同种免疫型复发性流产

同种免疫型复发性流产

同种免疫型复发性流产

一、同种免疫型复发性流产

同种免疫型复发性流产：是指母体对胚胎之父系抗原识别异常而产生免疫低反应性，导致母体封闭抗体（APLA）缺乏和其它的细胞免疫及体液免疫异常，使得胚胎遭受异常免疫系统的攻击而造成的复发性流产。

二、维持正常妊娠的免疫学作用机制

在一定意义上说，妊娠相当于一次成功的同种异体移植。胎儿所携带的父系白细胞抗原（HLA）刺激母体免疫系统，产生各种免疫细胞参与的排斥反应，但实际上母体却对胎儿形成免疫耐受。这种耐受状态的形成机制复杂，涉及体液免疫、细胞免疫、免疫遗传、子宫免疫防护等方面，如母胎间存在解剖和免疫屏障、胚胎抗原的免疫学特性、胚胎滋养细胞表面HLA的表达模式。母胎界面的免疫活化与抑制之间的平衡调控对胚胎及胎儿的生长发育起着至关重要的作用。各种免疫因素通过有机协调形成网络，达到母胎间免疫关系的平衡，从而使妊娠得以维持。如果这种免疫平衡遭到破坏，则胚胎遭受免疫攻击而流产。

三、复发性流产的免疫流行病学

复发性流产是一种常见妊娠并发症。除少数受患夫妇因内分泌、染色体异常及生殖道畸形或占位性病变等因素外，80%以上原因不明。

在所有复发性流产病因中，封闭抗体缺乏占了病因构成的大部分，而且可能

是原发性流产和继发性流产的共同病因。流产次数越多的患者，其体内封闭抗体缺乏的可能性越大。

1.原发性流产的免疫病因组成：李大金研究发现，封闭抗体缺乏占31.4%，

透明带抗体阳性占20.4%，磷脂抗体阳性占8.5%，ABO血型抗体阳性占8.4%，尚有31.3%的患者原因不明。

2.继发性流产的免疫病因组成：封闭抗体独特型-抗独特型抗体网络紊乱占39.4%，磷脂抗体阳性占31.3%，ABO血型抗体阳性占

22.4%，6.8%的患者原因不明。

四、复发性流产的免疫病因分类

1.母胎同种免疫识别低下型：这种类型主要呈现封闭抗体缺乏，是复发性流产的主要病因类型。原发性流产常表现为封闭抗体及封闭抗体的独特性抗体共同缺乏，而继发性流产仅表现为封闭抗体的独特性抗体缺乏。

2.母胎免疫识别过度型：包括自身免疫异常型（如透明带抗体、磷脂抗体等）及同种免疫异常型（母胎ABO血型不合）两类。

3.母胎免疫识别紊乱型：小部分复发性流

产患者一方面表现为封闭抗体缺乏，显示母胎同种免疫识别低下，另一方面又表现出自身免疫及同种免疫损伤作用异常增高。

五、同种免疫型复发性流产的发病机制

1．白细胞抗原与同种免疫型复发性流产

正常妊娠时，夫妇HLA不相容，胚胎所带的父系HLA能刺激母体免疫系统并产生抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体，它能抑制混合淋巴细胞反应，并与滋养细胞表面的HLA结合，覆盖来自父方的HLA，从而封闭母体淋巴细胞对滋养层细胞的细胞毒作用，保护胚胎或胎儿免受排斥，被认为是维持妊娠所必需的封闭抗体。反之，当妻子在遗传学上与其丈夫是纯合子时，与丈夫共有HLA，特别是D/DR抗原系的相似性高，则不能刺激母体产生维持妊娠所需要的封闭抗体，母体免疫系统容易对胎儿产生免疫学攻击，将胎儿作为异物排斥而造成流产。大量证据表明，复发性流产的夫妇具有共同HLA的频率较正常对照组显著增高，并发现与复发性流产相关的抗原主要表现在HLA-D散点上。配偶间D/DR抗原的相容性越高，复发性流产的发生率也越大。另外，也有研究发现当夫妇高度共有HLA-A、HLA-B位点时，复发性流产的发生率也明显高于正常对照组。

