最新盐酸苯达莫司汀合成路线分析

【CN110123747A】苯达莫司汀的制剂【专利】

(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910342587.7 (22)申请日 2019.04.26 (71)申请人 嘉兴市爵拓科技有限公司 地址 314300 浙江省嘉兴市海盐县武原街 道盐北路211号西区2幢102室-9 (72)发明人 宋艳丽　闫淑梅　邹德双　 (74)专利代理机构 北京国翰知识产权代理事务 所(普通合伙) 11696 代理人 卫翠婷 (51)Int.Cl. A61K 9/10(2006.01) A61K 31/4184(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01)A61P 37/02(2006.01) (54)发明名称苯达莫司汀的制剂(57)摘要本发明提供一种苯达莫司汀的制剂，属于药物制剂技术领域，含：苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；药学上可接受的油和/或脂；和包含聚乙二醇400、苯甲酸钠和丙二醇的增溶剂。本发明还提供苯达莫司汀的制剂在制备治疗慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性粒细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌以及自身免疫性疾病的药物中的用途。本发明制剂所用增溶剂粘度较低，大幅度提高苯达莫司汀的溶解速率和溶解度，该制剂在25℃温度下的储存期至少30个月，具有长期储存稳定性好、杂质含量低、细胞毒性低、生物利用度高、 制剂药效高的优点。权利要求书1页 说明书7页 附图2页CN 110123747 A 2019.08.16 C N 110123747 A

2020版：苯达莫司汀治疗淋巴瘤中国专家共识(完整版)

2020版：苯达莫司汀治疗淋巴瘤中国专家共识（完整版） 摘要 苯达莫司汀是兼具烷化剂功能和抗代谢功能的双功能氮芥衍生物，在多种病理类型的淋巴瘤中均显示出很好的疗效。多项研究显示苯达莫司汀单药或联合用药可以有效治疗惰性非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤等。2008年，美国食品药品监督管理局批准苯达莫司汀用于治疗利妥昔单抗耐药的惰性非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。然而在我国，苯达莫司汀于2018年才获得批准上市，临床医师应用经验较少。基于苯达莫司汀在我国的临床试验结果，结合国内外相关文献，共识专家组成员讨论制定了苯达莫司汀治疗淋巴瘤中国专家共识（2020年版）。 淋巴瘤是我国最常见的淋巴造血系统恶性肿瘤之一。最新流行病学资料显示，2016年我国霍奇金淋巴瘤（HL）发病率为0.46/10万，非霍奇金淋巴瘤（NHL）发病率为4.29/10万，且发病率逐年升高[1]。苯达莫司汀作为淋巴瘤治疗的重要药物，于2008年和2010年在美国和欧盟获得批准，并于2018年12月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的上市批准。 1 苯达莫司汀的药理特性 1.1 化学结构和作用机制 苯达莫司汀的化学结构是1-甲基-5-β-氯乙基的丁酸盐酸盐。苯达莫司汀是氮芥的双功能衍生物，包括氮芥基团（烷化剂的功能基团）、苯并咪

唑环（起嘌呤类似物的抗代谢作用）和正丁酸侧链（增加水溶性）。苯达莫司汀通过烷基化DNA，使其单链或双链发生纵横交联，干扰DNA合成和修复，从而发挥抗肿瘤细胞毒性作用。 1.2 药代动力学 苯达莫司汀的药代动力学在动物模型（大鼠）和人体中非常相似，半衰期较短（<1 h）。主要经肝脏代谢，CYP1A2催化的N-脱烷基化和γ-羟基化是其主要的代谢途径。 2 苯达莫司汀治疗淋巴瘤的关键临床研究 2.1 慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL） 2.1.1 复发难治患者 一项Ⅱ期临床试验纳入78例复发难治CLL患者，其中包括22例氟达拉滨耐药患者和14例17p缺失患者，给予苯达莫司汀+利妥昔单抗方案（BR方案）（苯达莫司汀剂量为70 mg/m2×2 d）治疗[2]。结果显示总反应率（ORR）为59.0%，其中氟达拉滨耐药患者的ORR为45.4%，氟达拉滨敏感患者的ORR为60.5%；11q缺失、第12染色体三体、17p 缺失和无IGHV突变患者的ORR分别为92.3%、100.0%、7.1%和58.7%；中位无进展生存（PFS）时间为14.7个月；严重感染的发生率为12.8%；3~4级中性粒细胞减少、血小板减少和贫血的发生率分别为23.1%、28.2%和16.6%。 2.1.2 初治患者 上海交通大学医学院附属瑞金医院沈志祥教授团队牵头开展的一项多中心临床试验纳入144例初治CLL患者，随机给予苯达莫司汀或苯丁酸

