ICH关于遗传毒性结果评价和追加试验策略指导原则--人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则介绍(三)

发布日期20080729

栏目化药药物评价>>综合评价

ICH关于遗传毒性结果评价和追加试验策略指导原则--ICHS2（R1）人用药物遗传标题

毒性试验和结果分析指导原则介绍（三）

作者黄芳华

部门

正文内容

审评二部黄芳华

遗传毒性试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般被认为是可遗传效

应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性

肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。染色体数目的改变还与肿瘤发生有关和可提

示生殖细胞发生非整倍体的潜在性。在检测这些类别损伤的试验中呈阳性的化合物

为潜在人类致癌剂和/或致突变剂。由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌

性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要

用于致癌性预测。但是，因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关，所以对可能

引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外，这些

试验的结果可能还有助于致癌性试验分析。

遗传毒性研究在药物研发中处于比较的重要位置，尤其是在药物筛选阶段，在很大程度上遗传毒性试验结果将影响到药物开发的进程。但是遗传毒性的假阳性和

假阴性结果难以避免，尤其是近年来体外哺乳动物细胞试验系统阳性结果（该结果

与人用危险不相关）过高的问题已引起的广泛关注。因此对结果进行综合分析尤为

重要。FDA于2006年出台了推荐的遗传毒性试验结果综合分析法指导原则

（Guidance for industy and review staff: Recommended approaches to integration

of genetic toxicology study results），对遗传毒性试验出现阳性结果如何评价和处

理进行了讨论。现介绍ICH S2（R1）中的遗传毒性结果评价和追加试验策略。

对比试验已明确显示，在预测药物对啮齿类动物致癌性时每种体外检测系统均可产生假阴性和假阳性结果。遗传毒性试验组合（包括体内和体外试验）检测的是

被认为主要通过直接的遗传损伤机制的致癌剂，如绝大多数已知的人类致癌剂。因

此，这些组合无法检测出非遗传毒性致癌剂。体外试验的一些实验条件，如体外代谢活化系统有限的能力，可能导致假阴性结果。试验组合方法的设计是为了减少有潜在遗传毒性化合物的假阴性结果的风险，但是，任何一种遗传毒性试验中的阳性结果并不一定能说明受试物对人体真正具有遗传毒性或致癌性的危险。

虽然体外试验阳性资料可提示药物内在的遗传毒性特征，在大多数情况下恰当的体内试验资料确定这些体外试验信号的生物学意义。而且，由于许多遗传毒性的非直接机制仅在某些浓度以上才有作用，对于具有这些机制证据的药物类别有可能确定安全剂量水平（阈值）(见下述5.2., Müller and Kasper, 2000; Scott et al, 1991; Thybaud et al 2007)。

1、生物学相关性评估

假定试验已采用合适的剂量间距、毒性水平等进行，建议如下：

体外或体内遗传毒性表观上的小的增加，首先应评价是否有重现性和生物学意义。不被认为有生物学意义的结果的例子包括：

i.小的增加与阴性或溶剂对照组值相比有统计学意义，但是在试验条件的历史对照范围内

ii.弱/可疑结果不可重复。

若以上任一情况应用证据权衡提示缺乏潜在遗传毒性，该试验被认为是阴性或该发现无生物学相关性，无需进行进一步的试验。

2、体外试验结果评价

在评价阳性结果时，尤其是细菌突变试验，应考虑受试物的纯度，以确定阳性结果是否归因于污染物。

2.1 体外细菌突变试验阳性结果的评价

有关于菌落的假升高而事实上是不相关的典型例子，这可发生于由于氨基酸的污染（为沙门氏菌株提供组氨酸或为E.Coli菌株提供色氨酸），因此细菌回复突变试验不适合检测可能降减的肽类。也有当细菌突变试验阳性结果并不显示提示在人体内有遗传毒性潜力的一些例子，例如当细菌特异性代谢发生时（如通过细菌硝基还原酶活化）。

2.2体外哺乳动物细胞试验阳性结果的评价

IWGT报告（如Thybaud et al 2007）中讨论了关于阳性遗传毒性试验结果时的证据权衡评估和追加试验的建议。另外，科研文献出给出了一些可能导致有疑问相关性的体外试验阳性结果的情况。因此，任何体外试验阳性结果应基于下述的证据权衡法进行评价。以下所列并非详尽，仅供下结论时参考：

i.体内不存在的条件（pH值、渗透压、沉淀物）

注意：1 mM 的限度避免了渗透压的升高，以及，如果受试物改变了pH值，建议在给药时调整未给药培养基的pH值至正常pH值。

ii.该作用仅发生于最高毒性浓度

在MLA试验升高发生于RTG减少≥80%时

对体外遗传细胞学试验，生长抑制≥50%

如果以上情况应用证据权衡提示缺乏潜在的遗传毒性和在一个试验为阴性的标准组合（选择1）之外无附加试验，可能需进行体内的试验。

2.3 体外试验阴性结果评价

对于体外试验阴性结果，在一些特殊情况下需考虑进行进一步的试验，比如（以下所列并非详尽，仅供下结论时参考）：受试物的化学结构或已知代谢提示采用的标准体外代谢活化技术（如啮齿类动物肝脏S9）可能不合适；化合物的结构或已知活性提示采用其他检测方法或系统更合适。

3、体内试验结果评价

体内试验方法具有考虑到与人体应用相关的吸收、分布、排泄的优点，而体外试验则不具备。此外，体内代谢相对于体外试验常规使用的代谢系统更具有相关性。如果体外与体内试验的结果不一致，对其中的差异应采用具体问题具体分析的原则进行考虑/解释分析，如代谢的差异、化合物在体内可能发生快速和高效能的排泄，等等。