⑵易感基因单元型和易感基因与RSA:众多研究发现RSA患者存在易感基因和易感基因单元型，且不同种族间的基因位点存在差异。这

种易感单元或单元型可能存在于HLA复合体内或与其紧密连锁的基因组内，导致母体对胚胎抗原反应不足或产生不适当的免疫反应，最终造成T细胞抗原识别异常和免疫反应异常。

⑶胚胎滋养细胞HLA分子表达与RSA：滋养细胞有独特的HLA 表达模式，即合体滋养细胞和细胞滋养细胞表面都缺乏经典的HLAⅠ、HLAⅡ类分子的表达，但绒毛外滋养层有非经典的HLA-G分子表达，这种独特的HLA表达模式尤其是HLA-G的表达可能在维持正常妊娠和导致病理妊娠的机制中发挥重要作用。如果HLA-G表达异常或在接触HLA-G时释放细胞因子异常，则会对滋养层产生免疫攻击，导致流产、妊娠期高血压疾病等。

HLA-G在母胎界面中的作用可归纳为以下4点：

①HLA-G高度表达在与母体蜕膜接触的滋养层细胞上，使滋养层细胞能向子宫蜕膜内浸润，完成胎盘形成和重铸的过程；

②HLA-G可以直接或间接抑制自然杀伤细胞（NK细胞）细胞的杀伤作用，从而降调母体的免疫反应；

③HLA-G与T c（细胞毒性T细胞）结合，抑制T c的杀伤作用；

④调节蜕膜和外周单核细胞的细胞因子释放，使TNF(肿瘤坏死因子)-α和IFN（干扰素）-γ降低，IL（白细胞介素）-4升高，促使Th1/Th2细胞因子的平衡并向Th2偏移，有利于妊娠的进行。

2.细胞免疫与同种免疫型复发性流产

⑴自然杀伤细胞与同种免疫型复发性流产：NK细胞又称大颗粒淋巴细胞(LGL)，是一种骨髓源性细胞。正常子宫内膜NK（uNK）细胞数量较少，uNK细胞数量在月经周期及妊娠前后的变化最为显著，在围着床期迅速增加，从增生晚期到分泌晚期NK细胞的比例由26.4%上升到83.2%，但在孕20周后uNK明显减少，至孕晚期完全消失，uNK细胞与胚胎着床有重要关系。uNK细胞可分为两种亚群：①CD56＋CD16＋，具有免疫杀伤作用；②CD56＋CD16－，对胚胎有免疫防护作用。

NK细胞的作用：①促进胚胎粘附、植入及胎盘发育；②调控滋养细胞的入侵；③胎盘血管重建；④免疫识别和保护。

⑵T淋巴细胞与同种免疫型复发性流产：正常增生期子宫内膜中T 淋巴细胞占45%，分泌期及妊娠早期由于uNK细胞数量的增加T的数量相对减少，仅占5%～10%。RSA外周血T淋巴细胞亚群中CD3＋T 细胞的数量与正常非孕妇比较无差异，而CD8＋T细胞的比例显著上升，CD4＋T细胞无明显变化， CD4＋/ CD8＋比例显著上升。

CD4＋CD25＋调节性T细胞(CD4＋CD25＋Tr)和NKT是近年来发现的两种新的T细胞亚群。正常妇女外周血存在一定数量的CD4＋CD25＋Tr细胞，发挥免疫抑制功能，在妊娠时诱导母胎免疫耐受，使妊娠获得成功。流产妇女外周血CD4＋CD25＋Tr细胞数量减少，其诱导母胎免疫耐受的作用减弱，从而使胚胎遭受免疫攻击而流产。

