第十二章_嘌呤代谢最终版本_王忠超、孙晓娟
第十二章嘌呤代谢系统
第一节概述
嘌呤代谢是指核酸碱基腺嘌呤及鸟嘌呤等的嘌呤衍生物的活体合成及分解。动物，其嘌呤化合物几乎全部氧化为尿酸，分别以不同形式而排出。人体尿酸主要由细胞代谢分解的核酸和其他嘌呤类化合物以及食物中的嘌呤，经酶的作用分解而来。为了了解尿酸的生成机制，首先要了解嘌呤代谢及其调节机制。
一、嘌呤代谢调节
嘌呤代谢速度受1-焦磷酸-5-磷酸核糖(PRPP)和谷氨酰胺的量以及鸟嘌呤核苷酸、腺嘌呤核苷酸和次黄嘌呤核苷酸对酶的负反馈控制来调节。次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶和黄嘌呤氧化酶，为嘌呤磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶，是嘌呤代谢过程中的关键酶，它们的作用点见下图12-1。
注：E1：磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶；E2：次黄嘌呤脱氢酶；E3腺苷酸代琥珀酸合成酶；E4次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶；E5黄嘌呤氧化酶；→表示负反馈控制。
由核酸分解代谢为尿酸是一个十分复杂的过程，主要有以下三种生成途径：
(1)核酸→鸟嘌呤核苷酸→鸟嘌呤→黄嘌呤→尿酸。
(2)核酸→腺嘌呤核苷酸→腺嘌呤→黄嘌呤→尿酸。
(3)5-磷酸核糖+ATP→次黄嘌呤核苷酸→次黄嘌呤→黄嘌呤→尿酸。
此乃尿酸生成的一个总轮廓，中间有许多环节已被省略，在尿酸生成的过程中，有多种酶的参与和调节。但从上述尿酸生成的简要过程中可以看出，嘌呤是尿酸生成的主要来源。因此，嘌呤合成代谢增高及(或)尿酸排泄减少均可造成血清尿酸值增高。
生物化学研究表明，人体体内约有8种酶参与了尿酸的生成过程，其中有7种酶均促进尿酸生成，它们包括：①磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶；②磷酸核糖焦磷酸合成酶；③腺嘌呤磷酸糖核糖苷转移酶；④腺苷去胺基酶；⑤嘌呤核苷酸磷酸酶；⑥5-核苷酸酶；⑦黄嘌呤氧化酶。这些酶的活性增加时，尿酸生成即增加；在这些酶中，以黄嘌呤氧化酶最为重要。另一种次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶，其作用和上述7种酶正好相反，当其活性增强时可抑制尿酸生成，活性减弱时则尿酸生成增加。酶缺陷包括某种酶的数量增多或活性增强和某种酶的完全性缺乏或部分缺乏，皆可导致嘌呤合成加速和尿酸生成增多。酶缺陷在痛风发病中占有十分重要的地位，但大多数很难得到证实，仅少数病人可以鉴定出酶缺陷。嘌呤排出物的多样性，可能与在进化过程中发生的酶缺失现象（eezymaphresis）有关[1、2]。对导致过量嘌呤生物合成的机制，有嘌呤代谢酶的数量增多或活性过高，或酶活性降低或缺乏。
二、尿酸代谢的平衡
血清中尿酸浓度，取决于尿酸生成和排泄速度之间的平衡。尿酸是嘌呤代谢的终末产物，体内尿酸的积聚，可见于如下的5种情况：①外源性吸收增多，即摄食富含嘌呤的食物增多；
②内源性生物合成增加，包括酶缺陷，如核酸分解加速和嘌呤基氧化产生尿酸增多；③排泄减少，即由肾脏经尿排出减少和由胆汁、胃肠分泌后，肠道细菌分解减少；④体内代谢减少，即尿酸内源性破坏减少；⑤上述综合因素或不同因素的组合。
拥有尿酸(氧化)酶的物种，能将尿酸转化为溶解性较高、更易排出的尿囊素(allantoin)，故血清尿酸水平低而无痛风存在，人和几种类人动物是在进化过程中发生尿酸氧化酶基因突变性灭活的，从这点来说，人类的高尿酸血症是由尿酸分解代谢的先天性缺陷造成[3]。高尿酸血症血清中尿酸浓度取决于尿酸生成和排泄速度之间的平衡，人体内尿酸有两个来源，一是从富含核蛋白的食物中核苷酸分解而来的，属外源性，约占体内尿酸的20%；二是从体内氨基酸、磷酸核糖及其他小分子化合物合成和核酸分解代谢而来的，属内源性，约占体内总尿酸的80%。对高尿酸血症的发生，显然内源性代谢紊乱较外源性因素更为重要。核素示踪研究，正常人体内尿酸池的尿酸平均为1200mg，每天产生约750mg，排出500～1000mg，约2/3经尿排泄，另1/3由肠道排出，或在肠道内被细菌尿酸氧化酶分解。
尿酸值升高有两种情形：其一是体内制造的尿酸太多；另外一种是尿酸排泄不畅，存积在体内而造成的。由以上平衡模式中可以看出，体内通常蓄积了1200 mg的尿酸，每天有一半的尿酸(即600 mg)在进行着新旧交替，当这个平衡瓦解时，尿酸积存，就会引起高尿酸血症，最后变成痛风。痛风发病的先决条件是高尿酸血症。在血液pH 7.4的情况下，血中尿酸以尿酸钠离子形式存在，故高尿酸血症即高尿素钠血症。痛风的一切临床表现，皆由其钠盐从超饱和的细胞外液析出并沉积于组织引起。痛风的肾脏病变除尿酸盐结晶作用外，尚有少数病例是由于尿酸本身的结晶沉淀所致，如急性尿酸性肾病。
正常人血清尿酸钠水平在一个较窄的范围内波动，国内正常男性平均值为339μmol／L(5.7 mg／dl)，女性平均值为256μmol／L(4.3 mg／dl)。正常血尿酸高限男性为417μmol ／L(7.0 mg／dl)，女性为357μmol／L(6.0 mg／dl)。尿酸积聚的主要原因是内源性嘌呤生成增多，尿酸排泄减少则占少数。美国男性公民限制嘌呤饮食时，尿酸排泄正常范围为1.48～3.54μmol/d(250～600mg/d) [4,5]。大多数原发性痛风病人其24 h尿酸排泄量在正常范围内，20％-25％的病人排出增多。尿酸池代谢周转率及甘氨酸示踪研究证明，尿中尿酸排泄增加的病人，其嘌呤合成异常增多。而尿中尿酸排泄量正常的病人，也有2／3嘌呤产生过多，故一般认为高尿酸血症的主要原因是尿酸产生过多，占70％～78％，而尿酸排泄过低者只占25％。Gutman等对300例原发性痛风的分析表明，兼有尿酸产生增多和排泄减少者占1/3[6]。
第二节高尿酸血症与痛风的检查
一、尿酸测定
（一）血尿酸测定
1.概念
尿酸(uric acid UA)是嘌呤代谢的终末产物，嘌呤代谢紊乱、能量代谢异常及肾脏对尿酸的排泄障碍均可引起血浆尿酸浓度升高(高尿酸血症)或降低(低尿酸血症)。目前认为，尿
酸测定是诊断嘌呤代谢紊乱所致痛风(gout)的最佳生化标志。尿酸测定还有助于肾脏病变的早期诊断。
2.方法
晨起空腹静脉抽血2ml，不抗凝，分离血清进行测定。
3.正常参考值
磷钨酸还原法：
男性150～420μmol／L(2.7～7.0mg/dl)，
女性90～360μmol／L(1.5～6.0mg／dl)。
尿酸酶-过氧化物酶偶联法：
男性180～440μmol／L(3.0～7.4mg／dl)，
女性150～360／μmol／L(2.5～6.0mg／dl)，
儿童120～320μmol／L(2.0～5.5 mg／dl)。
4.注意事项
（1）一般制订尿酸的正常参考值，是以一群人的血中尿酸平均值加上2个标准差为上限，大约有10％的人会尿酸偏高，但这只是一种生化上的异常，不能与痛风混为一谈。
（2）血标本室温下放置时间不能超过2h，不能立即分离血清的标本，应放4℃低温保存，以保证检测的可靠性。
（3）抽血前一周，停服影响尿酸排泄的药物：如排钾利尿剂、阿司匹林、青霉素、头孢菌素、环孢素、抗结核药及烟酸、维生素B1、B12等。
（4）有高达30％左右的病例，在血尿酸值正常的情况下，仍有痛风发作，而急性痛风关节炎发作后，体内血尿酸的水平可以没有大幅度的变化，这是由于身体在症状出现以后，进行了自我调节，加速了尿酸的排出。例如痛风急性发作时由于肾上腺皮质激素分泌增加可促进尿酸排泄。
5．临床评估
（1）血尿酸增高见于
①痛风、高尿酸血症。测定血清尿酸含量对痛风的诊断是一项最佳生化的指标[7]。
②各种类型的肾脏疾病[8]，肾功能衰竭早期，由于尿酸排泄障碍而使血尿酸增高。因此血清尿酸含量是预测肾脏疾病的一个早期灵敏可靠的指标之一。
③骨髓增生性疾病如急慢性白血病、红细胞增多症、多发性骨髓瘤、溶血性贫血、淋巴瘤及多种癌症化疗时，细胞内核酸大量分解而致尿酸产生过多。
④肝脏疾患、甲状腺功能减低、妊娠反应、子痫患者伴有血尿酸升高。
⑤尿酸水平可反映体内超氧阴离子自由基水平，在急性脑血管病发作时，产生大量超氧阴离子自由基，所以脑出血、脑梗塞患者血清尿酸较正常人有明显升高[9]。
⑥偶见于肝糖原沉着症Ⅰ型，由于葡萄糖-6磷酸酶缺乏，引起血糖降低，促使糖原分解，乳酸产生过多，抑制肾小管排泄尿酸，同时核苷酸消耗，嘌呤合成增加，结果导致高尿酸血症。