体内遗传毒性试验也有给出误导的阳性结果的可能性，该结果并不提示真正的遗传毒性。例如：微核的升高发生于未给任何遗传毒性物质，而是由于干扰了红血球生成(Tweats et al, 2007 I)，DNA加合物数据可解释为内源性加合物的已知背景水平，以及间接的、毒性相关的作用可能影响DNA链断裂试验的结果（如碱洗脱和彗星试验）。因此评价遗传毒性数据时考虑所有的毒理学和血液学发现很重要（注释17）。与毒性改变相关的间接作用可能有安全范围，并可能与临床不相关。

4、对阳性结果追加研究策略

4.1 对体外哺乳动物细胞试验发现的追加

以下讨论基于假定Ames细菌突变试验结果为阴性。

4.1.1 机制/体内试验追加

为评价体外哺乳动物细胞试验阳性结果（当在无充分证据提示缺乏相关性时），为提供试验证据，建议对哺乳动物细胞试验进行追加，无论是通过体外附加试验或通过进行两种合适的体内试验，如下：

i.有助于对缺乏相关遗传毒性提供证据权衡的机制信息，常产生于体外，如诱导MLA试验中染色体畸变或突变的受试物不是DNA损伤物质的证据（如Ames试验外附加其他阴性突变/DNA损伤试验；结构考虑），或者对于与体内试验不相关的间接/阈值机制的证据（如抑制DNA合成、仅在高浓度时产生活化氧簇，等等）(Galloway et al, 1998; Scott et al, 1991; Muller and Kasper, 2000)。相似研究也可用于体外微核试验阳性结果的追加，或在证据包含有提示染色体丢失/非整倍体的已知机制，或

者着丝点染色试验（注释18）提示染色体丢失的情况下。

如果上述机制信息和证据权衡支持缺乏遗传毒性，仅需要一个体内试验，并有暴露的合适证据，以确定缺乏遗传毒性作用。这是一个代表性的细胞遗传学试验，以及为染色体丢失潜力进行追加试验时需进行体内微核试验。

多倍体在体外染色体畸变试验常见。虽然非整倍体可诱导多倍体，多倍体单独也不能提示非整倍体潜力，可能仅能提示细胞周期受干扰；它也常与细胞毒性升高有关。如果在体外试验中可见多倍体，而非结构上的染色体断裂，在保证有充分暴露的体内微核试验上的阴性结果，通常可提供缺乏诱导非整倍体潜力的充分证据。或者

ii.进行两个合适的体内试验，通常采用不同的组织，以及有支持暴露的证据。

总之，如果体外哺乳动物细胞试验结果为阳性，和无充分证据权衡或机制信息以排除遗传毒性潜力，要求进行两种采用合适的终点和在合适的组织上（通常是两种不同的组织），以及重点在于在体内模型上获得充分暴露的体内试验。

在两种对终点测定有充分的验证，并证明有暴露（见4.8.1节）的合适的体内试验阳性结果，足以说明缺乏遗传毒性作用。

4.1.2 依赖于S9的体外试验阳性结果的追加

当阳性结果仅见于S9活化系统存在条件下，首先应确认是代谢活化的原因和非其他一些不同条件（如，与非活化培养≥10%的血清比较，S9混合物中低或无血清）。因而追加策略目的是确定体外产生活化代谢与体内条件的相关性，通常可重在肝脏上进行的体内试验（注释16）。

4.2 对体内微核试验阳性结果的追加

若体内微核有升高，应对所有的毒理学资料进行评价，以确定是否是由于非遗传毒性作用的原因或是其中的一个作用因素（注释17）。如果怀疑有非特异性的干扰红血球生成的作用或生理学作用（如体温偏低或过高），对于染色体畸变一项体内试验更为适合。如果一个“真正”的升高被怀疑，需采用能证明该升高是否是由于染色体丢失或染色体断裂的策略（注释18）。有证据表明非整倍体诱导作用，如纺缍体抑制剂，有非线性剂量反应关系。因此，可能需确定是否有低于不得到染色体丢失的阈值暴露，以及确定与临床暴露比较是否有合适的安全范围。

总之，化合物遗传毒性潜力的评价应考虑所有的发现和信息的内在价值和体内体外试验的局限性。

5、致癌性生物测定的肿瘤发现相关的追加遗传毒性试验

在标准试验组合中呈阴性，但在致癌性生物测定显示肿瘤发生率升高，而无充分证据以建立非遗传毒性作用机制的化合物，应在合适模型上进行附加遗传毒性试验。为了有助于了解作用方式，追加试验可包括改变体外试验的代谢活化条件或包括测定肿瘤诱导靶器官遗传损伤的体内试验，如DNA链断裂试验（如彗星试验或碱

洗脱试验）、肝UDS试验、DNA加合试验（如通过32P-后标记）、转基因突变诱

导试验，或肿瘤相关基因遗传变化的分子特征性分析（Kasper et al, 2007）。

备注

医疗用毒性药品管理规定

医疗用毒性药品管理规定 The latest revision on November 22, 2020

医疗用毒性药品管理制度 1、为加强院医疗用毒性药品的管理，保证正常医疗工作需要，防止中毒或死亡事故的发生，根据《医疗用毒性药品管理办法》，制定本制度。 2、医疗用毒性药品(以下简称毒性药品)，系指毒性剧烈、治疗剂量与中毒剂量相近，使用不当会导致人中毒和死亡的药品。卫生部把28种中药和11种西药列为医疗用毒性药品(名单见附件1)。 3、学部指定专人负责毒性药品的采购、储存保管、调配使用及管理工作，从药品监督管理部门指定的合法药品经营单位购入。 4、毒性药品入库验收必须货到即验，双人开箱验收，清点验收到最小包装，验收记录双人签字。入库验收应当采用专簿记录，内容包括:日期、品名、剂型、规格、单位、数量、批号、有效期、生产单位、供货单位、质量情况、验收结论、验收和保管人员签字。 5、在入库验收中发现缺少、缺损的毒性药品，应当双人清点登记，报院长批准并加盖公章后向供货单位查询、处理。 6、储存毒性药品实行专人负责、专库(柜)加锁，存放区域有专门标识。对进出专库(柜)的毒性药品建立专用账册，内容包括:日期、领用部