⑶巨噬细胞与同种免疫型复发性流产：分泌期及妊娠早期受高水平激素的影响，子宫内膜巨噬细胞数量从增生期的10%～15%增加至20%～25%，同时分泌多种细胞因子，这些因子参与子宫局部细胞因子的网络形成，调节细胞的代谢、生长、分化，尤其是滋养细胞的功能，抑制免疫反应，松弛子宫平滑肌，从而影响胚胎的着床及其后的生长发育。巨噬细胞在母胎界面的免疫耐受形成中起枢轴作用。

3.Th1/Th2细胞因子平衡与同种免疫型复发性流产

T淋巴细胞简称T细胞，占外周血淋巴细胞总数的65～70%, 主要功能是介导细胞免疫应答和调节免疫。T细胞根据其分泌的细胞因子和功能不同，可进一步分为Th1和Th2细胞。

Th1型免疫反应通过免疫细胞分泌的细胞因子IL-1、IL-2、TNF等执行，表现为免疫杀伤；而Th2型免疫反应通过IL-4、IL-6、IL-10等进行，表现为防护或免疫营养。正常情况下Th1/Th2型免疫反应维持在平衡状态，使胚泡乃至胎儿不被母体所排斥。Th1型因子对胚胎着床、滋养细胞生长、胚胎发育和胎儿生长是有害的；而Th2因子可促进胚胎的生长发育。当这一平衡偏向Th1时，则可能影响胚胎及胎儿的生长发育，严重时可导致免疫型流产。主动免疫治疗可促使Th1/Th2平衡从Th1向Th2转化，使妊娠获得成功。

值得注意的是，适量的Th1型细胞因子亦是妊娠所必需的。尤其是其介导的细胞免疫应答在抵抗病原微生物的入侵中发挥作用。此外，

某些Th1细胞因子也参与胚泡植入和胎盘形成。

4.滋养细胞抗原、封闭抗体与同种免疫型复发性流产

滋养细胞抗原是与母体直接接触的部分，除了独特的HLA表达模式外，其表面有大量的滋养层及淋巴细胞交叉反应抗原（TLX）表达。TLX分为TLXA1和TLXA2，前者诱导淋巴细胞毒反应，后者刺激母体产生封闭抗体BA（抗TLX抗原封闭抗体）。BA可通过母体反应性淋巴细胞结合，或直接与相应的抗原结合而阻断免疫反应。如果BA封闭了TLX，使其不被母体免疫系统识别，妊娠得以维持。当夫妇间具有相同的TLX时，则不能激发母体产生BA，从而使滋养细胞TLX暴露，遭受母体免疫系统攻击而流产。

六、封闭抗体

1.封闭抗体定义：封闭抗体是白细胞抗原、滋养层及淋巴细胞交叉反应抗原等刺激母体免疫系统所产生的一类IgG抗体；它能抑制混合淋巴细胞反应，并与滋养细胞表面的HLA结合，覆盖来自父方的HLA，从而封闭母体淋巴细胞对滋养层细胞的细胞毒作用，保护胚胎或胎儿免受排斥。