⑦高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病和2型糖尿病常伴高尿酸血症[9,10,11,]。关于它们之间的联系，一般认为无直接的因果关系，可能与肥胖、饮食、饮酒等共同因素有关。限制饮食，降低体重常可使高尿酸血症、糖尿病、高血压和高血脂症都得到控制。
⑧药源性的高尿酸血症常发生于应用噻嗪类利尿药及利尿酸、速尿、醋氮酰胺时。水杨酸钠在大剂量时有利尿酸作用，而在小剂量时抑制肾小管排泄尿酸而使血尿酸增高。
⑨氯仿中毒、四氯化碳中毒及铅中毒及食用富含核酸的食物等，亦可引起血中尿酸含量增高。
（2）血尿酸减低见于
恶性贫血、Fanconi综合征、大剂量使用阿司匹林、先天性黄嘌吟氧化酶和嘌吟核苷磷酸化酶缺乏等。
（二）尿尿酸测定
1. 概念
尿尿酸测定是反映肾小管对尿酸的重吸收和分泌功能的一项检查，在临床上可用以判断高尿酸血症是由于尿酸生成过多还是尿酸排泄减少，或是两者兼有。另外，对于选择治疗药物及监测治疗效果都有一定的指导作用。
2．方法
准确留取24h尿量，5-10ml盐酸防腐，记下尿总量，混均，取20ml送检。
3．正常参考值
一般饮食状况下<800mg/24h；低嘌呤饮食5～7天之后<600mg/24h。
4．注意事项
①收集期间不要喝咖啡、茶及可可豆，也不要服维生素C及小苏打。夏天收集瓶可加盖置于冰箱下层冷藏，但不可有结冰现象。
②如果病人已有肾功能减退、结石引起的尿路梗阻、大量肾盂积水、尿潴留及排尿不畅等情况，可使测定结果受影响。
③留尿当天如有腹泻、呕吐等脱水情况及发热、尿路感染或其他急性疾病时，应改期进行。
④影响测量结果的因素包括：是否留准24h全部尿量，尿防腐剂是否正确使用，留尿期间服用药物有无影响，留尿期间是否大量饮水而造成尿量过多，标本保存温度是否合适，糖尿病患者尿糖是否过高等。
5．临床评估
（1）根据尿尿酸测定可将痛风或高尿酸血症可分为产生过剩型和排泄不良型：
①产生过剩型：在一般饮食状况下24小时尿中尿酸含量超过800mg。若低嘌呤饮食5～7天之后测量，24小时尿中尿酸含量则是超过600mg。这类原发性痛风患者在痛风人群中不足10％。
②排泄不良型：在一般饮食状况下24小时尿液中尿酸含量低于800mg。若低嘌呤饮食5～7天之后测量，24小时尿中尿酸含量则是低于600mg。绝大多数发生痛风的原因，都是因尿酸盐排泄不足所致，约占90％。
（2）尿尿酸的测定虽然不能用于判断痛风的病情，但对选择药物有一定的帮助。
（三）判断尿酸生成过多和排泄减少的四种方法
1．24h尿尿酸定量测定：见尿尿酸测定章节。
2. 尿酸清除率（Clearance of Uric Acid CUA）测定
①方法
尿尿酸(UUA)测定方法是准确收集60分钟尿，同时采血测血尿酸，计算每分钟尿酸排泄量与血清尿酸值之比。
计算公式：CUA=尿尿酸×每分钟尿量/血尿酸
②正常参考值
6.6～12.6 ml／min
③临床评估
CUA>12.6 ml／分属生成过多型，<6.6ml／分可判断为排泄减少型。
3. CUA与肌酐清除率（CCR）比值测定
①方法
CUA／CCR× 100％
CCR测定：
男性：CCR(ml/min)= [(140－年龄)×体重×88.4]/（72×血肌酐）
女性：CCR(ml/min)= [(140 －年龄) ×体重×88.4×0.85]/（72×血肌酐）
年龄（周岁）、体重（Kg）、血肌酐（umol/L）。
②正常参考值
80-120 ml/min
③注意事项
Ⅰ以CCR作校正，可避免肾功能对尿酸排泄的影响。
Ⅱ随意尿与24小时尿的CUA／CCR呈显著正相关，故在门诊可采用简便的一次尿计算法。
④临床评估
若>10％属生成过多型，<5％属排泄减少型。
4. 随意尿中尿酸/肌酐比值
①方法
留随意尿，测定尿中尿酸和肌酐水平，计算尿酸/肌酐比值。
②正常参考值
0.5～1.O。
③临床评估
>1.O属生成过多型，<0.5可判断为排泄减少型。
测定随意尿中尿酸／肌酐比值是最简便的方法。
二、滑液晶体成分检测
在正常生理状态下，血清尿酸在7 mg／dl左右时即达饱和状态，尿酸在超饱和状态时容易形成针状微结晶体析出，在关节软骨、滑膜等结缔组织沉积而引起痛风。
急性痛风性关节炎发作时肿胀关节腔内可有积液，以注射针抽取滑液检查具有极其重要诊断意义[12]。即使在无症状期亦可在许多关节找到尿酸钠结晶。
(一) 针刺细胞学检查
1.概念
细针吸取细胞学(fine needle aspiration cytopathology, FNAC) 是利用细针穿刺吸取病灶部位中的细胞等成分作涂片，观察细胞形态改变和间质变化的一种细胞病理学诊断方法。对痛风结节的细针针吸细胞学检查可以提高临床诊断准确率。
2.方法
由细胞学诊断医师进行细针针吸细胞学检查操作。在皮下肿大或明显结节(直径大于
0.5cm )部位常规局部消毒，采用一次性10 ml注射器，针头外径为0.7mm，将针头刺入皮下肿大或结节处，保持大约5ml负压，进退两次抽吸后，放弃负压，迅速拔出针头，将抽取物均匀涂片1～4张，自然干燥后，分别作苏木精- 伊红染色和瑞- 姬染色，光镜观察。
3.注意事项
①被检者血小板数、出凝血时间应正常；
②被查者在拔针后需平躺半小时以上，无不适再离开；
③操作方法和制片技术要做到标准化；
④细胞病理诊断要以涂片中细胞成分为及形态改变为依据，必须密切结合临床，以免造成错误诊断；
⑤一般阳性结果能肯定诊断但阴性结果不宜完全否定，要与病理切片诊断结合使用。
4.临床评估
因为痛风结节往往有钙质沉着，穿刺进针时可有沙粒样感，抽吸物为灰白色或粉笔样物；少数病例结节呈囊性，抽出物质为灰白色或淡黄色液体成分。
镜下主要可见以下几种成分：①大量呈针形、束形、裂隙状略带棕黄色的尿酸盐结晶，该结晶为痛风结节的特征性诊断特点之一，甚至是某些病例穿刺抽取物质的唯一成分。②少量的异物巨细胞，该种细胞与尿酸盐结晶对周围组织的刺激有关。③有些病例中可以见到少数的淋巴细胞及纤维细胞，应为慢性炎症刺激而引起。
痛风结节的细针针吸细胞学检查可以提高临床诊断准确率，有的学者认为诊断准确率为100%。此方法简便、安全迅速，敏感性好，确诊率高，可信度高，且对病人近乎无创伤性，患者痛苦少，现已成为临床疾病的重要诊断学方法之一。
（二）滑膜活检术
1.概念
滑膜是被覆关节腔内面的纤维结缔组织，可以通过关节切开术活检、关节镜术中直视下活检和闭合细针穿刺活检等方法进行分析。事实上，进行常规的滑液抽取检查时，吸出的滑膜组织大小足够检查之用。使用Parker-Pearson闭合细针穿刺活检法，或者其他风湿科医师使用的针吸法，都可以获得滑膜组织以供诊断研究之用。
2.方法
应用14G的Parker-Pearson针来做闭式穿刺进行滑膜活检。膝关节是目前最常进行活检的关节，穿刺入路与常规膝关节穿刺相同。患者取仰卧位，屈曲膝关节。进针点常规消毒、铺巾，用带25号短针头的注射器将l％利多卡因局部麻醉至皮肤及皮下组织，再改用带20号针
头的空注射器沿局部麻醉径路刺入关节腔，抽出滑液后再将麻药注入关节腔，然后一边退针一边浸润麻醉关节囊。将套有阻塞器的套针沿局部麻醉径路刺入关节腔，拔出阻塞器，插入连接空注射器的内钩针至关节腔滑膜面，注射器保持负压吸引时拔出内钩针便可钩取到组织。通常可选用10号的空注射器，改变内钩针切迹的方向可获取关节腔内不同部位的滑膜。
3．注意事项
(1)膝关节是目前最常进行活检的关节，但是从肩关节、肘关节、腕关节和踝关节中也可以获取滑膜组织。小关节的滑膜活检，需要使用改良后小一些的细针进行。
(2)在钩取滑膜时要仔细体会钩取时的阻力。滑膜是紧贴在关节囊纤维层内面的疏松结缔组织，钩取时阻力中等。若阻力消失，可能是内钩针悬于关节腔内未钩到组织或只钩到关节腔内的坏死组织、血块或渗出的纤维素。若阻力明显增大，则应注意是否钩到关节囊纤维层或刺人软骨。注意每次内钩针出针时不要拔出活检套针。
（3）为避免非直视下操作取材的成功率较低，应通过不同部位多点取材来进行综合评估。
（4）滑膜组织学检查时应注意到在不同病人、同一病人的不同关节、同一关节的不同部位和不同病期，其改变各不相同。
4.临床评估
（1）结晶性滑膜炎的病理切片上可以发现尿酸盐或者焦磷酸盐结晶存在。急性期时，绒毛可以呈现充血和肿胀状态。
（2）此方法具有创伤小，费用低等优点，而且在严格操作情况下没有并发症。手术过程可以在门诊开展，减少了关节镜检查和切开活检需要的人力和花费。不足之处在于非直视下操作，取材的成功率较低；滑膜的炎性病变不会均匀一致，有时滑膜病变较局限，即使弥漫肿胀情况下，大体观察和镜下观察的程度也相差很大。所以，对于任何非直视下活检者，没有发现病变都不可能排除病变存在的可能。