门、品名、剂型、规格、单位、数量、批号、有效期、生产单位、发药人、复核人和领用签字，做到帐、物、批号相符。 7、供应和调配毒性药品，必须凭医师签名的正式处方，每次处方剂量不超过二日极量。 8、调配处方时必须认真负责，计量准确，按医嘱注明要求，由配方人员及具有药师以上专业技术职称的复核人员签名盖章后方可发出。 9、对处方末注明“生用”的毒性中药，应当付炮制品。如发现处方有疑问时，须经原处方医师重新审定后再行调配。 10、毒性药品处方当日当次有效，取药后处方保存2年备查。

第二类体外诊断试剂临床试验指导原则

北京市第二类体外诊断试剂临床试验 指导原则 由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床使用目的各异的特点，不同使用目的的产品，临床研究方法及内容不尽相同。申请人应在完成产品分析性能评估，拟定产品标准后，方可申请体外诊断试剂产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目、方法，制定合理的临床评价方案，合理、系统地评价申报产品的临床性能。本方案仅用于指导体外诊断试剂检测方法一致性临床研究，并对临床试验机构的选择、样本要求、检测前的准备、临床试验数据的分析等具体操作提出了一般性要求。 申请人应根据国家法律、法规、标准及技术指导原则的要求建立更加可靠、可重复的临床评价方案，合理评价产品的安全性、有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，试验机构的选择应符合以下标准要求：

本方案将申报产品的检测系统称为试验系统，所选择的对照检测系统称为对照系统。 （一）应选择至少2家（含两家）省级卫生医疗机构，特殊使用的产品可在市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等临床机构。临床机构的检验实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》要求；应优先考虑经CNAS-CL02《医学实验室能力认可准则》(ISO 15189:2007)认可或GB17025标准认可的实验室。 （二）实验室所釆用的检测系统应为完整、有效的, 检测系统包括申报产品的检测系统和所选择的对照检测系统。对照检测系统的试剂、校准品、仪器等应是经注册批准的；其主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围、参考区间、测量范围等）满足临床要求。 申报产品的检测系统与所选择的对照检测系统最好为同一类型的检测方法（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等），如为非同一类型的检测方法，尽可能选择分析性能较近似的方法。 （三）实验室应有完善的室内质控程序；应优先选择连续两年以上室间质量评价结果为满意的实验室。 （四）实验室的该项目检测人员应具有相应资质（项目

药物遗传毒性研究技术指导原则

附件四 则

药物遗传毒性研究技术指导原则 一、概述 遗传毒性研究（Genotoxicity Study）就是药物非临床安全性评价得重要内容，它与其她毒理学研究尤其就是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切得联系，就是药物进入临床试验及上市得重要环节。拟用于人体得药物，应根据受试物拟用适应症与作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。 遗传毒性试验就是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤得受试物得体外与体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤得固定。以基因突变、较大范围染色体损伤、重组与染色体数目改变形式出现得DNA损伤得固定，一般被认为就是可遗传效应得基础，并且就是恶性肿瘤发展过程得环节之一（这种遗传学改变仅在复杂得恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。在检测此类损伤得试验中呈阳性得化合物为潜在致癌剂与/或致突变剂，即可能诱导癌与/或遗传性疾病。由于在人体中已建立了某些化合物得暴露与致癌性之间得关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似得关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。但就是，因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关，所以对可能引起可遗传效应得化合物与可能引起癌症得化合物应引起同样得关注；此外，这些试验得结果可能还有助于解释致癌性得机制与试验结果。因此，在药物开发得过程中，遗传毒性试验得目得就是通过一系列试验来预测受试物就是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者与药品上市后使用人群得用药风险方面发挥重要作用。 本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验得基本原则，并

介绍标准试验组合方案，以及对试验结果得综合分析及评价。 本指导原则适用于中药、天然药物与化学药物得遗传毒性试验研究。 二、基本原则 （一）实验管理 药物得遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共与国药品管理法》得规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。 （二）具体问题具体分析 遗传毒性试验得设计，应该在对受试物认知得基础上，遵循“具体问题具体分析”得原则。应根据受试物得结构特点、理化性质、已有得药理毒理研究信息、适应症与适用人群特点、临床用药方案选择合理得试验方法，设计适宜得试验方案，并综合上述信息对试验结果进行全面得分析评价。 （三）随机、对照、重复 遗传毒性试验应符合毒理学试验得基本原则，即随机、对照与重复得原则。 三、基本内容 （一）受试物 1、中药、天然药物 受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定得样品，一般用中试样品，并注明受试物得名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样品，应有充分得理由。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒与/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。