2.封闭抗体作用：

①中和同种异体抗原，使胎儿不受到排斥；

②抗体直接作用于具有免疫能力的细胞，如细胞毒性T细胞（Tc 细胞）、自然杀伤细胞等；

③直接结合到靶细胞的抗原上，从而降低他们对受体细胞参与的免疫反应的敏感性。

封闭抗体产生不足，将引发母体对胎儿产生强烈的排斥现象，发生于孕早期可出现复发性流产，孕晚期则可出现妊娠高血压综合症、胎儿宫内生长迟缓，甚至出现胎死宫内。

3.封闭抗体类型：正常孕妇血清中的封闭抗体主要有以下几种类型：

①抗温B细胞抗体，为抗胎儿B细胞表面HLA-D/DR抗体；

②抗冷B细胞抗体，系非HLA冷B抗体；

③抗特异性抗体，为母体辅助性T细胞表面HLA-D/DR受体的基

因抗体；

④抗TLX抗体，是对绒毛及淋巴细胞共同抗原的抗体，可封闭混合淋巴细胞反应；

⑤抗Fc受体的抗体，为封闭丈夫B细胞上Fc受体的非细胞障碍性抗体；

⑥抗父系的补体依赖性抗体（APCA）。

七、复发性流产检查项目

1.染色体核型分析：包括夫妇外周血及胚胎染色体核型分析。

2.生殖道解剖结构检查

⑴约12％～15％的RSA妇女有子宫畸形，包括纵隔子宫、单角子宫、鞍状子宫、双角子宫等，其中以纵隔子宫最常见；其他如宫腔粘连、子宫肌瘤等。目前主要采用B超、宫腔镜、子宫输卵管造影、腹腔镜检查。

⑵宫颈机能不全的检查：可选择宫颈扩张试验、宫颈气囊牵引试验、子宫输卵管造影（HSG）、B超检查。

3.内分泌检查：导致流产的主要疾病有多囊卵巢综合征（PCOS）、黄体功能不全（LPD）、高泌乳素血症（HPRL）、甲状腺功能障碍和糖尿病等。常规做性激素检查、甲状腺功能检查、胰岛素及血糖测定。

4.感染因素检查：包括衣原体、支原体、淋菌、李氏杆菌、疱疹病毒、风疹病毒、弓形虫、巨细胞病毒的检查。

5.免疫因素检查

⑴自身抗体检查：主要包括抗心磷脂抗体（ACA）、抗核可抽提抗原抗体、抗核抗体(ANA)、狼疮因子(LAC)、抗脱氧核蛋白抗体( RNP)、抗双链脱氧核糖核酸抗体(DsDNA)、β2-糖蛋白-Ⅰ抗体(β2-GP-ⅠAb)、抗甲状腺抗体（ATA）；其中ACA至少检查3次，每次间隔6周，结果2次或2次以上阳性者才能确诊。

⑵封闭抗体检查（APLA）：多数采用单项混合淋巴细胞培养及微量淋巴细胞毒试验。封闭抗体阴性表示女方血清中缺乏此封闭抗体，容易发生流产。

⑶细胞免疫检查：CD16＋CD56 （NK细胞表面标志）、CD19

（B淋巴细胞标志）、CD3 、CD4 、CD8 （T淋巴细胞亚群）。

⑷其他抗体：抗精子抗体、抗卵巢抗体、抗子宫内膜抗体、抗HCG抗体、抗卵细胞透明带抗体、抗滋养层细胞膜抗体。

⑸其他检查：凝血功能、ABO血型、Rh血型。

八、免疫因素检查适应症

免疫因素检查不仅仅限于自然流产2次的患者，凡具备以下临床表现的患者，需要做免疫因素检查。

1、2次或2次以上自然流产；

2、2次或2次以上试管婴儿（IVF-ET）失败；

3、婚后多年不孕、久治无效而原因不明；

4、免疫紊乱史，如抗核抗体阳性、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮（SLE）等；

5、不明原因胎儿生长受限（FGR）妊娠、羊水过少妊娠史。

九、同种免疫型复发性流产的诊断

由于复发性流产病因组成复杂，同种免疫型复发性流产的诊断是排除性诊断。对有2次或2次以上的自然流产病史，排除染色体异常、生殖道解剖结构异常、内分泌失调、生殖道感染、自身免疫疾病后，封闭抗体检查阴性者，可诊断为同种免疫型复发性流产。

十、同种免疫型复发性流产的治疗

根据RSA免疫学分类，封闭抗体缺乏的流产属于母胎同种免疫识别低下型，这种类型是复发性流产的主要病因类型。治疗主要选择第三方淋巴细胞主动免疫治疗和免疫球蛋白被动免疫治疗。