（三）关节镜活检术
1．概念
随着针式关节镜(2.5mm)的发明，可以在局麻、局部神经阻滞或者全麻下进行各种大小关节的滑膜组织活检，以确定诊断和判定药物疗效及炎症的动态变化。同时可进行滑膜切除和关节腔内清理等。
2. 方法
常规的入路与关节穿刺一样。
(1)活检的区域用肥皂液清洗干净后，碘酒酒精消毒。操作者需要戴无菌手套，穿刺点
覆盖无菌塑料薄膜。用1%利多卡因麻醉皮肤及皮下组织至关节囊。
(2)用一个20号针穿过麻醉区域进入关节间隙，抽吸关节液进行分析，可以向关节腔内注入4～8ml 1%利多卡因，也可以不必注射即行活检，防止局麻药物造成一种人工假象。当针撤出后，利多卡因可以沿针道浸润麻醉。插入带有活检针头的套管针，当带钩切迹的一侧恰好抵达滑膜时，用l0ml的注射器负压抽吸，针头往往需要避开利多卡因局部注射部位，防止出现人工假象。在关节内的不同部位分别取几份不同标本(减少取材误差)，一只手用注射器持续负压吸引，另外一只手在外面控制针的偏转。用一小块消毒纸将滑膜标本从针头拭至固定液中。
3.注意事项
（1）对于过于紧张的患者可以适当使用哌替啶。年轻的患者可以在麻醉下进行。
（2）为避免影响对滑液的分析，麻醉过程中要防止麻醉药物进入关节腔。
（3）取材者需要熟悉所取标本的外观表现，不要把纤维素和坏死物(黄白色)误作滑膜(紫红色)。
（4）痛风患者的标本要放置在纯酒精中，因为尿酸在其他固定液中会溶解。标本可以进行尿酸染色，未染色的部分要用偏振光显微镜来检测。未固定的标本可以冰冻后应用偏振光显微镜检测尿酸。
（5）关节镜检可引起血肿、软骨损伤、感染和器械断落等，应注意避免。
4.临床评估
（1）结晶性滑膜炎经关节镜检查，可以见到白色发亮的尿酸盐，或者焦磷酸盐结晶，位于滑膜、软骨及关节腔壁上。滑膜病理切片上均可以发现相应的晶体存在。急性期时，绒毛可以呈现充血和肿胀状态。
（2）关节镜活检与细针穿刺相比较，技术上略复杂，花费较多，优点是可以在直视下采取大块而且具有明显病变的组织进行分析，是一种具有可行性的检查方法与治疗手段。在国外，因为关节镜在地方医疗机构中普遍得到应用，用于临床目的的细针穿刺反而不经常实施。尽管CT与MRI等检查手段日益普及应用，但是在某些关节或疾病中，尚无法取代对受累关节的滑膜或骨膜进行活检。应用针式关节镜可以创伤更小，并可以在更多数目的受累关节中进行此种检查。但是，这种方法在那些不能进行关节镜检的关节依然受到限制。
第三节高尿酸血症与痛风的诊断
(一)诊断
男性和绝经后女性血尿酸>420μmol／L(7.0mg／d1)、绝经前女性>350μmol／L(5.8mg／d1)可诊断为高尿酸血症。中老年男性如出现特征性关节炎表现、尿路结石或肾绞痛发作，伴有高尿酸血症应考虑痛风。关节液穿刺或痛风石活检证实为尿酸盐结晶可做出诊断。X线检查、CT或MRI扫描对明确诊断具有一定的价值。急性关节炎期诊断有困难者，秋水仙碱试验性治疗有诊断意义。
(二)鉴别诊断
1．继发性高尿酸血症或痛风具有以下特点：
①儿童、青少年、女性和老年人更多见；
②高尿酸血症程度较重；
③40％的患者24小时尿尿酸排出增多；
④肾脏受累多见，痛风肾、尿酸结石发生率较高，甚至发生急性肾衰竭；
⑤痛风性关节炎症状往往较轻或不典型；
⑥有明确的相关用药史。
2．关节炎
①类风湿关节炎：青、中年女性多见，四肢近端小关节常呈对称性梭形肿胀畸形，晨僵明显。血尿酸不高，类风湿因子阳性，X线片出现凿孔样缺损少见。
②化脓性关节炎与创伤性关节炎：前者关节囊液可培养出细菌；后者有外伤史。两者血尿酸水平不高，关节囊液无尿酸盐结晶。
③假性痛风：系关节软骨钙化所致，多见于老年人，膝关节最常受累。血尿酸正常，关节滑囊液检查可发现有焦磷酸钙结晶或磷灰石，X线可见软骨呈线状钙化或关节旁钙化。
3．肾石病高尿酸血症或不典型痛风可以肾结石为最先表现，继发性高尿酸血症者尿路结石的发生率更高。纯尿酸结石能被X线透过而不显影，所以对尿路平片阴性而B超阳性的肾结石患者应常规检查血尿酸并分析结石的性质。
（王忠超、孙晓娟）
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不计空格9947
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降尿酸的药物及分类
降尿酸的药物及分类 第一类为抑制尿酸合成的药。其代表药是别嘌醇(别嘌呤醇)。别嘌醇可用于各种年龄的原发性和继发性痛风病人，不受肾功能的限制，故痛风病人合并肾功能不全、肾结石及尿酸排出过多应首选本药。与促尿酸排泄药合用有协调作用。因药源充足、廉价，是较理想的降尿酸药之一。 别嘌醇为黄嘌呤氧化酶抑制剂，其结构类似次黄嘌呤，有较强的抑制黄嘌呤氧化酶作用，从而阻断次黄嘌呤向黄嘌呤、黄嘌呤向尿酸的代谢转化，可减少尿酸的生成，降低血尿酸浓度。该药能在PRPP(5-磷酸核糖-1-焦磷酸合成酶)存在时转变成相对应核苷酸，消耗PRPP使IMP(次黄嘌呤核苷酸)合成减少，从而可迅速降低血尿酸值，抑制痛风石和肾结石形成，并促进痛风石溶解。 适应证：⑴尿酸合成过多而导致的高尿酸血症。⑵肾功能严重损害而不能使增大的尿酸负荷排出者。⑶大剂量尿酸排泄促进剂无效或过敏，或不能耐受者。⑷肾尿酸结石反复形成者。⑸每日尿酸排泄超过5.9毫摩尔(1000毫克)者，易发生尿酸性肾结石的危险。⑹有较大的多部位痛风结节者(需要两种药联用以阻断尿酸的产生和增加尿酸的排泄)。⑺继发于骨髓增殖性疾病的高尿酸血症，特别是细胞毒制剂治疗前的患者，否则大量尿酸从肾排出，可发生急性肾小管阻塞。 用法：别嘌醇开始每天100毫克，每日2～3次口服，可逐渐增至每次200毫克，每日3～4次，每日最大剂量不超过600毫克为宜。血尿酸浓度正常后逐渐减至维持量，每次100毫克，每日1～2次。其副作用为过敏性皮疹、药物热、肠胃不适、白细胞及血小板减少、肝功能损害等。 注意事项：①需从小剂量开始，逐渐增加剂量，以免血尿酸浓度急剧下降而诱发痛风急性发作。②定期复查周围血象、肝功能等。 第二类是促进肾脏排泄尿酸药。主要用于无明显肾功能损害、60岁以下的痛风或高尿酸血症病人，尤适用于痛风结节较多者。用药后尿液酸碱度(pH值)迅速下降者要大量饮水并同服碱性药，以减少尿酸盐在肾脏沉积，防止结石形成。常用的促肾排尿酸药有苯溴马隆(痛风利仙)、丙磺舒(羧苯磺胺)，属磺胺类药，对磺胺过敏者禁用，长期应用要定期查全血细胞，防止骨髓抑制现象发生。磺吡酮(苯磺唑酮)，可作为磺胺过敏者丙磺舒的替代物。 适用于尿酸排泄低下型高尿酸血症，如果肾功能有轻度损害也可应用，有时在促进尿酸排泄增多后，肾功能也可得到改善。该类药物主要通过抑制近端肾小管对尿酸的重吸收而促进尿酸的排泄。 药物和用法： (1)丙磺舒(羧苯磺胺)：是一种有效的尿酸排泄促进剂,每天1克可使肾对尿酸的排泄平均增加50％，血尿酸平均下降30％。开始时每次0.25克，每日2次，2周内递增至每次O.5克，每日2～3次，如果血尿酸明显高于正常，可每1～2周再增加0.5克，直至血尿酸降至正常水平。每日最大剂量2克以下。高尿酸血症控制后可再逐渐减量维持。约5％患者有皮疹、发热、胃肠刺激、肾绞痛及激发急性痛风发作等副作用。
嘌呤及嘌呤代谢
●嘌呤及嘌呤代谢 嘌呤purine;Pu;Pur，一类带碱性有两个相邻的碳氮环的含氮化合物，是核酸的组成成分。DNA和RNA中的嘌呤组成均为腺嘌呤和鸟嘌呤。此外，核酸中还发现有许多稀有嘌呤碱。 其应用学科：生物化学与分子生物学（一级学科）；核酸与基因（二级学科）。本内容由全国科学技术名词审定委员会审定公布。 嘌呤：是存在人体内的一种物质，主要以嘌呤核苷酸的形式存在，在作为能量供应、代谢调节及组成辅酶等方面起着十分重要的作用。嘌呤是有机化合物，分子式C5H4N4，无色结晶，在人体内嘌呤氧化而变成尿酸，人体尿酸过高就会引起痛风。海鲜，动物的肉的嘌呤含量都比较高，所以，有痛风的病人除用药物治疗外(医治痛风的药物一般对肾都有损害)，更重要的是平时注意忌口。 嘌呤与疾病 嘌呤（purine，又称普林）经过一系列代谢变化，最终形成的产物（2，6，8-三氧嘌呤）又叫尿酸。嘌呤的来源分为内源性嘌呤80﹪来自核酸的氧化分解，外源性嘌呤主要来自食物摄取，占总嘌呤的20﹪，尿酸在人体内没有什么生理功能，在正常情况下，体内产生的尿酸，2／3由肾脏排出，余下的1／3从肠道排出。 体内尿酸是不断地生成和排泄的，因此它在血液中维持一定的浓度。正常人每升血中所含的尿酸，男性为0.42毫摩尔/升以下，女性则不超过