遗传毒性试验-动物中心

致突变试验：根据受试物的化学结构、理化性质及对遗传物质作用终点（基因突变和染色体畸变）的不同。要求新药必须做下列三项试验。（１）微生物回复突变试验 菌株：组氨酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌（Ｓｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）四株（ＴＡ９７、ＴＡ９８、ＴＡ１００、ＴＡ１０２），亦可采用大肠杆菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）ＷＰ２若干株（大肠杆菌试验）。 剂量：决定受试物最高剂量的标准是细菌毒性和溶解度。一般最大剂量可达５ｍｇ／皿。受试物至少应有五种不同剂量否则应说明选定剂量的理由。 代谢活化：应用诱导剂处理后的哺乳动物肝脏微粒体酶（Ｓ９）进行体外代谢活化试验，即在加Ｓ９混合物和不加Ｓ９混合物平行的条件下测试。 对照组：用溶媒作阴性对照，用已知突变原作阳性对照。 结果判定：受试物的回复突变菌落数的增加与剂量相关并有统计学意义，或至少某一测试点呈现可重复的并有统计学意义的阳性反应时记为阳性。 （２）哺乳动物培养细胞染色体畸变试验 细胞：哺乳动物原代或传代培养细胞。 剂量：至少应用三种不同剂量，高剂量以５０％细胞生长抑制浓度为基准，否则应说明选定剂量的理由。

标本制作时间：药物与细胞接触后应有适当时间最好包括整个细胞周期，通常在药物处理后２４和４８小时制作染色体标本。 代谢活化：应用适当的代谢活化法。 对照组：用溶媒作阴性对照，已知突变原作阳性对照。 镜检：每种浓度至少观察１００个中期分裂相细胞的染色体结构的异常及多倍体的出现率。 结果判定：受试物诱发的染色体畸变的出现率较阴性对照有统计学意义的增加，并有剂量反应关系时记为阳性，同时标明异常细胞出现的频度和种类。 （３）体内试验 一般选用微核试验，但作用于生殖系统的药物进行显性致死试验等。ａ．啮齿类动物微核试验 动物：一般用小鼠，每组１０只性成熟动物（雌雄各半）或至少６只性成熟雄性动物。 给药剂量及途径：至少采用三种剂量，最高剂量从１／２ＬＤ５０为基准，腹腔和／或口服一次给药，必要时可连续给药。否则应说明选定剂量的理由。 对照组：用溶媒作阴性对照，已知能诱发微核阳性的物质作阳性对照。标本制作：给药后１８—３０小时或１２—７２小时处死动物，取骨髓，离心、涂片，Ｇｉｅｍｓａ染色或吖啶橙染色。 镜检：每只动物至少观察计数１０００个多染红细胞，观察其微核出

第五章 药物遗传毒性 2015.10.23

第一节基本概念 （1）药物遗传毒性：指药物引起生物细胞基因组分子结构特异改变或使遗传信息发生变化的有害效应； 如：抗肿瘤药噻替派（Thiotepa，三胺硫磷），可造成染色体的断裂； 第一节基本概念 （2）药物的致突变性：指药物对DNA或染色体结构或数目的损伤并能传递给子细胞的作用； 药物遗传毒性（致突变作用）评价，是药物非临床安全性评价的重要内容； 第一节基本概念 （3）突变：是一种遗传状态，是指可以通过复制而遗传的DNA结构的永久性改变； 突变主要包括：基因突变和染色体畸变；两者没有本质区别，只是DNA损伤程度不同；凡能引起染色体畸变的化学药物，大部分能引起基因突变。 基因突变 基因突变：指一个染色体的一个或几个碱基发生变化，这种变化不能用光学显微镜直接观察； 基因突变可分为点突变和移码突变； 基因突变－点突变 点突变：又称“碱基取代型突变”；分为“转换型突变”和“颠换型突变”； 结果：在DNA转录时引起一个RNA密码子的改变，在翻译时可使多肽链中的一个氨基酸发生变更； 点突变-转换型点突变 转换型点突变：指DNA多核苷酸链上的碱基中，嘌呤互相取代（鸟嘌呤G置换腺嘌呤A或相反）或嘧啶相互取代（胞嘧啶C取代胸腺嘧啶T或相反）；如：亚硝酸可引起这种突变； 点突变-转换型点突变 点突变-颠换型点突变 颠换型点突变：指DNA多核苷酸链上的碱基中嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤所引起的突变；如：二乙基亚硝胺等某些烷化剂； 基因突变－移码突变 移码突变：可导致较多遗传信息改变； 如：多环芳香烃类、芳香胺类、嘧啶类化合物和黄曲霉毒素B1等可与DNA形成大加合物而引发； 例：溴化乙啶（EB），含可嵌入堆积碱基之间的一平面基团，致该染料与DNA结合现荧光；可导致基因移码突变；常用于电泳检测DNA。 突变－染色体畸变

麻醉药品、精神药品、放射性药品、医疗用毒性药品及药品类易制毒化学品等特殊管理药品的使用与管理规章制度

医疗用毒性药品管理制度 一、毒性药品系指毒性剧烈、治疗剂量与中毒剂量相近，使用不当会致人中毒或死亡的药品。 二、毒性药品分为西药、中药两大类。西药品种系指原料药，中药品种系指原药材和饮片，不含制剂。 三、药剂科供应和调配毒性药品，必须凭医生签名的正式处方，医生使用毒性药品的处方，应准确清楚地写明处方全部内容。每次处方剂量不得超过2日极量。 四、药剂人员对使用毒性药品的处方要加强核对，审查剂量，对不清楚的处方拒绝调配，严禁估计发药。 五、调配处方时，必须认真负责，计量准确，按医嘱注明要求，并由配方人员及药师以上技术职称的复核人员签名盖章后才可发出。处方一次有效，取药后处方保存2 年备查。 六、毒性药品必须专柜加锁，并由专人保管，严防混药。 七、建立专门的收支帐目，定期盘点，做到帐物相符。出现问题时，必须迅速追查，并报主管部门。 八、相关部门必须建立健全保管、验收、领发、核对等制度，毒性药品的包装容器上必须印有规定的毒药标志。 九、需报损的毒性药品须经科主任、主管院长批准交上级主管部门集中销毁，销毁前要有记录，包括销毁日期、时间、地点、品名、数量、方法等，必要时拍照。