㈠淋巴细胞主动免疫治疗

1.淋巴细胞主动免疫治疗的作用机制：淋巴细胞主动免疫治疗是用丈夫或第三者的淋巴细胞注入复发性流产患者的体内，诱导产生同种免疫反应，并获得封闭抗体及微淋巴细胞毒抗体，从而防止胚胎父系抗原被母体免疫系统识别和杀伤，使胚胎得到保护并生长发育；并且通过反复刺激患者的免疫系统，提高其免疫记忆有利于下次妊娠的成功。

研究结果显示，经3～5次淋巴细胞免疫后，患者封闭抗体及其独

特性抗体水平明显升高。其升高的封闭抗体主要作用于母胎界面局部，而且在体循环中与那些对胎儿-胎盘单位有害的免疫活性细胞（如T c及NK细胞等）及有关因子（如IL-2等）产生作用，进而构成胎儿-胎盘单位的重要免疫保护网络，使患者CD4细胞及CD4/CD8比例明显上升，IL-2活性明显下降，有利于促进母体对胚胎的免疫保护及抑制母体对胚胎的免疫损伤，最终有利于妊娠成功。

2.主动免疫疗法的适应症

⑴流产次数达2次或2次以上，封闭抗体阴性；

⑵夫妇DQ-α相容性大，或夫妇间有2个或2个以上相同的白细胞抗原；

⑶不明原因复发性流产；

⑷夫妻双方同意接受主动免疫疗法。

3.淋巴细胞主动免疫的实施方法

⑴免疫原：可采用丈夫或无关第三个体的淋巴细胞，浓缩白细胞、全血和

滋养细胞膜成分等。供血者首选患者丈夫。由于使用丈夫的淋巴细胞简便、副作用少，故临床上绝大多数使用丈夫的淋巴细胞作为免疫原。如果患者丈夫因患乙肝、丙肝等血液传染疾病不能供血，可采用无关第三个体的淋巴细胞进行治疗；用丈夫的淋巴细胞治疗同采用无关第三个体的疗效比较，差异无显著性。最好选择与患者没有血缘关系的健康人，女性供血者也可以。

⑵淋巴细胞免疫治疗前检查：严格按照输血有关规定检查。患者与供血者双

方检查血常规、ABO及Rh血型，甲肝IgM、丙肝IgM、乙肝二对半，艾滋病抗体（HIV）、梅毒血清实验（RPR/ TPPA），检查结果无异常方可做免疫治疗。检查结果3个月有效。

第一次检查后，隔三个月治疗需复查艾滋病抗体等。

⑶免疫治疗的时机及方法

主要在妊娠前、妊娠后免疫，一般主张从妊娠前开始免疫。抽取供血者20ml～30ml全血，分离提取淋巴细胞，调至淋巴细胞浓度为

20～120×106，将分离出的淋巴细胞在患者的上臂外侧皮内注射，注射3～6个点。注射时间不受月经期影响。每疗程4次免疫，间隔2～3周。第一疗程完成后2周复查封闭抗体。如果阴性，重复免疫治疗一个疗程，直至封闭抗体转阳。封闭抗体转阳性后力争3个月内怀孕。

封闭抗体转阳性后未妊娠，可每2～3个月主动免疫治疗一次，巩固疗效。

怀孕后尽早再进行一个疗程主动免疫治疗，每2周1次，共4次，妊娠16周后一般不需要加强免疫。

对复发性流产封闭抗体阴性未治疗或治疗后封闭抗体未转阳而再次妊娠者，建议孕后做淋巴细胞主动免疫治疗4～6次。有条件者可选择淋巴细胞主动免疫治疗联合免疫球蛋白被动免疫治疗，可明显提高保胎成功率。

封闭抗体阴性孕前淋巴细胞主动免疫治疗转阳者，孕后继续主动免疫治疗保胎成功率较高；封闭抗体阴性孕前未做淋巴细胞主动免疫治疗，孕后才做主动免疫治疗者，保胎成功率降低。

林其德等改进主动免疫治疗方法，每次注射淋巴细胞总数为20～40×106，每疗程免疫次数由4次改为2次，疗程间隔3周。第一疗程结束后鼓励患者在3个月内妊娠，如获妊娠则再进行1个疗程。如未妊娠则在排除不孕症的情况下重新进行1个疗程。虽然免疫次数减少，但取得疗效相同。