0.357毫摩尔/升。在嘌呤的合成与分解过程中，有多种酶的参与，由于酶的先天性异常或某些尚未明确的因素，代谢发生紊乱，使尿酸的合成增加或排出减少，结果均可引起高尿酸血症。当血尿酸浓度过高时，尿酸即以钠盐的形式沉积在关节、软组织、软骨和肾脏中，引起组织的异物炎症反应，成了引起痛风的祸根。 嘌呤合成代谢 嘌呤核苷酸的合成代谢体内嘌呤核苷酸的合成有两条途径，一是从头合成途径，一是补救合成途径，其中从头合成途径是主要途径。 1.嘌呤核苷酸的从头合成 肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠粘膜和胸腺。嘌呤核苷酸合成部位在胞液，合成的原料包括磷酸核糖、天冬氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、一碳单位及CO2等。主要反应步骤分为两个阶段：首先合
迷迭香酸对黄嘌呤氧化酶的抑制作用_尚雁君
第二军医大学学报Acad J Sec M il M ed Univ 2006Feb ;27(2) 189 论 著 迷迭香酸对黄嘌呤氧化酶的抑制作用 尚雁君1,黄才国1*,蒋三好2,朱大元2,魏善建1,焦炳华1 (1.第二军医大学基础医学部生物化学和分子生物学教研室,上海200433,2.中国科学院上海药物研究所,上海201203)[摘要] 目的:研究迷迭香酸对黄嘌呤氧化酶的抑制作用。方法:将20、40、60μg /ml 迷迭香酸或1μg /ml 阳性对照别嘌呤醇,分别加入黄嘌呤溶液(测尿酸生成量:1mmol /L ;测超氧离子:50μmol /L )和0.1U /ml 黄嘌呤氧化酶中,用生化仪测定5min 尿酸生成量和超氧离子生成(NBT 显色法)。在1ml 2×105/ml HL -60细胞悬液中加入100μl 6mo l /L 黄嘌呤、100μl 0.1U /ml 黄嘌呤氧化酶、500μg /ml 迷迭香酸,分别以Annexin Ⅴ-P I 双标试剂盒法(以1μg /ml 别嘌呤醇为阳性对照)或细胞周期法(以100U /ml SO D 为阳性对照)测定细胞凋亡率。结果: 迷迭香酸显著抑制尿酸生成和超氧离子引起的N BT 显色,两种方法测得其IC 50分别为56μg /ml 和21μg /ml ;对细胞凋亡的抑制率均在40%以上。 结论: 迷迭香酸是黄嘌呤氧化酶的竞争性抑制剂。 [关键词] 迷迭香酸;黄嘌呤氧化酶;尿酸;超氧离子;细胞凋亡 [中图分类号] R 285.5 [文献标识码] A [文章编号] 0258-879X (2006)02-0189-03 Inhibition of xathine oxidase by rosmarinic acid S HA N G Y an -jun 1,HU A NG Cai -guo 1*,JI AN G San -hao 2,Z H U Da -y uan 2,W EI Shan -jian 1,JIAO Bin -hua 1(1.Depar tme nt of Bio chemistry and M o lecular Bio log y ,Co llege of Basic M edical Science s ,Second M ilitary M edical U niver sity ,Shanghai 200433,China ;2.Shanghai I nstitute of M ateria M edica ,Shanghai 201203) [ABSTRACT ] Objective :T o study the inhibito ry effect of rosmarinic acid on x anthine ox idase.Methods :Xanthine ox idase (0.1U /ml )w as incuba ted with xa nthine (1mmol /L for determining for ma tion of uric acid ;50μmo l/L fo r de te rmining super -o xide anions )in the presence of 20,40and 60μg /ml rosmarinic acid o r allo purino l as positiv e contro l.T he forma tion o f uric acid w as deter mined by automatic bio chemical analyzer 5min after reactio n and the production of supero xide anio ns w as meas -ured by N it ro Blue Btetr azo lium (NBT )reduction.HL -60cells (1ml ,2×105/ml )wer e pretrea ted w ith xanthine (100μl ,6mol /L )and xanthine o xidase (100μl ,0.1U /ml ),then ro smarinic acid (500μg /ml )o r allopurinol (1μg /ml ,a s positive con -trol )(A nnexin Ⅴ-P I kit )was added to de te rmine the cell a po pto sis rate.H L -60cells (1ml ,2×105/ml )w ere also pre treated with xanthine (100μl ,6mo l/L )and x anthine ox idase (100μl ,0.1U /m l ),then ro smarinic acid (500μg /ml )or SO D (100U /ml ,a s positive contro l )(cell cycle me tho d )was added to de te rmine the cell apopto sis rate.Results :Ro smarinic acid obvio usly inhibited the production of uric acid and supero xide anion -induced reaction in N BT assay ,with their IC 50being 56μg /ml and 21μg /ml ,respec tively.T he rates of apoptosis inhibitio n by ro sma rinic acid w ere bo th o ver 40%by Annexin Ⅴ-PI kit and cell cy -cle me tho d.C onclusion :Rosmarinic acid is a competitive inhibito r of x anthine o xidase.[KEY WORDS ] rosmarinic acid ;xanthine oxidase ;uric acid ;super oxide anio ns ;apo pto sis [A cad J Sec M il M ed U niv ,2006,27(2):189-191] [基金项目] 国家自然科学基金(29632050).S upported b y National Natural Science Foundation of China (29632050).[作者简介] 尚雁君,硕士生.E -m ail :syjsmm u @https://www.sodocs.net/doc/3018951023.html, *Corres ponding autho r.E -mail :hu angcaig @h https://www.sodocs.net/doc/3018951023.html, 丹参是临床上常用的活血化瘀药,是唇形科植 物丹参Salvia miltiorrhiza Bung e 的根,常用于妇科病、冠心病、缺血性脑卒中、动脉粥样硬化等症的治疗。临床上丹参制剂对冠心病、脑血栓、肝炎、肝硬化等有显著的疗效。丹参的活性成分主要分为脂溶性和水溶性两类。中医传统用药方法是用其水煎剂,即丹参的水溶性部位,所以研究丹参的水溶性成分更有意义[1] 。研究表明其水溶性成分主要是丹参素、原儿茶醛、丹酚酸。丹酚酸是一类既有咖啡酰缩酚酸结构又有新木脂素骨架的水溶性成分。丹酚酸类化合物包括丹酚酸A 、B 、C 、D 、E 、F 、G 、H 、I ,迷迭香酸(ro smarini acid ),紫草酸(litho spermic acid ) 等,其中迷迭香酸是由1分子丹参素和1分子咖啡 酸缩合而成。黄嘌呤氧化酶是人体内产生尿酸过程中的关键酶,同时也是治疗痛风时药物的作用靶点,本文研究其对黄嘌呤氧化酶的抑制作用。1 材料和方法 1.1 试剂 H L -60细胞株,购自上海中国科学院细胞所;Annexin Ⅴ-PI 双标试剂盒购自晶美公司;黄