十、因配方错误造成损失或不良后果者，应迅速追查原因，及时上报主管部门，情节严重构成犯罪的由司法部门依法追究直接责任人员刑事责任。 放射性药品管理制度 一、放射性药品系指用于临床诊断或者治疗的放射性元素制剂或其标记药物。 二、使用放射性药品必须配备与其医疗任务相适应的并经核医学技术培训的技术人员。非专业技术人员或未经培训、批准，不得从事放射性药品使用工作。 三、使用放射性药品，必须符合国家放射性同位素卫生防护管理的有关、规定。 四、医院必须获得《放射性药品使用许可证》并按期申请审核换证。 五、使用单位必须对使用的放射性药品进行临床质量检验，收集不良反应等，并定期向上级主管部门报告。 六、放射性药品使用后的废物(包括病人排泄物)，必须按国家有关规定妥善处置。 七、放射性药品存放地点必须根据其放射性剂量，置于相适应的防护装置内，以确保对人和环境无影响。 八、放射性药品的销毁，必须按国家有关规定妥善处理，使其放射性比度达到国家允许标准。

药物临床试验的一般考虑指导原则

药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。 参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受

试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。 本指导原则采用以研究目的分类为主线对临床试验进行描述。 临床药理学研究的目的是评价耐受性，明确并描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性。 探索性临床试验的研究目的是探索目标适应症后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法

遗传毒性试验指导原则

药物遗传毒性研究技术指导原则 （第二稿） 二○○六年十月

药物遗传毒性研究技术指导原则 一、概述 (3) 二、基本原则 (4) （一）实验管理 (4) （二）具体问题具体分析 (4) （三）随机、对照、重复 (4) 三、基本内容 (4) （一）受试物 (4) 1、中药与天然药物 (3) 2、化学药物 (3) （二）试验设计的总体考虑 (5) 1、体外试验基本要求 (6) 2、体内试验基本要求 (9) （三）标准试验组合 (10) 1、标准组合试验应具备的特征 (11) 2、推荐的标准试验组合 (8) 3、标准试验组合的调整 (12) （四）与致癌试验相关的附加遗传毒性试验 (9) 四、结果分析与评价 (14) （一）体外试验结果的评价 (15) 1、体外试验阳性结果 (15) 2、体外试验阴性结果 (15)

（二）体内试验结果的评价 (16) 1、体内试验结果阴性时，确定靶组织暴露水平的原则 (16) 2、生殖细胞诱变剂的检测 (18) （三）综合分析与评价 (18) 五、遗传毒性研究进行的时间 (12) 六、参考文献 (19) 七、著者 (20) 八、相关注释 (21) 九、附录 (26)

一、概述 遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。 遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的化合物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般认为是可遗传效应的基础，且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和/或致突变剂，即可诱导癌和/或遗传性疾病。由于在人体中已建立了特殊化合物的暴露和致癌性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。但是，因为已经确定生殖系统细胞突变与人类疾病有关，所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外，这些试验的结果可能还有助于解释致癌性试验的结果。因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。 本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则，并介

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒

类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。

药物遗传毒性研究技术指导原则2018

附件 药物遗传毒性研究技术指导原则 一、概述 遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，与其他研究尤其是致癌性、生殖毒性等研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。 遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检测出DNA损伤及其损伤的固定。以基因突变、较大范围染色体损伤或重组形式出现的DNA损伤的固定，通常被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤多阶段发展过程的重要因素（恶性肿瘤发展变化是一个复杂的过程，遗传学改变可能仅在其中起部分作用）。染色体数目的改变也与肿瘤发生有关，并可提示生殖细胞出现非整倍体的可能性。在遗传毒性试验中呈阳性的化合物为潜在的人类致癌剂和/或致突变剂。由于在人体中已建立了某些致突变/遗传毒性化合物的暴露与致癌性之间的相关性，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的相关性，因此遗传毒性试验主要用于致癌性预测。但是，因为生殖细胞突变与人类疾病具有明确的相关性，所以也应同样重视化合物引起潜在可遗传性效应的风险。此外，遗传毒性试验结果可能对致癌性试验的结果分析有重要作用。因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。 本指导原则重点阐述遗传毒性试验的基本原则，介绍标准试验组合方案，阐述体内外试验的基本原则，以及对试验结果的分析评价与追加研究策略。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。 二、基本原则 （一）实验管理 药物遗传毒性试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。 （二）具体问题具体分析 遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息等选择合理的试验方法，设计适宜的试验

