的孕鼠及胚
胎毒性。以≥0.08mg/kg（约0.02倍Cmax MRHD）剂量给药，胎儿出生体重降低意味着与骨骼骨化延迟有关，卡巴他赛在大鼠或兔子中的暴露水平明显低于预期的人类暴露量，且子宫内暴露未导致胎儿异常。
如果在怀孕期间给药或患者在服药期间怀孕，应该告知患者对胎儿有潜在危险。计划生育的女性，使用JEVTANA期间建议采取避孕措施。
（2）哺乳期妇女
卡巴他赛或卡巴他赛代谢物通过哺乳期大鼠的乳汁分泌，这种药物是否在母乳中分泌尚不清楚。2小时内以卡巴他赛0.08mg/kg（约0.02倍人类最大推荐剂量）单剂量注
射给予哺乳期大鼠，在哺乳期小鼠的胃里发现放射性卡巴他赛相关物质，检测长达24
小时。大约1.5%剂量（经乳汁计算得到）输送至母体，因为大多数药物通过母乳分泌，由此导致婴儿潜在的严重不良反应。考虑药物对妇女的重要性以决定是否停止哺乳或停用药物。
（3）儿童
对于儿科患者，JEVTANA的安全性和有效性尚不明确。
（4）老人
基于群体药代动力学分析，小于65岁（n=100）和大于65岁（n=70）的患者中未
发现卡巴他赛显着的药代动力学差异。
371名前列腺癌患者通过每3周一次JEVTANA与强的松联合治疗，65岁或以上患者240名（64.7%），75岁患者70名（18.9%），65岁或以上患者和较年轻患者中均未发现整体有效性的差异。老年人（≥65岁）发生某些不良反应的可能性更大，中性粒细胞减少、疲劳、无力、发热、头晕、尿路感染和脱水的发生率均比年轻患高≥5%[见不良反应（6.1）]。
（5）肾损伤
未进行肾损伤试验，基于群体药代动力学分析，轻度肾功能损害患者（50ml/min≤
肌酐清除率（CLcr）<80ml/min）和中度肾功能损害（30ml/mi n≤CLcr<50ml/min）无显
着差异；未找到严重肾功能受损患者或晚期肾病患者的数据。严重肾功能受损患者（CLcr< 30ml/min）和终末期肾脏疾病患者使用时应谨慎。
（6）肝损伤
未进行专门的肝损伤试验，未评估肝损伤患者的安全性（见注意事项（6））。
随着卡巴他赛在肝脏内被充分代谢，肝损伤可能导致血药浓度的增加。随机临床试验中不包括肝脏功能受损患者（总胆红素≥ULN或AST和ALT≥1.5×ULN）。
【贮藏】
卡巴他赛注射液和注射用稀释剂：
25℃储存；允许15℃-30℃范围内运输。
不要冷藏、冷冻（Do not refrigerate）。
【包装】
本品由下列套件组成：
（1）卡巴他赛注射液：1.5mL聚山梨酯80中含60mg卡巴他赛；
（2）注射用稀释剂：5.7mL的13%（w/w）乙醇溶液。
【有效期】
暂定24个月
【执行标准】
【批准文号】
【生产企业】
企业名称：
英文名称：
地址：
邮政编码：
电话：
传真：
5.2起草说明
本品说明书依照《药品说明书和标签管理规定》（局令第24号）和《化学药品和生物制品说明书规范细则》（国食药监注[2006]202号）的要求，并参照原研品卡巴他赛注射液（JEVTANA?）药品说明书[1]内容撰写。
【药品名称】本品活性成分为卡巴他赛（Cabazitaxel），剂型为注射剂剂（Injection），根据《中国药品通用名称》命名原则，命名为卡巴他赛注射液，英文名为CabazitaxelInjection。
【适应症】、【用法用量】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【孕妇及哺乳期妇女用药】、【儿童用药】、【老年用药】、【药物相互作用】、【药物过量】、【药理毒理】和【药代动力学】均参照原研品卡巴他赛注射液（卡巴他赛?）药品说明书[1]撰写。
【成份】、【性状】、【规格】、【贮藏】、【包装】、【有效期】和【生产企业】根据我公司研制的卡巴他赛注射液相关研究撰写。
参考文献
[1]JEVTANA? Prescribing Information.