嘌呤代谢紊乱的原因
嘌呤代谢紊乱的原因 嘌呤代谢紊乱这种疾病还是非常复杂的，很多人都不太清楚自己之所以会出现这种问题，那么就没有办法在第一时间达到很好的治疗效果，必要的时候还可能会引起尿酸增多的情况发生，虽然说不会对自己的身体立马就出现一系列的症状，但是会逐渐的损伤到自己的身体内部，那么就会导致更多的疾病出现，一定要尽快地进行相关的治疗措施。 ★原因： ★血尿酸过多 嘌呤代谢中某些特定酶的缺陷可引起尿酸增多，如： ①PRPP合成酶异常可致PRPP合成增多及尿酸生成增多。
②HGPRT酶缺乏,可为完全缺乏（如莱施－尼汉二氏综合征,见痛风）和不完全缺乏,此酶催化鸟嘌呤、次黄嘌呤与PRPP回收转变成相应的核苷酸，借此控制鸟嘌呤与次黄嘌呤转变为黄嘌呤进而产生尿酸的量，此酶活性降低时,这种控制失去,尿酸大量产生。临床表现为高尿酸血症及痛风。 ③6-磷酸葡萄糖酶缺乏，见于糖原贮积病I型,有严重的低血糖症和酸中毒，引起高尿酸血症，尿酸增加。嘌呤代谢途径的全部或部分酶反应先天性亢进（如PRPP合成酶结构变异,活性增加3倍），也导致最终产物尿酸的大量产生，患者不仅有高尿酸血症，而且伴有高尿酸尿症，临床表现为尿酸过剩型痛风、发作性关节痛、关节炎、关节变形、肾脏损害、痛风结节形成。 ★血尿酸过少 因尿酸盐和尿酸排泄多或产生减少而引起。遗传性缺陷或严重肝病使黄嘌呤氧化酶缺乏，次黄嘌呤转化为黄嘌呤或黄嘌呤转化为尿酸的代谢均受损害，导致血尿酸形成过少，次黄嘌呤和黄
嘌呤排泄增加。严重病人出现黄嘌呤尿和黄嘌呤结石。嘌呤核苷酸磷酸化酶缺乏，不能使次黄嘌呤核苷和鸟嘌呤核苷生成次黄嘌呤和鸟嘌呤。结果过多的嘌呤核苷由尿排出，可能引起肾结石。 嘌呤代谢还有另一重要步骤，即嘌呤的回收合成途径。核苷酸分解产生的嘌呤碱可以重新回收利用。腺嘌呤与PRPP在腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT，图中E）作用下，可以合成AMP。次黄嘌呤、鸟嘌呤和PRPP在次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT,图中E）的作用下,可以分别回收合成IMP、GMP。这样也可以控制尿酸的产生。这些酶缺乏时,就会失去这种控制，产生大量尿酸（见图[嘌呤的合成和分解代谢途径及合成反馈调节]嘌呤代谢紊乱的临床表现可以表现为血尿酸过多、血尿酸过低等。
9.1.2 嘌呤核苷酸的分解代谢与痛风症
9.1.2 嘌呤核苷酸的分解代谢与痛风症Catabolism of Purine Nucleotides and Gout 目录 目录
目录嘌呤核苷酸的分解代谢终产物是尿酸 1.核苷酸核苷 核苷酸酶 Pi 2.核苷1-磷酸核糖+ 碱基 3.嘌呤碱氧化成尿酸核苷磷酸化酶目录 嘌呤碱的最终 代谢产物（尿 酸的水溶性差） AMP GMP H （次黄嘌呤） G X （黄嘌呤）黄嘌呤 氧化酶
目录尿酸是人体嘌呤分解代谢的终产物，水溶性较差，而肾是尿酸及其盐的排泄器官。当某些因素导致血中尿酸升高，出现高尿酸血症。若高尿酸血症持续存在，尿酸就会以单尿酸盐结晶沉积下来，当血尿酸浓度超过8mg/100ml 时，尿酸盐晶体即可沉积于关节、软组织、软骨及肾等处，形成痛风石，从而导致关节炎（称为痛风性关节炎），也可导致尿路结石及肾疾病。尿酸沉积引起疼痛称为痛风症（gout ）。 目录 Gout with tophus （痛风石）formation in the index and little fingers
痛风是一种由嘌呤代谢异常导致的炎性疾病。临床上根据病因不同，将其分为继发性痛风和原发性痛风。 继发性痛风是指患者存在某些基础疾病，导致高尿酸血症，进而导致痛风。 如果找不到这些基础疾病，患者出现痛风，我们就称为是原发性痛风。原发性痛风可能与嘌呤核苷酸代谢酶的缺陷有关。 目录 痛风症可能是一种多基因病 该病发病有家族遗传倾向，可能涉及HGPRT、PRPP激酶、谷氨酰胺PRPP酰胺 基转移酶(GPAT)、葡萄糖-6-磷酸酶(G6PC)、 黄嘌呤脱氢酶(XDH)。 目录
黄嘌呤氧化酶抑制剂_超氧阴离子清除剂双靶点高通量筛选模型的建立_谢涛
黄嘌呤氧化酶抑制剂/超氧阴离子清除剂双靶点高通量筛选模型的建立 谢涛?, 秦至臻?, 周睿, 赵赢, 杜冠华* (中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京市药物靶点研究与新药筛选重点实验室, 北京 100050) 摘要: 本文建立了适用于同时筛选黄嘌呤氧化酶抑制剂和超氧阴离子清除剂的双靶点高通量复合筛选模型。在黄嘌呤氧化酶超氧阴离子生成体系中,加入WST-1作为超氧阴离子生成量的探针,以反应体系中标识性产 物尿酸为黄嘌呤氧化酶活性指示剂, 采用SpectraMax M5酶标测试仪, 同时检测两种指示剂的浓度变化, 通过 对反应体系中的影响因素进行优化建立双靶点HTS筛选模型, 并利用阳性药物对该模型进行评价。在反应体系 中, 反应终体积50 μL, 黄嘌呤氧化酶4 mU·mL?1、黄嘌呤250 μmol·L?1、WST-1浓度为100 μmol·L?1, 黄嘌呤氧 化酶抑制剂筛选模型的Z'-因子为0.5374, S/N为47.5199; 超氧阴离子清除剂筛选模型的Z'-因子为0.5074, S/N 为5.3889。结果表明, 本文建立的黄嘌呤氧化酶抑制剂/氧自由基清除剂高通量筛选模型具有稳定性好、成本较 低和重复性高等特点, 可以广泛应用于药物筛选。 关键词: 高通量筛选方法; 黄嘌呤氧化酶; 超氧阴离子清除剂; 抗氧化; 药物评价 中图分类号: R965 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2015) 04-0447-06 Establishment of double targets of high throughput screening model for xanthine oxidase inhibitors and superoxide anion scavengers XIE Tao?, QIN Zhi-zhen?, ZHOU Rui, ZHAO Ying, DU Guan-hua* (Beijing Key Laboratory of Drug Targets Identification and Drug Screening, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China) Abstract: A double targets of high throughput screening model for xanthine oxidase inhibitors and superoxide anion scavengers was established. In the reaction system of xanthine oxidase, WST-1 works as the probe for the ultra oxygen anion generation, and product uric acid works as xanthine oxidase activity indicator. By using SpectraMax M5 continuous spectrum enzyme sign reflectoscope reflector, the changes of these indicators’ concentration were observed and the influence factors of this reaction system to establish the high throughput screening model were studied. And the model is confirmed by positive drugs. In