李大金等抽取供血者50ml新鲜血，分离淋巴细胞20～30×106，对女方多点皮内注射，间隔4周1次，3次为1个免疫疗程。末次免疫后2周复查封闭抗体，如仍未升高者，加强免疫1次，直至产生较高封闭抗体水平。

环孢素A

自从20世纪70年代初环孢素问世并应用于临床以来，其作为选择性免疫抑制剂使得器官移植取得划时代进展，并在某些自身免疫性疾病方面取得一定的疗效。复旦大学妇产科研究所李大金教授在多年前开始研究环孢霉素在制备保胎药物中的应用，并于2006年8月30日获得中国国家知识产权局的发明专利。低浓度环孢素对母-胎界面具

有双向调节作用，即对滋养细胞生物学功能具有升调节作用；而可抑制过度的母亲免疫细胞激活，诱导耐受形成，从而有利于妊娠维持，提示环孢素可能成为一种新型保胎剂。

㈡免疫球蛋白被动免疫治疗

1.免疫球蛋白（IVIG）治疗机理：免疫球蛋白治疗机制是多样和复杂的，有多种免疫调节作用。虽然其中很多作用仍不十分清楚，但是他们可能减少了自身抗体的产生并提高了其清除率，可降低Th1细胞因子的产生, 抑制外周血NK细胞毒性和自身抗体产生，诱导外周血免疫细胞的Th2细胞因子的释放,维持Th1/Th2细胞因子的平衡, 多种途径促进胚胎着床和早期妊娠维持，改善妊娠结局。

2.免疫球蛋白治疗适应症：淋巴细胞亚群异常者，复发性流产患者封闭抗体阴性未治疗或治疗后封闭抗体未转阳再次妊娠者，母胎免疫识别紊乱型复发性流产者。

3.静脉注射免疫球蛋白方案：

⑴孕前治疗

①LIT＋IVIG治疗。受孕周期前3个月IVIG治疗，每个月经周期第6天或IVF移植前2天25克静滴。确定妊娠后，立即静脉滴注免疫球蛋白0.5克/千克，连用2天，每4周重复1次，至孕33周。

②促排卵周期月经第6～8天静脉点滴5%免疫球蛋白10g～25g，；妊娠后改为每2～3周同剂量免疫1次，至妊娠26～30周。

⑵孕后治疗

①首剂量静脉注射5%免疫球蛋白25g～30g（0.5/kg），以后每2～3周输注20g，至妊娠22～24周。

②免疫球蛋白0.5g/kg，连用2d，每4周重复1次，至孕33周。

③免疫球蛋白20g/d，连续5天，以后每2～3周1次，至孕26～30周。

④免疫球蛋白10g，每周1次，孕10周后每2～3周1次，至孕26周。

4.被动免疫治疗的疗效：据文献报道，对复发性流产封闭抗体检测阴性已妊娠者，立即给予免疫球蛋白10g～30g静脉滴注，每2～3

周1次，至妊娠26～30周。孕后注射4次约76.2%的孕妇封闭抗体转阳。保胎总成功率约84%。

IVIG治疗开始的时间一般在妊娠试验阳性后即开始应用,愈早效果愈好。

免疫球蛋白被动免疫治疗与淋巴细胞主动免疫治疗相比不具备优势，联合应用可取得较好疗效，增加活产率。

由于静脉滴注免疫球蛋白费用较昂贵，并有潜在血源性感染的危险，应用此种治疗方法还存在争议。目前尚缺乏明确的免疫指标来识别和筛选适合应用免疫球蛋白的复发性流产患者，也无统一的治疗方案，目前还没有在临床上得到广泛使用，因而其疗效有待进一步观察。