卡巴他赛说明书
资料5# 药品说明书 目录 5.1说明书样稿 核准日期：年月日 修改日期：年月日 卡巴他赛注射液说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】 通用名称：卡巴他赛注射液 汉语拼音：KabatasaiZhusheye 英文名称：Cabazitaxel Injection 【成份】 本品活性成份：卡巴他赛 化学名称：(2α,5β,7β,10β,13α)-4-乙酰基-13-({(2R,3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-3-苯丙酸})-1-羟基-7,10-二甲氧基-9-氧代-5,20-环氧紫杉烷-11-烯-2-苯甲酰氧基化学结构式： 分子式：C45H57NO14 分子量：835.93 辅料：聚山梨酯80和柠檬酸 【性状】 本品为无色至黄色澄清油状液体。 【适应症】 卡巴他赛是一种微管抑制剂，与泼尼松联用，用于接受过多西他赛治疗方案的激素难治性转移性前列腺癌患者的治疗。 【规格】 卡巴他赛注射液：1.5mL：60mg； 注射用稀释剂：5.7mL的13%（w/w）乙醇溶液。 【用法用量】 （1）一般剂量信息 本品个体剂量按体表面积（BSA）25mg/m2的剂量1小时内静脉输注，每3周1次，在治疗期间与泼尼松联合用药，每天口服泼尼松10mg。 治疗前推荐术前用药[见用法用量（3）]。 本品应在使用抗癌药品经验丰富的执业医师的监督下给药，在诊断试剂和治疗设施齐全的情况下，才有可能合理控制并发症。 在给药前，本品需稀释两次[见用法用量（5）]。 不能使用聚氯乙烯（PVC）输液容器和聚氨酯（PU）输液器材制备卡巴他赛输液及给药[见用法用量（5）]。 （2）剂量调整 当病人发生下列不良反应时，应减少剂量至20mg/m2。
卡巴他赛说明书
卡巴他赛说明书 文件管理序列号：[K8UY-K9IO69-O6M243-OL889-F88688]
资料5# 药品说明书 目录 5.1说明书样稿 核准日期：年月日 修改日期：年月日 卡巴他赛注射液说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】 通用名称：卡巴他赛注射液 汉语拼音：KabatasaiZhusheye 英文名称：Cabazitaxel Injection 【成份】 本品活性成份：卡巴他赛 化学名称：(2α,5β,7β,10β,13α)-4-乙酰基-13-({(2R,3S)-3-[(叔丁 氧基羰基)氨基]-2-羟基-3-苯丙酸})-1-羟基-7,10-二甲氧基-9-氧代-5,20-环氧紫杉烷-11-烯-2-苯甲酰氧基 化学结构式： 分子式：C 45H 57NO 14 分子量：835.93 辅料：聚山梨酯80和柠檬酸 【性状】 本品为无色至黄色澄清油状液体。 【适应症】 卡巴他赛是一种微管抑制剂，与泼尼松联用，用于接受过多西他赛治疗方 案的激素难治性转移性前列腺癌患者的治疗。 【规格】 卡巴他赛注射液：1.5mL ：60mg ； 注射用稀释剂：5.7mL 的13%（w/w ）乙醇溶液。 【用法用量】 （1）一般剂量信息 本品个体剂量按体表面积（BSA ）25mg/m 2的剂量1小时内静脉输注，每3周1次，在治疗期间与泼尼松联合用药，每天口服泼尼松10mg 。 治疗前推荐术前用药[见用法用量（3）]。 本品应在使用抗癌药品经验丰富的执业医师的监督下给药，在诊断试剂和 治疗设施齐全的情况下，才有可能合理控制并发症。 在给药前，本品需稀释两次 [见用法用量（5）]。 不能使用聚氯乙烯（PVC ）输液容器和聚氨酯（PU ）输液器材制备卡巴他赛输液及给药[见用法用量（5）]。 （2）剂量调整
抗肿瘤药物