the reaction system, the final volume of reaction system is 50 μL and the concentrations of xanthine oxidase is 4 mU·mL?1, xanthine 250 μmol·L?1 and WST-1 100 μmol·L?1, separately. The Z'-factor of model for xanthine oxidase inhibitors is 0.5374, S/N is 47.5199; the Z'-factor of model for superoxide anion scavengers is 0.5074, S/N is 5.3889. This model for xanthine oxidase inhibitors and superoxide anion scavengers has more common characteristics of the good stability, the fewer reagent types and quantity, the good repeatability, and so on. And it can be widely applied in high-throughput screening research. Key words: high throughput screening method; xanthine oxidase; superoxide anion scavenger; antioxidant; drug evaluation 收稿日期: 2014-10-20; 修回日期: 2014-12-22. 基金项目: 重大新药创制科技重大专项 (2012ZX09101); 国际合作项目 (2012DFH30070). ?并列第一作者. *通讯作者 Tel / Fax: 86-10-63165184, E-mail: dugh@https://www.sodocs.net/doc/3018951023.html,
核苷酸代谢
第十章核苷酸代谢 一、A型选择题 1．从头合成嘌呤核苷酸，首先合成出来的是 A．PRPP B．GMP C．XMP D．AMP E．IMP 2．下列哪种物质不是嘌呤核苷酸从头合成的直接原料 A．甘氨酸B．天冬氨酸C．谷氨酸D．CO2 E．一碳单位3．嘧啶环中的两个氮原子来自 A．谷氨酰胺和氨B．谷氨酰胺和天冬酰胺C．谷氨酰胺和谷氨酸D．谷氨酰胺和氨甲酰磷酸E．天冬氨酸和氨甲酰磷酸 4．下列关于氨基甲酰磷酸的叙述哪项是正确的 A．主要用来合成谷氨酰胺B．用于尿酸的合成 C．合成胆固醇D．为嘧啶核苷酸合成的中间产物E．为嘌呤核苷酸合成的中间产物 5．提供嘌呤环N-3和N-9的化合物是 A．天冬氨酸B．丝氨酸C．丙氨酸D．甘氨酸E．谷氨酰胺6．嘧啶合成所需的氨基甲酰磷酸的氨源来自 A．NH3 B．天冬氨酸C．天冬酰胺D．谷氨酸E．谷氨酰胺7．临床上常用哪种药物治疗痛风症 A．消胆胺B．5-氟尿嘧啶C．6-巯基嘌呤D．氨甲蝶呤E．别嘌呤醇8．5-FU的抗癌作用机制为 A．合成错误的DNA，抑制癌细胞生长 B．抑制尿嘧啶的合成，从而减少RNA的生物合成 C．抑制胞嘧啶的合成，从而抑制DNA的生物合成 D．抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶的活性，从而抑制DNA的生物合成 E．抑制二氢叶酸还原酶的活性，从而抑制了TMP的合成 9．下列关于嘌呤核苷酸从头合成的叙述哪些是正确的 A．嘌呤环的氮原子均来自氨基酸的α-氨基 B．合成过程中不会产生自由嘌呤碱 C．氨基甲酰磷酸为嘌呤环提供氨甲酰基 D．由IMP合成AMP和GMP均由A TP供能 E．次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶催化IMP转变成GMP 10．体内进行嘌呤核苷酸从头合成最主要的组织是 A．胸腺B．小肠粘膜C．肝D．脾E．骨髓11．能在体内分解产生β-氨基异丁酸的核苷酸是 A．CMP B．AMP C．TMP D．UMP E．IMP 12．关于天冬氨酸氨基甲酰基转移酶的下列说法，哪一种是错误的 A．GTP是其反馈抑制剂B．是嘧啶核苷酸从头合成的调节酶C．是由多个亚基组成D．是变构酶 E．服从米-曼氏方程 13．嘧啶核苷酸合成中，生成氨基甲酰磷酸的部位是 A．线粒体B．微粒体C．胞浆D．溶酶体E．细胞核
体外筛选具黄嘌呤氧化酶抑制活性的天然产物
体外筛选具黄嘌呤氧化酶抑制活性的天然产物近年来,随着人们生活水平的不断提高,痛风的发病率也呈逐渐上升趋势。痛风是由于体内嘌呤代谢紊乱,产生尿酸过多或尿酸排泄过少而导致血中尿酸升高,尿酸盐结晶沉积在组织中引起的反复发作性炎症疾病。 临床上治疗痛风的方法主要包括促进尿酸排泄和抑制尿酸生成。其中,通过抑制黄嘌呤氧化酶活性减少尿酸的生成被认为是治疗痛风的最有效的方法之一。 体内次黄嘌呤可在黄嘌呤氧化酶的催化下生成黄嘌呤,进一步生成尿酸,故抑制黄嘌呤氧化酶的活性可显著降低尿酸的生成。目前临床应用的抗痛风药物的不良反应越来越突出,人们开始倾向于从天然产物中筛选具有抗痛风活性的化学成分。 我国中药资源丰富、中药的化学成分结构多样,作用靶点众多,因此从中药中筛选高效、低毒的黄嘌呤氧化酶抑制剂具有良好的应用前景。黄嘌呤氧化酶抑制剂的体外筛选方法包括紫外分光光度法、电化学法、超高效液相色谱法等,但都存在不同的缺点,因此,本课题拟基于高效液相色谱(HPLC)建立一种简单、快捷、准确的体外筛选方法,并利用建立的方法筛选中药及天然产物中具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的先导化合物,为抗痛风新药的研究提供理论依据。 目的建立基于HPLC体外筛选黄嘌呤氧化酶抑制剂的新方法;利用该方法考察具有抗痛风活性中药的黄嘌呤氧化酶抑制活性;选择活性最好的中药作为研究对象进行活性追踪分离,以期获得活性较好的先导化合物。方法通过HPLC测定酶促反应体系中底物黄嘌呤在反应前后含量的变化,建立体外筛选黄嘌呤氧化酶抑制剂的方法。 色谱条件如下:Agilent SB-C18柱,4.6 mm′250 mm,5mm;流动相,0.02
核苷酸代谢
八、核苷酸代谢 1、人体内嘌呤核苷酸从头合成最活跃的组织是： A. 脑 B. 肝 C. 骨髓 D. 胸腺 E. 小肠粘膜 2、人体内嘌呤分解的终产物是: A. 尿素 B. 肌酸 C. 尿酸 D. 肌酸酐 E.CO2和NH3 3、嘌呤核苷酸从头合成首先生成的核苷酸是： A. GMP B. IMP C. AMP D. ATP E. GTP 4、哺乳动物体内直接催化尿酸生成的酶是： A. 核苷酸酶 B. 腺苷酸脱氨酶 C.尿酸氧化酶 D. 黄嘌呤氧化酶 E. 鸟嘌呤脱氨酶 5、最直接联系糖代谢与核苷酸合成的物质是： A. 葡萄糖 B. 葡糖-6-磷酸 C. 葡糖-1-磷酸 D. 核糖-5-磷酸 E.葡糖1,6-二磷酸 6、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶参与的反应是： A. 嘧啶核苷酸从头合成 B.嘌呤核苷酸从头合成 C.嘧啶核苷酸补救合成 D.嘌呤核苷酸补救合成 E.嘌呤核苷酸分解代谢 7、哪种物质不是嘌呤核苷酸从头合成的直接原料： A. CO2 B. 谷氨酸 C. 甘氨酸 D. 天冬氨酸 E. 一碳单位 8、谷氨酰胺-PRPP氨基转移酶催化的反应是： A.从甘氨酸合成嘧啶环 B.从核糖-5-磷酸生成磷酸核糖焦磷酸 C.从磷酸核糖焦磷酸生成磷酸核糖胺 D.从次黄嘌呤核苷酸生成腺嘌呤核苷酸 E. 从次黄嘌呤核苷酸生成鸟嘌呤核苷酸 9、谷氨酰胺中的酰胺基为核苷酸合成提供的元素是： A. 腺嘌呤上的氨基 B. 嘌呤环上的两个氮原子 C. 嘧啶环上的两个氮原子 D. 尿嘧啶核苷酸上的两个氮原子 E. 胸腺嘧啶核苷酸上的两个氮原子 10、嘌呤核苷酸从头合成的正性调节分子是 A．二磷酸腺昔B.5"一磷酸核糖 C. 腺嘌呤核苷酸 D. 鸟嘌呤核苷酸E．次黄嘌呤核苷酸 11、下列氨基酸中参与体内嘧啶核苷酸合成的是： A. 甘氨酸 B. 谷氨酸 C. 精氨酸 D.天冬氨酸 E.天冬酰胺 12、下列途径中与核酸合成关系最为密切的是： A. 糖酵解 B. 糖异生 C. 尿素循环 D.磷酸戊糖途径 E.柠檬酸循环 13、下列不受甲氨蝶呤抑制的生物化学过程是： A.DNA复制 B.蛋白质合成 C. 嘧啶碱合成 D. 嘌呤碱合成 E. 四氢叶酸合成 14.阿糖胞苷干扰核苷酸代谢的机制是：