新型HDAC抑制剂—苯达莫司汀化合物NL-101的抗白血病作用及机制研究

新型HDAC抑制剂—苯达莫司汀化合物NL-101的抗白血病作用及 机制研究 研究目的：开发具有生物活性高、毒性低等特点的新药一直是肿瘤治疗研究领域的热点,其中分子合成药物由于能够克服传统化疗药物的缺陷而备受关注。NL-101是一种连接组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA以及烷化剂苯达莫司汀的活性基团而合成的化合物。 本文探讨这种化合物在体外和体内对于白血病细胞的杀伤作用以及相关分子机制。研究方法：采用MTT法检测NL-101、SAHA和苯达莫司汀对多种白血病细胞系增殖能力的影响,用SPSS软件计算半数抑制剂量(ICso),用CompuSyn软件计算SAHA和苯达莫司汀的药物联合指数(CI)；用流式细胞术分析药物处理后细胞的周期和凋亡变化；Western blot检测药物处理后组蛋白H3乙酰化水平,以及蛋白凋亡和DNA损伤相关蛋白包括y-H2AX、PARP、caspase-3、Bax、Bcl-2和Bcl-xL的表达；Ficoll法分离病人原代细胞,瑞氏染色观察细胞经药物处理后的形态改变。 体内实验部分,通过逆转录病毒感染构建共表达AML1-ETO和C-KIT突变的移植白血病小鼠模型,给予NL-101、苯达莫司汀和SAHA注射治疗,动态监测小鼠体重以及体内白血病细胞浸润情况,记录各组小鼠生存期。研究结果：在体外实验中：(1)苯达莫司汀和SAHA在白血病细胞中具有协同作用。 (2)NL-101对多种白血病细胞系的生长有明显的抑制作用,其中Kasumi-1和NB4细胞的敏感性最为显著；NL-101对正常细胞系的作用较小,显示出对肿瘤细胞作用的选择性；NL-101的抗增殖能力显著高于苯达莫司汀,与SAHA没有显著差异。(3)NL-101导致白血病细胞周期阻滞于S期,以及显著的细胞凋亡。

化疗药外渗

化疗药外渗后果很严重紧急时刻你需要掌握这些 外渗指任何液体偶尔泄漏至周围组织的过程。 就癌症治疗而言，外渗指化疗药物浸润至静脉或动脉穿刺部位周围的皮下或真皮下组织。药物外渗产生的损害分为发疱性损害、非发疱性损害和刺激性损害，具体见下表，根据外渗药物产生的不同损害对药物进行分类。 一些产生发疱性损害的药物进一步分为二类：DNA 结合型和非 DNA 结合型。Allwood 将药分为发疱性、去角质性、刺激性、炎症性和中性。 发疱性-DNA 结合型烷化剂：氮芥、苯达莫司汀 蒽环类药物：阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、去甲氧柔红霉素其它：放线菌素、丝裂霉素、米托蒽醌 发疱性-非 DNA 结合型生物碱：长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨紫杉类：多西他赛、紫杉醇 其它：曲贝他啶 刺激性烷化剂：卡莫司汀、异环磷酰胺、链脲菌素、达卡巴嗪、马法兰蒽环类：脂质体阿霉素、脂质体柔红霉素、米托蒽醌 拓普异构酶抑制剂：足叶乙甙、替尼泊苷、伊立替康、拓普替康； 其它：伊沙匹隆 抗代谢类：氟脲嘧啶 铂盐：卡铂、顺铂、奥沙利铂 非发疱性三氧化二砷、左旋门冬酰胺酶、博莱霉素、硼替佐米、克拉屈滨、阿糖胞苷、磷酸依托泊苷、吉西他滨、氟达拉滨、干扰素、白介素 2、 氨甲喋呤、单克隆抗体、培美曲塞、雷替曲塞、替西罗莫司、环磷酰 胺 化疗药外渗发生率 由于缺乏登记注册，关于药物外渗或浸润发生率的数据匮乏，不同文献报告的发生率在 0.01%～7% 之间。有数据显示由于输注程序的改善、早期识别药物外渗以及治疗技术的培训使得外渗发生率正在下降。一项单中心回顾性研究证实