抗肿瘤药品列表 抗肿瘤药品列表。本列表包含以下子级列表： ?抗代谢疾病的药品列表 ?抗生素类药品列表 ?抗肿瘤辅助药品列表 ?天然抗肿瘤药品列表 ?烷化剂类药品列表 和本药品列表相关的参考条目： ?肿瘤 ?癌症 ?肿瘤科 ?肿瘤科疾病 分类查看 本药品列表被可按中成药和西药分类查看：?抗肿瘤中成药物列表
抗肿瘤药品列表
?A群链球菌制剂（沙培林、康赛宁） ?临床试验证明腔内治疗对恶性胸腔积液疗效明显，瘤内及全身用药对实体瘤有一定疗效，配合手术、放疗或化疗用于恶性肿瘤的辅助治疗。 ?三尖杉酯碱 ?用于治疗急性髓细胞性白血病，对骨髓增生异常综合征（MDS）、真性红细胞增多症， 慢性髓细胞性白血病亦有一定的疗效。 ?三尖杉酯碱注射液 ?用于治疗急性髓细胞性白血病，对骨髓增生异常综合征（MDS）、真性红细胞增多症， 慢性髓细胞性白血病亦有一定的疗效。 ?乌苯美司胶囊（百士欣） ?本品增强免疫功能，用于抗癌化疗、放疗的辅助治疗，老年性免疫功能缺陷等。可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症及造血干细胞移植后，以及其它实体瘤患者。 ?二溴甘露醇胶囊 ?对慢性粒细胞白血病有较好疗效。 ?云芝胞内糖肽胶囊 ?扶正固本，增强人体免疫功能，选择性抑制肿瘤，明显升高白细胞和血小板，具有抗病毒，抗感染，抗衰老，抗辐射，抗疲劳，降血脂等作用。用于慢性乙型肝炎、肝癌及老年免疫功能低下者的辅助治疗 ?亚叶酸钙注射液（法益宁、同奥） ?1．尿嘧啶合用，可提高氟尿嘧啶的疗效，临床上常用于结直肠癌与胃癌的治疗。2．作叶酸拮抗剂（如甲氨喋呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等）的解毒剂。本品临床常用于预防甲氨喋呤过量等大剂量治疗后所引起的严重毒性作用。3．于口炎性腹泻、营养不良、妊娠期或婴儿期引起的巨幼细胞性贫血，当口服叶酸疗效不佳时。对维生素B12缺乏性贫血并不适用。 ?亚叶酸钙片（同奥、福能） ?1、主要用作叶酸拮抗剂(如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等)的解毒剂。2、用于预防甲氨蝶呤过量或大剂量治疗后所引起的严重毒性作用。3、由叶酸缺乏所引起的巨幼细胞贫血。4、 与氟尿嘧啶联合应用时，用于治疗晚期结肠癌、直肠癌。 ?人参多糖注射液
卡巴他赛调研
卡巴他赛项目市场评估报告关键词：卡巴他赛Cabazitaxel 市场评估结论：
一、基本信息： ?中文名：卡巴他赛 ?英文名：Cabazitaxel ?商品名：JEVTANA ?化学名：（2α，5β，7β，10β，13α）-4 - 乙酰氧基-13-（{（2R，3S）-3 - [（叔丁氧羰基）氨基]-2 - 羟基-3 - 苯基丙酰基}氧基）-1 - 羟基-7-1,10 - 二甲氧基-9 - 氧代-5,20-epoxytax-11 - 烯-2 - 基,苯甲酸酯- 丙-2 - 酮（1:1）。 ?原研公司：赛诺菲-安万特 ?上市时间：2010.06.17 FDA优先批准上市 ?结构式： ? ?剂型规格：静脉注射，60mg/1.5ml ?作用机制：卡巴他赛属于紫杉烷类抗肿瘤药物。它通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用。 ?药理作用：与游离的微管蛋白结合, 促进微管蛋白装配成稳定的微管, 同时抑制其解聚, 导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定, 从而抑制细胞的有丝分裂。Jevtana与泼尼松联合用药, 用于治疗接受过多西他赛治疗方案的转移性激素难治性前列腺癌患者。Ⅰ期临床研究结果证实了Jevtana 的安全性和有效性。与接受有效化疗方案(由标准剂量的米托蒽醌与泼尼松构成) 的患者相比, 服用Jevtana配伍泼尼松的患者死于转移性激素难治性前列腺癌的风险减少30%。Jevtana 推荐剂量为每 3 周给药1 次, 每次剂量为25 m g /m2。Jevtana临床试验常见的不良反 应包括中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少、血小板减少、腹泻、疲乏、