生物化学核苷酸代谢练习题
核苷酸代谢练习题 一、填空题： 1、人类嘌呤核苷酸分解代谢的最终产物是尿酸，与其生成有关的重要酶是尿酸氧化酶。 2、嘧啶核苷酸从头合成的第一个核苷酸是谷氨酰胺核苷酸，嘌呤核苷酸从头合成的第一个核苷酸是谷氨酰胺核苷酸。 3、“痛风症”与嘌呤代谢发生障碍有关，其基本的生化特征是高尿酸血症。 4、别嘌呤醇可治疗“痛风症”，因其结构与次黄嘌呤相似，可抑制黄嘌呤氧化酶的活性。使尿酸生成减少。 5、体内脱氧核糖核苷酸是由核苷二磷酸直接还原而成，催化此反应的酶是核糖核苷酸还原酶。 6、dUMP甲基化成为dTMP，其甲基由S-腺苷甲硫氨酸提供。 7、HGPRT是指次黄嘌呤-尿嘌呤磷酸核糖转移酶，该酶的完全缺失可导致人患自毁容貌症。 8、核苷酸抗代谢物中，常见的嘌呤类似物有6'-巯基嘌呤，常见的嘧啶类似物有5'-氟尿嘧啶。 9、PRPP是5'-磷酸核糖-1'-焦磷酸的缩写，它是从5'-磷酸核糖转变来。 10、由于5-氟尿嘧啶是胸腺嘧啶核苷酸合成酶的自杀性抑制剂，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成的合成，因此，可作为抗癌药物使用。
二、名词解释： 核苷酸从头合成途径：核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核苷酸的途径。 核苷酸补救合成途径：体内的核苷酸，利用细胞中自由存在的碱基和核苷合成核苷酸的途径。 三、选择题 1、dTMP是由下列哪种脱氧核苷酸转变而来的？（ C ） A、dCMP B、dAMP C、dUMP D、dGMP 2、嘌呤核苷酸从头合成时，首先合成的是下列哪种核苷酸？（ C ） A、AMP B、GMP C、IMP D、XMP 3、在嘧啶核苷酸的生物合成中不需要下列哪种物质？（ A ） A、Gly B、Asp C、Gln D、PRPP 4、嘧啶环生物合成的关键物质是：（ D ） A、NADPH B、5-磷酸核糖 C、Gly D、氨甲酰磷酸 5、HGPRT参与了下列哪种反应？（ C ） A、嘌呤核苷酸的从头合成 B、嘧啶核苷酸的从头合成 C、嘌呤核苷酸合成的扑救途径 D、嘧啶核苷酸合成的扑救途径
第十二章_嘌呤代谢最终版本_王忠超、孙晓娟汇总
第十二章嘌呤代谢系统 第一节概述 嘌呤代谢是指核酸碱基腺嘌呤及鸟嘌呤等的嘌呤衍生物的活体合成及分解。动物，其嘌呤化合物几乎全部氧化为尿酸，分别以不同形式而排出。人体尿酸主要由细胞代谢分解的核酸和其他嘌呤类化合物以及食物中的嘌呤，经酶的作用分解而来。为了了解尿酸的生成机制，首先要了解嘌呤代谢及其调节机制。 一、嘌呤代谢调节 嘌呤代谢速度受1-焦磷酸-5-磷酸核糖(PRPP)和谷氨酰胺的量以及鸟嘌呤核苷酸、腺嘌呤核苷酸和次黄嘌呤核苷酸对酶的负反馈控制来调节。次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶和黄嘌呤氧化酶，为嘌呤磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶，是嘌呤代谢过程中的关键酶，它们的作用点见下图12-1。 注：E1：磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶；E2：次黄嘌呤脱氢酶；E3腺苷酸代琥珀酸合成酶；E4次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶；E5黄嘌呤氧化酶；→表示负反馈控制。 由核酸分解代谢为尿酸是一个十分复杂的过程，主要有以下三种生成途径：
(1)核酸→鸟嘌呤核苷酸→鸟嘌呤→黄嘌呤→尿酸。 (2)核酸→腺嘌呤核苷酸→腺嘌呤→黄嘌呤→尿酸。 (3)5-磷酸核糖+ATP→次黄嘌呤核苷酸→次黄嘌呤→黄嘌呤→尿酸。 此乃尿酸生成的一个总轮廓，中间有许多环节已被省略，在尿酸生成的过程中，有多种酶的参与和调节。但从上述尿酸生成的简要过程中可以看出，嘌呤是尿酸生成的主要来源。因此，嘌呤合成代谢增高及(或)尿酸排泄减少均可造成血清尿酸值增高。 生物化学研究表明，人体体内约有8种酶参与了尿酸的生成过程，其中有7种酶均促进尿酸生成，它们包括：①磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶；②磷酸核糖焦磷酸合成酶；③腺嘌呤磷酸糖核糖苷转移酶；④腺苷去胺基酶；⑤嘌呤核苷酸磷酸酶；⑥5-核苷酸酶；⑦黄嘌呤氧化酶。这些酶的活性增加时，尿酸生成即增加；在这些酶中，以黄嘌呤氧化酶最为重要。另一种次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶，其作用和上述7种酶正好相反，当其活性增强时可抑制尿酸生成，活性减弱时则尿酸生成增加。酶缺陷包括某种酶的数量增多或活性增强和某种酶的完全性缺乏或部分缺乏，皆可导致嘌呤合成加速和尿酸生成增多。酶缺陷在痛风发病中占有十分重要的地位，但大多数很难得到证实，仅少数病人可以鉴定出酶缺陷。嘌呤排出物的多样性，可能与在进化过程中发生的酶缺失现象（eezymaphresis）有关[1、2]。对导致过量嘌呤生物合成的机制，有嘌呤代谢酶的数量增多或活性过高，或酶活性降低或缺乏。 二、尿酸代谢的平衡 血清中尿酸浓度，取决于尿酸生成和排泄速度之间的平衡。尿酸是嘌呤代谢的终末产物，体内尿酸的积聚，可见于如下的5种情况：①外源性吸收增多，即摄食富含嘌呤的食物增多； ②内源性生物合成增加，包括酶缺陷，如核酸分解加速和嘌呤基氧化产生尿酸增多；③排泄减少，即由肾脏经尿排出减少和由胆汁、胃肠分泌后，肠道细菌分解减少；④体内代谢减少，即尿酸内源性破坏减少；⑤上述综合因素或不同因素的组合。 拥有尿酸(氧化)酶的物种，能将尿酸转化为溶解性较高、更易排出的尿囊素(allantoin)，故血清尿酸水平低而无痛风存在，人和几种类人动物是在进化过程中发生尿酸氧化酶基因突变性灭活的，从这点来说，人类的高尿酸血症是由尿酸分解代谢的先天性缺陷造成[3]。高尿酸血症血清中尿酸浓度取决于尿酸生成和排泄速度之间的平衡，人体内尿酸有两个来源，一是从富含核蛋白的食物中核苷酸分解而来的，属外源性，约占体内尿酸的20%；二是从体内氨基酸、磷酸核糖及其他小分子化合物合成和核酸分解代谢而来的，属内源性，约占体内总尿酸的80%。对高尿酸血症的发生，显然内源性代谢紊乱较外源性因素更为重要。核素示踪研究，正常人体内尿酸池的尿酸平均为1200mg，每天产生约750mg，排出500～1000mg，约2/3经尿排泄，另1/3由肠道排出，或在肠道内被细菌尿酸氧化酶分解。
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【测试题】 一、名词解释 1．嘌呤核苷酸的补救合成 2．嘧啶核苷酸的从头合成 3．Lesch-Nyhan综合征 4．de novo synthesis of purine nucleotide 5．嘧啶核苷酸的补救合成 6．核苷酸合成的抗代谢物 7．feed-back regulation of nucleotide synthesis 二、填空题 8．嘧啶碱分解代谢的终产物是_______ 。 9．体内的脱氧核糖核苷酸是由各自相应的核糖核苷酸在水平上还原而成的， -酶催化此反应。 10．嘌呤核苷酸从头合成的原料是及等简单物质。 11．体内嘌呤核苷酸首先生成，然后再转变成和。 12．痛风症是生成过多而引起的。 13．核苷酸抗代谢物中，常用嘌呤类似物是__ __；常用嘧啶类似物是__ ___。 14．嘌呤核苷酸从头合成的调节酶是___ ___和___ ___。 15．在嘌呤核苷酸补救合成中HGPRT催化合成的核苷酸是__ __和__ __。 16．核苷酸抗代谢物中，叶酸类似物竞争性抑制___ ___酶，从而抑制了___ ___的生成。 17．别嘌呤醇是___ ___的类似物，通过抑制___ __酶，减少尿酸的生成。 18．由dUMP生成TMP时，其甲基来源于___ __，催化脱氧胸苷转变成dTMP的酶是___ __，此酶在肿瘤组织中活性增强。 19．体内常见的两种环核苷酸是___ ___和__ __。 20．核苷酸合成代谢调节的主要方式是__ __，其生理意义是__ __。 21．体内脱氧核苷酸是由___ __直接还原而生成，催化此反应的酶是___ ___酶。 22．氨基蝶呤（MTX）干扰核苷酸合成是因为其结构与__ ___相似，并抑制___ __酶，进而影响一碳单位代谢。 三、选择题 A型题 23．下列关于嘌呤核苷酸从头合成的叙述哪些是正确的？ A.嘌呤环的氮原子均来自氨基酸的α氨基 B.合成过程中不会产生自由嘌呤碱 C.氨基甲酰磷酸为嘌呤环提供氨甲酰基 D.由IMP合成AMP和GMP均由ATP供能 E.次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶催化IMP转变成GMP 24．体内进行嘌呤核苷酸从头合成最主要的组织是 A.胸腺 B.小肠粘膜 C.肝 D.脾 E.骨髓 25．嘌呤核苷酸从头合成时首先生成的是 A.GMP B.AMP C.IMP D.ATP E.GTP 26．人体内嘌呤核苷酸分解代谢的主要终产物是 A.尿素 B.肌酸 C.肌酸酐 D.尿酸 E.β丙氨酸 27．胸腺嘧啶的甲基来自 A.N10-CHO FH4 B.N5，N10=CH-FH4 C.N5，N10-CH2-FH4 D.N5-CH3 FH4 E.N5-CH=NH FH4