医疗用毒性药品管理制度

医疗用毒性药品管理制度 1.范围： 对医院所有购入的毒性药品进行统一管理。 2.职责： 加强医疗用毒性药品的管理，防止中毒或死亡事故的发生。 3.管理内容与要求： 3.1毒性药品系指毒性剧烈、治疗剂量与中毒剂量相近，使用不当会致人中毒或死亡的药品。毒性药品分为西药、中药两大类。西药品种是指原料药和国家规定的制剂品种；中药品种是指原药材和中药饮片，不含制剂。 3.2 医疗用毒性药品到货后须经双人验收、核对，验收到最小包装单位。验收合格后，药品采购人员需在经营企业提供的购买记录及发票回执联上填写身份证号并签字。 3.3医疗用毒性药品存放区域应标识清楚、醒目，设置规定的提示牌提醒医、药、护人员注意，各毒性药品的储存容器上必须印有规定的毒药标志。 3.4毒性药品要实行专柜加锁并由专人管理，做到双人、双锁、专册记录。毒性药品必须指定责任心强、业务熟练的主管药师以上的调剂人员负责。严禁收假、发错，严禁与其它药品混杂。发现问题时必须迅速查明并上报相关主管部门。 3.5 药学部门调配毒性药品，必须凭执业医师签字的正式处方。医师开具毒性药品处方时，应准确清楚的写明处方全部内容。每次处方剂量不得超过2日极量。 3.6调配处方时必须认真负责量准确，按医嘱注明要求，并由配方人员及具有药师以上技术职称的复核人员签名盖章后方可发出。如发现处方有疑问时，须经原处方医生重新审定再签字后再行调配。处方1次有效，取药后处方保存二年备查。调配毒性药处方时，必须认真负责，调配完毕后核对处方准确无误，必须经另一位药师复核后，方可发出，并行签名。 3.7报损的毒性药品必须经药学部门负责人、主管院长批准，按规定报上级主管部门集中销毁并做好记录。 3.8因用药错误造成严重不良后果，应及时查明原因并报上级主管部门。医务人员违规使用毒性药品，依据有关法律予以处罚。 3.9建立自查制度，并定期进行自查。药学部门对自查情况及时汇总分析。对于自查过程中发现的问题，应采取措施予以解决。对重大问题应及时上报药学部门负责人、主管院长及上级主管部门。 3.10管理人员交接班时，应在科主任监督下进行交接，严格核对品名、数量，应账物相符。发现问题及时追究。毒性药品必须具有责任必强，业务熟练的主管药师以上的药剂人员负责管理。 4.管理标准的实施与检查考核 4.1管理标准一经发布实施，应严格执行。每月进行检查一次。

药物I期临床试验管理指导原则(试行)

药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。

第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药

药物生殖毒性研究技术指导原则

【 Z H 】 G P T 1 - 1 指导原则编号： 药物生殖毒性研究技术指导原则 (第二稿) 二○○六年一月 目录 一、概述 (3) 二、基本原则 (3) （一）实验管理 (3) （二）具体问题具体分析 (4) （三）随机、对照、重复 (4) 三、基本内容 (4) （一）总体考虑 (4) 1、受试物 (4) 2、受试物药代动力学研究 (5) 3、试验系统 (5) 3.1 试验动物 (5) 3.2 其他试验系统 (6) 4、给药 (6) 4.1 剂量选择 (6) 4.2 给药途径 (7) 4.3 给药频率 (7) 4.4对照组 (7)

（二）试验方案 (7) 1、试验方案选择的一般考虑 (7) 2、常用的试验方案 (8) 2.1生育力与早期胚胎发育毒性试验（I段） (8) 2.1.1试验目的 (8) 2.1.2动物选择 (9) 2.1.3 给药期 (9) 2.1.4 动物处理 (9) 2.1.5 观察指标 (9) 2.2胚胎-胎仔发育毒性试验（II段） (10) 2.2.1试验目的 (10) 2.2.2动物选择 (10) 2.2.3 给药期 (10) 2.2.4 动物处理 (11) 2.2.5 观察指标 (11) 2.3 围产期毒性试验（III段） (12) 2.3.1试验目的 (12) 2.3.2动物选择 (12) 2.3.3 给药期 (12) 2.3.4 动物处理 (12) 2.3.5 观察指标 (12) 3、其他试验方案 (13) 3.1 单一（全程）试验设计（啮齿类动物） (14) 3.2 两段试验设计（啮齿类动物） (14) （三）毒代动力学 (14) 四、结果分析与评价 (15) （一）统计分析 (15) （二）数据报告 (16) （三）结果分析 (16) 1、生殖毒性 (16) 2、发育毒性 (17) 3、其他 (17)

遗传毒性试验

遗传毒性试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。 根据检测的遗传学终点分为4种类型: 1检测基因突变（比如：Ames试验）; 2检测染色体畸变（比如：微核试验）; 3检测染色体组畸变（比如：体外CHL细胞染色体畸变、精原细胞染色体畸变试验）; 4检测DNA原始损伤（比如：单细胞凝胶电泳分析(singlecellgeleletrophoresis,SCGE)）。以上检测结果为呈阳性（除外假阳性）的化合物，为潜在人类致癌剂和/或致突变的物质。 FDA于2006年制定了遗传毒性试验结果的综合分析法指导原则（Guidanceforindustyandreviewstaff:Recommendedapproachestointegrationofgenetict oxicologystudyresults） 对遗传毒性试验的阳性结果评价和处理： ICHS2（R1）中的遗传毒性结果评价和追加试验策略。 目前已建立的遗传毒性短期检测法已超过200种。 1 现行组合试验方案，用一组试验配套进行试验。200多种检测方法中,真正经过验证有合适灵敏度和特异度的大概不到10种。目前多数国家规定,如体内诱变试验显示1个或以上试验呈阳性结果,则需要进行生殖细胞遗传毒性测试。 2 各类遗传毒性试验方法的研究进展 2.1 检测基因突变 2.1.1 Ames试验Ames试验是检测化学物质基因突变的常用方法。常规的Ames试验选用四个测试菌株(TA97、TA98、TA100、TA102),最近有人提出增加TA1535测试菌株,该菌株特别适用于检测混合物的致突变性。目前出现的新生菌株具有更高的敏感性和特异性,如 YG7014、TG7108,缺乏编码O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基化转移酶的ogtST基因,专用于对烷化剂引起的DNA损伤检测;引入乙酰转移酶基因的YG1024、YG1029菌株,对硝基芳烃和芳香胺的敏感性比原菌株高100倍以上[4]。测试代谢活化系统一般采用由Aro-clor1254(PCBs)诱导大鼠肝微粒体酶的S9;国外也有用人肝S9的报道,试验证明其代谢活性明显高于鼠S9[5,6]。为了克服S9制备上的困难和不稳定性,Josephy等将沙门氏菌的芳香胺N-乙酰转移酶基因和人类细胞色素P-450基因Cyp1A2引入细胞,构建了在无外源S9时也可检出芳香胺诱变性的Ames测试菌株如DJ4501A2[7]。 2.1.2 TK基因突变试验TK基因突变试验是一种哺乳动物体细胞基因正向突变试验,近年来其应用价值有明显的提高。TK基因编码胸苷激酶,该酶催化胸苷的磷酸化反应,生成胸苷单磷酸(TMP)。如果存在三氟苷(TFT)等嘧啶类似物,则产生异常的TMP,掺入DNA中导致细胞死亡。如受检物能引起TK基因突变,胸苷激酶则不能合成,而在核苷类似物的存在下能够存活。TK基因突变试验可检出包括点突变、大的缺失、重组、染色体异倍性和其他较大范围基因组改变在内的多种遗传改变。试验采用的靶细胞系主要有小鼠淋巴瘤细胞L5178Y以及