2002 年总的外渗发生率较 15 年前降低了 10 倍。关于中心静脉装置（CVAD）的外渗数据非常有限。 风险因素 明确外渗的风险因素对将外渗风险降至最低至关重要。在外渗风险增加时要积极做好预防措施或是使用 CVAD。风险因素分为患者相关的和治疗程序有关的。 与患者相关的因素包括：（1）小血管；（2）多次化疗导致血管硬化；（3）突出但移动的血管，如老年人的血管；（4）已有疾病削弱局部循环；（5）易出血、血管通透性增加或凝血功能异常；（6）肥胖；（7）感觉迟钝；（8）交流困难；（9）输液时间延长。 与治疗程序相关因素包括：（1）未培训或经验不丰富的工作人员；（2）多次尝试；（3）置管位置不佳；（4）静注；（5）压力大；（6）装置的选择；（7）导管固定不佳；（8）CVAD 不佳。 预防 系统地施行细致的、标准化的、有证据支持的操作技术可以预防大多数外渗，为了使外渗风险降至最低，参与细胞毒药物输注与治疗的人员必需接受预防方案的培训。如果外渗发生，最重要的是要知道损害程度与药物类型和浓度、外渗位置以及外渗持续时间有关。 具体措施如下： 1. 最恰当的插管位置：（1）前臂大静脉；（2）避免跨越关节；（3）避免手腕内侧和下肢；（4）避免肘窝、手背的静脉，尤其使用发疱性药物时；（5）不宜在有淋巴水肿处插管；（6）行乳房切除侧置管仍有待商榷。 2. 预防措施：（1）输注发疱性药物时不使用蝶形针；（2）应当使用有弹性的导管；（3）输入发疱性药物达 12-24 小时者强烈推荐中心静脉置管。 3. 正确操作程序：（1）置管后检查回流，回冲 10 毫升生理盐水，检查有无外渗征象；（2）输注不同药物之间要冲 10-20 毫升盐水；（3）注入药物前常规检查回流，静注药物时要随时检查回流；（4）随时注意插管位置并检查有无肿胀、疼痛、发红、输注速度下降；（5）发疱性药物静注时应与能快速输注的液体同时使用。 患者应该知道静脉使用任何化疗药物出现异常感觉、症状和体征变化时应当报告，以便医护人员及早发现外渗征兆，尤其使用发疱性药物时。 出现如下比较特殊的症状体征时一定要注意外渗的可能：初起最常见的症状是刺痛感、烧灼感、不舒服或疼痛以及肿胀、注射部位发红，后期症状包括起疱、坏死和溃疡。与外渗相关的体征包括没有回血、静注药物时有阻力感或是输液

苯达莫司汀相关杂质

相关杂质整理列表 中文名英文名CAS号规格纯度结构式 苯达莫司汀杂质1 Bendamustin e Impurity 1 N/A 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 苯达莫司汀杂质2 Bendamustin e Impurity 2 N/A 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 苯达莫司汀杂质3 Bendamustin e Impurity 3 N/A 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 苯达莫司汀杂质4 Bendamustin e Impurity 4 109882-27- 1 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 苯达莫司汀杂质5 Bendamustin e Impurity 5 191939-34- 1 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 苯达莫司汀杂质6 Bendamustin e Impurity 6 N/A 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 苯达莫司汀杂质7 Bendamustin e Impurity 7 31349-38-9 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99%