黄嘌呤氧化酶
黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤氧化酶这种物质人们都是不算那么了解的，甚至是根本就不太清楚这是一种什么样的物质，但其实这对于人体来说是非常重要的，可以直接影响到人们正常的新陈代谢，如果是缺少这个物质的话就会导致很多的情况发生，而且这种物质还具有一定的抗菌效果，让人们的身体当中不至于出现任何的细菌感染的现象出现的。 ★应用 ★1★、参与机体内核酸的分解代谢 人体的尿酸主要由细胞代谢分解的核酸和其他嘌呤类化合物以及食物中的嘌呤，经酶的作用分解而来。尿酸是核酸的组成成分即腺嘌呤与鸟嘌呤在人体内进行分解代谢的最终产物。次黄
嘌呤和黄嘌呤是尿酸的直接前体，在黄嘌呤氧化酶作用下，次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，黄嘌呤氧化为尿酸。 ★2★、促进铁的吸收与转运 在小肠黏膜细胞中，黄嘌呤氧化酶将从食物中吸收的亚铁离子氧化成高铁离子，高铁离子与血浆转铁蛋白结合后被吸收如血液而被输送到各组织。 ★3★、检测★SOD★（超氧化物歧化酶）的活力 黄嘌呤氧化酶在有氧存在时，能催化黄嘌呤进行氧化反应生成尿酸和氧自由基。所产生超氧阴离子自由基，它氧化羟胺形成的亚硝酸盐在显色剂的作用下呈现紫红色，用可见光分光光度计测其吸光度。当被测样品中含SOD时，对超氧阴离子自由基有专一性的抑制作用，使形成的亚硝酸盐减少，测定管的吸光度低，从而计算出被测样品中的SOD活力。
★4★、黄嘌呤氧化酶作用产物的抗菌作用 目前，一种观点认为肿瘤组织内黄嘌呤氧化酶活力增高引起自由基产生增多，既能诱发肿瘤，又能促进肿瘤生长，另一种观点认为肿瘤组织中黄嘌呤氧化酶活力增高是机体发生肿瘤后的一种 保护性反应，目的是产生更多的自由基，以杀伤肿瘤细胞。实验证明，加入黄嘌呤氧化酶抑制剂后肿瘤再度长大。一些化疗药物可与黄嘌呤氧化酶产生的自由基联合起来杀伤肿瘤细胞，这种共同作用的结果是大大增强了药物的疗效，这些现象说明黄嘌呤氧化酶催化次黄嘌呤产生的自由基确实有杀伤肿瘤细胞的作用。但同时也应注意到，黄嘌呤氧化酶催化底物发生氧化还原反应时，产生大量自由基，这些自由基对机体有很大的损伤作用，并且它在催化黄嘌呤生成尿酸的同时还生成过氧化氢，尿酸在机体内聚积过多会引起痛风病，而双氧水则严重损害人体细胞，因此，对黄嘌呤氧化酶催化机理的研究对临床医学具有实际意义。
核苷酸代谢
核苷酸代谢 一.人体内的核酸主要由自生合成，不属于营养必需物质。 二．生理作用： 1.作为核酸的合成原料。 2.作为体内能量的利用形式。 3.参与代谢与生理条件。 4.活化中间代谢物。 5.组成辅酶。 三．嘌呤核苷酸合成： 1.从头合成途径（de novo synthesis ）：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核苷酸，称为从头合成途径。（脑，骨髓无法合成） 2.补救合成途径（salvage synthesis ）：利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸，称为补救合成（或重新利用）途径。（反应较简单，主要由PRPP 提供磷酸核糖部分） 四．从头合成： 1.嘌呤碱合成的元素来源：N 来自天冬氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺，C 来自CO2、甲酰基。 2.合成过程：IMP 的合成 （主要是PRPP 合成酶作用），AMP 和GMP 的合成（与嘌呤核苷酸循环过程相同）。 3.调节：反馈调节和交叉调节。 4.特点： ? 参与从头合成途径的酶均在胞液中,多以多酶复合体的形式存在。 ? 以磷酸戊糖途径中合成的5-磷酸核糖（5-PR ）为原料，经11步反应生成次黄嘌呤核苷酸（IMP ）。 ? 在合成IMP 过程中，由氨基酸，CO 2，一碳单位逐步提供元素或基团，在5-磷酸核糖分子上完成嘌呤碱基的合成。 HN N N N O R- 5'-P PRPP (PRA)( IMP )PRPP 合成酶酰胺转移酶5-磷酸核糖胺次黄嘌呤核苷酸
?从IMP出发再合成AMP和GMP。 ?嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸 键。AMP或GMP的合成又需1个ATP。 ?PRPP是5-磷酸核糖的活性供体。 五．补救合成（两种方式）： 1.酶：腺嘌呤磷酸核糖转移酶、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶；腺苷激酶。 2.合成过程：腺嘌呤、次黄嘌呤与鸟嘌呤与PRPP分别在ART、HGPRT、HGPRT催化下生成 AMP、IMP、GMP与磷酸，腺嘌呤核苷酸在腺苷激酶催化下生成AMP。 3.生理意义：节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗；体内某些组织器官，如脑、骨 髓等只能进行补救合成。 六.嘌呤核苷酸的相互改变。 七．脱氧核苷酸的生成：在二磷酸核苷NDP（核糖核苷酸还原酶）水平上还原。八．嘌呤核苷酸的抗代谢物：是一些嘌呤（6-巯基嘌呤、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤等）、氨基酸（氮杂丝氨酸等）或叶酸等的类似物（氨蝶呤氨甲蝶呤等）。 九．嘌呤核苷酸的分解代谢 1.过程：嘌呤核苷酸的分解代谢包括3个基本步骤： (1)核苷酸在核苷酸酶的作用下水解为核苷。 (2)核苷在核苷磷酸化酶作用下分解为嘌呤碱基和1-磷酸核糖。1-磷酸核糖在磷酸核 糖变位酶作用下转变为5-磷酸核糖。5-磷酸核糖进入磷酸戊糖途径进行代谢。 (3)嘌呤碱基进一步代谢。一方面可以参加核苷酸的补救合成。另一方面可进入分解代 谢，最终形成尿酸，随尿液排出体外。 即AMP、GMP先转化为黄嘌呤，再通过黄嘌呤氧化酶催化生成尿酸。 2.临床意义：痛风症的治疗机制。 十．嘧啶核苷酸合成： 1.从头合成途径：嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧 化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。 2.补救合成途径：利用体内游离的嘧啶或嘧啶核苷，经过简单的反应，合成嘧啶核苷酸 的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。 十一.从头合成：合成部位主要是肝细胞胞液，合成原料是谷氨酰胺、天冬氨酸与CO2。 1.元素来源：六元环左边的C、N来自氨基甲酰磷酸，右边来自天冬氨酸。 2.合成过程：尿嘧啶核苷酸的合成（氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ，CSP-Ⅱ）；胞嘧啶核苷酸 的合成；dTMP或TMP的生成。 3.从头合成调节：反馈调节 4.特点：先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相连。 先合成UMP，再转变成dTMP和CTP。 十二.补救合成： 1.合成过程：嘧啶与PRPP在嘧啶磷酸核糖转移酶催化下磷酸嘧啶核苷与磷酸；尿嘧啶 核苷与胸腺嘧啶核苷与ATP在尿苷激酶和胸苷激酶催化下生成UMP、TMP与ADP。2.嘧啶核苷酸的抗代谢物：嘧啶类似物（5-氟尿嘧啶）、某些改变了核糖结构的核苷 类似物（阿糖胞苷、环胞苷）。