医疗用毒性药品管理规定

医疗用毒性药品管理规 定 集团文件版本号：（M928-T898-M248-WU2669-I2896-DQ586-M1988）

医疗用毒性药品管理制度 1、为加强院医疗用毒性药品的管理，保证正常医疗工作需要，防止中毒或死亡事故的发生，根据《医疗用毒性药品管理办法》，制定本制度。 2、医疗用毒性药品(以下简称毒性药品)，系指毒性剧烈、治疗剂量与中毒剂量相近，使用不当会导致人中毒和死亡的药品。卫生部把28种中药和11种西药列为医疗用毒性药品(名单见附件1)。 3、学部指定专人负责毒性药品的采购、储存保管、调配使用及管理工作，从药品监督管理部门指定的合法药品经营单位购入。 4、毒性药品入库验收必须货到即验，双人开箱验收，清点验收到最小包装，验收记录双人签字。入库验收应当采用专簿记录，内容包括:日期、品名、剂型、规格、单位、数量、批号、有效期、生产单位、供货单位、质量情况、验收结论、验收和保管人员签字。 5、在入库验收中发现缺少、缺损的毒性药品，应当双人清点登记，报院长批准并加盖公章后向供货单位查询、处理。 6、储存毒性药品实行专人负责、专库(柜)加锁，存放区域有专门标识。对进出专库(柜)的毒性药品建立专用账册，内容包括:日期、领用部门、品名、剂型、规格、单位、数量、批号、有效期、生产单位、发药人、复核人和领用签字，做到帐、物、批号相符。 7、供应和调配毒性药品，必须凭医师签名的正式处方，每次处方剂量不超过二日极量。 8、调配处方时必须认真负责，计量准确，按医嘱注明要求，由配方人员及具有药师以上专业技术职称的复核人员签名盖章后方可发出。 9、对处方末注明“生用”的毒性中药，应当付炮制品。如发现处方有疑问时，须经原处方医师重新审定后再行调配。 10、毒性药品处方当日当次有效，取药后处方保存2年备查。

药物遗传毒性研究技术指导原则

附件四 药物遗传毒性研究技术指导原则

药物遗传毒性研究技术指导原则 一、概述 遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。 遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和/或致突变剂，即可能诱导癌和/或遗传性疾病。由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。但是，因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关，所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外，这些试验的结果可能还有助于解释致癌性的机制和试验结果。因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。 本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则，并

介绍标准试验组合方案，以及对试验结果的综合分析及评价。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的遗传毒性试验研究。 二、基本原则 （一）实验管理 药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。 （二）具体问题具体分析 遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、临床用药方案选择合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并综合上述信息对试验结果进行全面的分析评价。 （三）随机、对照、重复 遗传毒性试验应符合毒理学试验的基本原则，即随机、对照和重复的原则。 三、基本内容 （一）受试物 1、中药、天然药物 受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样品，应有充分的理由。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。

医院医疗用毒性药品管理办法

医疗用毒性药品管理办法 第一条为加强医疗用毒性药品的管理，防止中毒或死亡事故的发生，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，制定本办法。 第二条医疗用毒性药品(以下简称毒性药品)，系指毒性剧烈、治疗剂量 与中毒剂量相近，使用不当会致人中毒或死亡的药品。毒性药品的管理品种，由卫生部会同国家医药管理局、国家中医药管理局规定。 第三条毒性药品年度生产、收购、供应和配制计划，由省、自治区、直辖市医药管理部门根据医疗需要制定，经省、自治区、直辖市卫生行政部门审核后，由医药管理部门下达给指定的毒性药品生产、收购、供应单位，并抄报卫生部、国家医药管理局和国家中医药管理局。生产单位不得擅自改变生产计划自行销售。 第四条药厂必须由医药专业人员负责生产、配制和质量检验，并建立严格的管理制度，严防与其他药品混杂。每次配料，必须经2人以上复核无误，并详细记录每次生产所用原料和成品数，经手人要签字备查。所有工具、容器要处理干净，以防污染其他药品。标示量要准确无误，包装容器要有毒药标志。 第五条毒性药品的收购、经营，由各级医药管理部门指定的药品经营单位负责；配方用药由国营药店、医疗单位负责。其他任何单位或者个人均不得从事毒性药品的收购、经营和配方业务。 第六条收购、经营、加工、使用毒性药品的单位必须建立健全保管、验收、领发、核对等制度；严防收假、发错，严禁与其他药品混杂，做到划定仓位，专柜加锁并由专人保管。毒性药品的包装容器上必须印有毒药标志。在运输毒性药品的过程中，应当采取有效措施，防止发生事故。 第七条凡加工炮制毒性中药，必须按照《中华人民共和国药典》或者省、自治区、直辖市卫生行政部门制定的《炮制规范》的规定进行。药材符合药用要求的，方可供应、配方和用于中成药生产。 第八条生产毒性药品及其制剂，必须严格执行生产工艺操作规程，在本单位药品检验人员的监督下准确投料，并建立完整的生产记录，保存五年备查。在生产毒性药品过程中产生的废弃物，必须妥善处理，不得污染环境。 第九条医疗单位供应和调配毒性药品，凭医生签名的正式处方。国营药店供应和调配毒性药品，凭盖有医生所在的医疗单位公章的正式处方。每次处方剂量不得超过二日极量。调配处方时，必须认真负责，计量准确，按医嘱注明要求，并由配方人员及具有药师以上技术职称的复核人员签名盖章后方可发出。对处方