湖北扬信医药科技有限公司经营上万种杂质对照品（优势供应硫酸羟氯喹杂质、硝苯地平杂质、沙丁胺醇杂质、达格列净杂质、厄贝沙坦杂质、阿莫西林克拉维酸钾杂质、利伐沙班杂质、阿托伐他汀钙杂质、西格列汀杂质、利格列汀杂质等），并代理销售中检所、STD、LGC、TLC、EP、USP、TRC等多个品牌产品，提供上万种标准品 对照品，真诚为您服务。 苯达莫司汀杂质8（苯达莫司汀USP RC A）Bendamustin e Impurity 8 （Bendamusti ne USP RC A） 109882-30- 6(base) 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 苯达莫司汀杂质9 Bendamustin e Impurity 9 N/A 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 苯达莫司汀杂质 10 Bendamustin e Impurity 10 1313020-2 5-5 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 苯达莫司汀杂质11（苯达莫司汀USP RC B）Bendamustin e Impurity 11 （Bendamusti ne USP RC B） 1228552-0 2-0 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 苯达莫司汀杂质 12 Bendamustin e Impurity 12 N/A 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 苯达莫司汀杂质 13 Bendamustin e Impurity 13 1228551-9 1-4 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99%

2019-2020学年高三综合练习 有机化学大题高考汇编带答案

2019-2020学年高三综合练习有机化学大题（每周更新) 1．化合物H（）是医药和农药的中间体，具有广泛的应用价值，某科研团队设计一种合成H的路线如下： 回答下列问题： （1）A的化学名称为___________；不直接用A发生硝化反应制备D，原因是 ______________________。 （2）H的分子式为___________。 （3）碳原子上连有4个不同的原子或基团时，该碳称为手性碳。B、D、F、G中含有手性碳的是___________。 （4）写出B生成C的化学方程式______________________，该反应类型为___________。 （5）X是E的同分异构体，其苯环上的取代基与E完全相同且两个氟原子处于对位，写出X可能的结构简式___________。（6）5-甲氧基吲哚（）是一种医药中间体。写出以为原料制备5-甲氧基吲哚的合成路线___________（其它试剂任选）。 【答案】2,4-二氟苯酚酚羟基易被浓硝酸、浓硫酸氧化（或硝基主要取代羟基邻位的氢原子）C9H8FNO F 取代（或硝化）反应 2．化合物M是二苯乙炔类液晶材料的一种，最简单的二苯乙炔类化合物是。以互为同系物的单取代芳烃A、G为原料合成M的一种路线（部分反应条件略去）如下： 回答下列问题：

（1）A的分子式为________； （2）D中含有的官能团是________，分子中最多有________个碳原子共平面； （3）①的反应类型是________，③的反应类型是________； （4）⑤的化学方程式为________； （5）B的同分异构体中能同时满足如下条件：a．苯环上有两个取代基，b．能发生银镜反应，共有______种（不考虑立体异构），其中核磁共振氢谱为5组峰，且峰面积比为6∶2∶2∶1∶1的是________（写结构简式）； （6）参照上述合成路线，设计一条由苯乙烯和甲苯为起始原料制备的合成路线：___。（其他试剂任用）(合成路线常用的表示方法：起始原料A B……目标产物)。 【答案】C8H10碳碳双键10 取代反应消去反应 15 3．透明聚酯玻璃钢可用于制造导弹的雷达罩和宇航员使用的氧气瓶。制备它的一种配方中含有下列四种物质：填写下列空白： （1）甲中不含氧原子的官能团是___；下列试剂能与甲反应而褪色的是___(填字母)。 a．Br2/CCl4溶液b．石蕊溶液c．酸性KMnO4溶液 （2）甲的同分异构体有多种，写出其中一种不含甲基的羧酸的结构简式：____。 （3）已知：C2H5Br＋NaOH CH3CH2OH＋NaBr，淀粉通过下列转化可以得到乙 (CH2OHCH2OH)： 淀粉A B(C2H5OH)C(C2H4)D(C2H4Br2)乙 ①A的分子式是____，试剂X可以是_____。 ②写出由D生成乙化学方程式：_______。 （4）已知： +HCl（-R为羟基） +H2 根据已有知识并结合相关信息，写出以苯、乙烯、氯化氢为原料制备丙的合成路线流程图(无机试剂任用)。合成路线流程图示例如下： CH3CH2Br CH3CH2OH CH3COOCH2CH3______。 （5）写出丙在引发剂的条件下生成高分子化合物的化学方程式：_____。 【答案】碳碳双键(或) ac CH2＝CHCH2CH2COOH C6H12O6Br2/CCl4