前列腺癌
丁香园：随着经济的发展和人均寿命的延长，国内恶性肿瘤的发生率也在不断增高。就前列腺癌来说，目前这一疾病在我国的发病情况怎么样? 谢教授：世界范围内，前列腺癌发病率在所有男性恶性肿瘤中位居第六，但在美国男性中位居第一，超过了胃癌。在中国，前列腺癌以往的发病率是很低的，随着经济的发展，人均寿命的延长，前列腺癌在中国的发病率增长非常快。以我们科室为例，1993年我们浙江大学医学院附属第一医院泌尿外科大概只有12例前列腺癌。但是到2013年，我们一个科室全年确诊的病人就有430例。全国范围内，我们现在还没有一个准确的发病率数据，单就上海来讲，其2007年的统计数据显示，前列腺癌已占上海市男性泌尿系统肿瘤发病率第一位。 丁香园：那浙江省在这方面有无统计数据? 谢教授：浙江省的数据还在统计中。 丁香园：相对于其他一些常见的恶性肿瘤，前列腺癌有哪些特点？ 谢教授：通俗一些来说，前列腺癌是一种难以捉摸的肿瘤，具有许多特点。其中最大的特点就是异质性。国外曾经做过一个实验，就是把一名病人的前列腺癌取出，把肿瘤块里面不同的肿块分离出来，然后接种到老鼠身上，结果长出了三种肿瘤。第一种在小鼠身上不生长，第二种生长但不转移，第三种是不但生长还转移。所以，即便是同一个病人，其肿瘤的生物学行为也不一样，这就意味着前列腺癌非常复杂。当然现在临床上有一些方法，希望能把握前列腺癌病人的不同恶性程度，比如可以通过PSA（前列腺特异抗原）水平、不同的Gleason 评分(6分/7分/8~10分)、还有它的临床分期（T1期/T2期/ T3期/T4期），以及淋巴有无转移或有无远处转移，最终根据这几个评价指标，我们把前列腺癌分成低危、中危、高危，也有分成极低危、低危、高危、极高危的。通过这样的指标来预测病人预后会如何。但是我们现在离这个目标还比较远，未来的趋势可能是能够做出很多分子分型，将前列腺癌患者分为不同的亚型来判断预后，同时帮助医生制定个性化治疗方案。 第二个特点和年龄有关。前列腺癌患者多为老年男性，年轻人较少，当然也不是说没有。曾经我们在临床试验中就碰到过35岁的前列腺癌患者，也碰到过40岁的，50岁的也有，但是都比较少，高峰年龄一般出现在六十五岁。 丁香园：近年来，经常提到去势抵抗性前列腺癌（CRPC）这一概念，这一概念和既往的概念（HRPC、AIPC）有什么区别，为什么要提出去势抵抗性前列腺癌这一概念？ 谢教授：这是一个很复杂的问题，因为前列腺癌是一个依赖雄激素生长的肿瘤，身体中雄激素的主要来源是睾丸，睾丸产生的雄激素几乎占了百分之九十五，其次来源于肾上腺，肾上腺也能合成雄激素，占百分之五左右。第三，现在发现，当前列腺癌细胞发展以后，其细胞内的雄激素合成也会增加，所以前列腺癌本身也会合成一部分雄激素。 我们以往的概念，就是把前列腺癌分成雄激素依赖-雄激素非依赖-雄激素抵抗，所谓雄激素非依赖就叫AIPC，雄激素抵抗就叫HRPC，但实际上临床会出现矛盾，当病人进行一线雄
高效液相色谱法测定卡巴他赛注射液的有关物质
高效液相色谱法测定卡巴他赛注射液的有关物质 目的：建立测定卡巴他赛注射液中有关物质的方法。方法：采用高效液相色谱法。色谱柱为Agilent Eclipse XDB-C18，流动相为水-乙腈-乙醇（梯度洗脱），流速为1.0 mL/min，柱温为35 ℃，检测波长为230 nm，进样量为20 μL。采用建立的方法测定3批卡巴他赛注射液的有关物质。结果：卡巴他赛检测质量浓度线性范围为0.039～11.60 μg/mL（r=0.999 8，n=7），检测限为2×10-4 μg，定量限为8×10-4 μg；精密度试验和重复性试验的RSD<10.0%（n=6）。3批样品单杂量为0.07%～0.08%，总杂量为0.26%～0.29%。