ICH关于遗传毒性结果评价和追加试验策略指导原则--人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则介绍(三)

发布日期20080729 栏目化药药物评价>>综合评价 ICH关于遗传毒性结果评价和追加试验策略指导原则--ICHS2（R1）人用药物遗传标题 毒性试验和结果分析指导原则介绍（三） 作者黄芳华 部门 正文内容 审评二部黄芳华 遗传毒性试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般被认为是可遗传效 应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性 肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。染色体数目的改变还与肿瘤发生有关和可提 示生殖细胞发生非整倍体的潜在性。在检测这些类别损伤的试验中呈阳性的化合物 为潜在人类致癌剂和/或致突变剂。由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌 性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要 用于致癌性预测。但是，因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关，所以对可能 引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外，这些 试验的结果可能还有助于致癌性试验分析。 遗传毒性研究在药物研发中处于比较的重要位置，尤其是在药物筛选阶段，在很大程度上遗传毒性试验结果将影响到药物开发的进程。但是遗传毒性的假阳性和 假阴性结果难以避免，尤其是近年来体外哺乳动物细胞试验系统阳性结果（该结果 与人用危险不相关）过高的问题已引起的广泛关注。因此对结果进行综合分析尤为 重要。FDA于2006年出台了推荐的遗传毒性试验结果综合分析法指导原则 （Guidance for industy and review staff: Recommended approaches to integration of genetic toxicology study results），对遗传毒性试验出现阳性结果如何评价和处 理进行了讨论。现介绍ICH S2（R1）中的遗传毒性结果评价和追加试验策略。 对比试验已明确显示，在预测药物对啮齿类动物致癌性时每种体外检测系统均可产生假阴性和假阳性结果。遗传毒性试验组合（包括体内和体外试验）检测的是 被认为主要通过直接的遗传损伤机制的致癌剂，如绝大多数已知的人类致癌剂。因

医疗用毒性药品管理办法

医疗用毒性药品管理办法 1988年12月27日发布 中华人民共和国国务院令 （第23号） 《医疗用毒性药品管理办法》已经1988年11月15日国务院第二十五次常务会议通过，现予发布施行。 总理李鹏 1988年12月27日 医疗用毒性药品管理办法 第一条为加强医疗用毒性药品的管理，防止中毒或死亡事故的发生，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，制定本办法。 第二条医疗用毒性药品（以下简称毒性药品），系指毒性剧烈、治疗剂量与中毒剂量相近，使用不当会致人中毒或死亡的药品。 毒性药品的管理品种，由卫生部会同国家医药管理局、国家中医药管理局规定。 第三条毒性药品年度生产、收购、供应和配制计划，由省、自治区、直辖市医药管理部门根据医疗需要制定，经省、自治区、直辖市卫生行政部门审核后，由医药管理部门下达给指定的毒性药品生产、收购、供应单位，并抄报卫生部、国家医药管理局和国家中医药管理局。生产单位不得擅自改变生产计划，自行销售。 第四条药厂必须由医药专业人员负责生产、配制和质量检验，井建立严格的管理制度，严防与其他药品混杂。每次配料，必须经

之人以上复核无误，并详细记录每次生产所用原料和成品数，经手人要签字备查。所有工具、容器要处理干净，以防污染其他药品。标示量要准确无误，包装容器要有毒药标志。 第五条毒性药品的收购、经营，由各级医药管理部门指定的药品经营单位负责；配方用药由国营药店、医疗单位负责。其他任何单位或者个人均不得从事毒性药品的收购、经营和配方业务。 第六条收购、经营、加工、使用毒性药品的单位必须建立健全保管、验收、领发、核对等制度；严防收假、发错，严禁与其他药品混杂，做到划定仓间或仓位，专柜加锁并由专人保管。 毒性药品的包装容器上必须印有毒药标志，在运输毒性药品的过程中，应当采取有效措施，防止发生事故。 第七条凡加工炮制毒性中药，必须按照《中华人民共和国药典》或者省、自治区、直辖市卫生行政部门制定的《炮制规范》的规定进行。药材符合药用要求的，方可供应、配方和用于中成药生产。 第八条生产毒性药品及其制剂，必须严格执行生产工艺操作规程，在本单位药品检验人员的监督下准确投料，并建立完整的生产记录，保存五年备查。 在生产毒性药品过程中产生的废弃物，必须妥善处理，不得污染环境。 第九条医疗单位供应和调配毒性药品，凭医生签名的正式处方。国营药店供应和调配毒性药品，凭盖有医生所在的医疗单位公章的正式处方。每次处方剂量不得超过二日极量。 调配处方时，必须认真负责，计量准确，按医嘱注明要求，并由配方人员及具有药师以上技术职称的复核人员签名盖章后方可发出。对处方未注明“生用”的毒性中药，应当付炮制品。如发现处方有疑问时，须经原处方医生重新审定后再行调配。处方：次有效，取药后处方保存二年备查。 第十条科研和教学单位所需的毒性药品，必须持本单位的证明信，经单位所在地县以上卫生行政部门批准后，供应部门方能发售。 群众自配民间单、秘、验方需用毒性中药，购买时要持有本单位或者城市街道办事处、乡（镇）人民政府的证明信，供应部门方可