多发性骨髓瘤一线治疗方案

多发性骨髓瘤一线治疗方案（综述） 法国南特大学中心医院血液科Moreau P 等对多发性骨髓瘤（MM）患者一线治疗方案的进展进行了综述，并于近期发表于BLOOD 上。 MM 占所有肿瘤发病的1%，约占血液系统肿瘤的3%。全世界每年新发病例约有86000 例，中位发病年龄约70 岁。在出现临床症状或终末器官损害前，由于肿瘤负荷持续增加，故一直认为意义未明的丙种球蛋白病（MGUS）和冒烟型MM（SMM）是活动性MM 的前期状态。 目前关于SMM 的基本原则是「观察等待」策略，疾病进展到有症状期才开始治疗。年龄是制定治疗方案的重要依据，治疗前根据患者的年龄、体能状态及并发症初步评估是否适合大剂量药物治疗（HDT）及自体干细胞移植（ASCT）。 沙利度胺、硼替佐米和来那度胺的产生更改了多发性骨髓瘤治疗方案。本文重点讲述老年患者、不适于大剂量化疗及不符合异基因造血干细胞移植（ASCT）标准患者的一线治疗方案。年轻患者符合ASCT 应早期移植。 年轻患者一线治疗方案：移植患者同时应用新药 上世纪90 年代，新诊断的MM（NDMM）年轻患者（＜65 岁）随机对照研究和病例对照研究结果表明，强化方案联合ASCT 的生存率较常规化疗高，使这一联合方案成为标准治疗方法。过去十年中，已将沙利度胺、硼替佐米和来那度胺应用于ASCT 前期和后期的治疗中。 ASCT 前诱导治疗 诱导治疗中包含新药可提高效应：长春新碱- 多柔比星- 地塞米松（VAD）诱导化疗，非常好的部分缓解（VGPR）为15%，而在硼替佐米- 地塞米松基础上联用VAD 的VGPR 达70%，这一联合方案优于早期ASCT 前应用马法兰（200 mg/m2）预处理方案。 硼替佐米- 地塞米松加用另一药物（如：沙利度胺-VTD，多柔比星-PAD，来那度胺-RVD 或环磷酰胺-VCD）缓解率高于单一应用硼替佐米- 地塞米松。三项前瞻性试验结果表明VTD 方案优于TD（沙利度胺- 地塞米松）或硼替佐米- 地塞米松。 虽然尚无3 期临床试验比较这些化疗方案的疗效，但最近的EVOLUTION 研究表明RVD 与VCD 方案疗效相似。根据缓解率、缓解深度和PFS 等指标，2014 年将包含硼替佐米和地塞米松在内的三药联合作为移植前ASCT 的标准治疗方案，患者在造血干细胞移植前需接受3-6 个疗程的诱导治疗。 移植前预处理方案 目前，ASCT 前的预处理方案标准是马法兰200 mg/m2(mel200）。现已有几项研究尝试着完善这一方案，如大剂量马法兰联合硼替佐米、苯达莫司汀或是白消安。mel 200 与这些方案疗效比较的三期临床试验正在进行中。 连续性ASCT 新药问世前，MM 患者第一次HDT 后ASCT 很少达到VGPR，常需要连续ASCT。最新的数据显示高危组患者应以新药为基础的诱导治疗可达到较好的预后，这需要前瞻性随机对照研究进一步证实。 ASCT 后巩固治疗 HDT 及ASCT 后短期巩固治疗的目的是加深缓解深度，巩固治疗应该是在一定期限内，给予高效联合的最小毒性药物。以新药为基础的巩固治疗第2 和3 阶段研究的初步结果显示，该方案能够达深度分子学或流式细胞学定义的完全缓解，伴微小存留病灶（MRD）阴性的一些患者可长期及无病生存，同时也提高了PFS。 大量的试验正在研究该巩固方案对OS 的影响，以及最佳的巩固治疗方案。