结论：建立的方法操作简便，结果准确可靠，可用于卡巴他赛注射液的有关物质检查。 ABSTRACT OBJECTIVE：To establish a method for the determination of related substances in Cabazitaxel injection. METHODS：HPLC method was used. The determination was performed on Agilent Eclipse XDB-C18 column with mobile phase consisted of water-acetonitrile-ethanol （gradient elution）at the flow rate of 1.0 mL/min. The column temperature was 35 ℃，and the detection wavelength was set at 230 nm. The sample siz e was 20 μL. Established method was used to determine related substances in 3 batches of Cabazitaxel injection. RESULTS：The linear relationship of cabazitaxel were 0.039-11.60 μg/mL （r=0.999 8，n=7）. The detection limit was 2×10-4 μg，and quantitation limit was 8×10-4 μg. RSD of precision and reproducibility tests were all lower than 10.0% （n=6）. The amount of single impurity in 3 batches of samples ranged 0.07%-0.08%，and total amount of impurities were 0.26%-0.29%. CONCLUSIONS：Established method is simple，accurate and reliable，can be used for the determination of related substances in Cabazitaxel injection. KEYWORDS Cabazitaxel injection；HPLC；Related substance；Gradient elution 前列腺癌是临床中较为常见的一种男性泌尿生殖系统肿瘤。在我国随着人们生活方式的改变、人口老龄化、通过逐渐普及的前列腺特异抗原（PSA）筛查，发现前列腺癌发病率在逐年升高[1]。有研究[2-4]报道，卡巴他赛不仅对多西他赛敏感的肿瘤株有活性，对多西他赛不敏感的肿瘤也有活性，应用范围更广，因此具有较好的发展前景。卡巴他赛（Cabazitaxel）是一种紫杉烷类药，多由红豆杉经萃取的前体半合成制备而成[5]，用于治疗晚期、抗激素型前列腺癌[6]。卡巴他赛具有抗肿瘤作用强的特点[7]，其作用机制为抑制微管蛋白[8]，与多烯紫杉醇相似。在2010年6月17日获美国FDA 批准上市，是获得批准用于转移性激素难治性前列腺癌的二线治疗中首个及唯一一个提供显著生存获益的治疗药物[9-13]。其原料药的有关物质检查方法已有相关文献报道[14]。笔者采用已报道原料药的有关检查方法，对卡巴他赛注射液的有关物质进行检查试验，但是该报道的原料药有关物质的分析方法未检测出主峰，所以得出该分析方法可能不适用于卡巴他赛注射液制剂分析。结合卡巴他赛原料在合成过程中会引入一些副产物和中间体[15-16]，其制剂过程中加入的辅料和制剂工艺中也可能引入的杂质，