㈢其他药物

由于IVIG 是血源性制品，仍存在着血源性传染疾病的可能。而且由于价格昂贵，临床使用的范围并不大。因此，研究人员在不断寻找可以替代IVIG进行治疗的新药物。

1．脂肪乳剂（intralipid）：能够活化免疫系统。动物和人类试验都证实静脉注射脂肪乳能够增加种植成功率并能维持妊娠。Roussev RG等发现静脉注射20%脂肪乳剂能够在体外成功抑制反复生育失败的妇女的外周血异常NK细胞的细胞毒性作用。脂肪乳剂价格便宜，因为不是血制品，使用相对安全。如果脂肪乳剂的治疗效果可以得到最后的肯定，将会在临床获得更广泛应用。

2．恩利(Enbrel)：为肿瘤坏死因子TNF受体，是一种新型的重组蛋白药物，最初的适应症是类风湿关节炎。它主要的作用机制是抑制由活化NK细胞分泌的内膜毒性因子TNF-α。最近有研究显示Enbrel 在阻断TNF-α释放的同时还可以灭活活性NK细胞。如果今后的研究能够获得证实，那么Enbrel将可能替代IVIG对升高的毒性NK细胞水平进行治疗。已经有部分试验证实Enbrel确实在治疗复发性自然流产中发挥作用。

十一、母胎免疫识别紊乱型复发性流产免疫治疗

此类的复发性流产不多见，但其病因复杂，是临床十分棘手的一种病因类型。一方面呈现母胎免疫识别低下，另一方面呈现母体自身

免疫及同种免疫功能异常增高。上述两方面的变化实际上体现了母体对胚胎免疫保护作用的削弱及母体对胚胎免疫损伤作用的增强，可能是临床上最难处理的一种类型。

由于免疫抑制剂能抑制封闭抗体产生，因而削弱对胚胎的免疫保护作用，故对此类患者孕前应先使用肾上腺皮质激素治疗，待磷脂抗体阴转后，再进行淋巴细胞主动免疫治疗。母胎免疫识别紊乱型复发性流产孕前未治疗已妊娠者，孕后治疗宜联合用药。强的松＋阿司匹林＋淋巴细胞主动免疫治疗＋免疫球蛋白。李大金发现，淋巴细胞免疫治疗能使部分阳性磷脂抗体阴转，并获得继续妊娠的预后。

十二、主动免疫治疗的疗效

1、疗效：淋巴细胞主动免疫治疗在全球应用已多年，疗效虽然肯定，但

报道的疗效差异显著：注射一疗程封闭抗体转阳率约在85％～95％，保胎成功率73％～90％。

由于同种免疫型RSA的诊断是建立在排除其他病因基础上的，因此，对于治疗后封闭抗体转阳而再次流产的患者，应重新进行详细的病因筛查，尤其要排除胚胎染色体核型异常。

十三、主动免疫治疗的安全性

主动免疫治疗在全球应用已有20余年，其主要的副作用为感染性疾病（如肝炎、HIV等），输血反应、过敏反应、移植抗宿主反应等。作者有一位病人患血小板减少性紫癜已愈，注射丈夫淋巴细胞后血小板减少性紫癜复发，全身散在皮肤瘀点，更换供血者后，再未发生血小板减少性紫癜。

关于其对母体免疫功能的影响，到目前为止尚未见有易感染和恶性肿瘤的报道；未见主动免疫对母体及子代产生明显副作用。主动免疫的后代在出生体重、体格生长发育和智力，包括个人-社会、语言、精细动作-适应性、大运动4个能区方面与同龄儿童比较差异无显著性意义。综合国内外文献，多数学者报道认为主动免疫疗法是较为安全的。

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2011年10月26日星期三

第八章 复发性流产-刘欣燕

第八章复发性流产 刘欣燕李瑾瑾 一、概述 流产（abortion）通常指妊娠不足28周且胎儿体重不足1000g而终止者。由于妊娠20－28周且胎儿体重在500至1000之间的流产，胎儿有存活的可能，也称为“有生机儿”；因此美国等把流产定义为妊娠不足20周而终止者。流产分为自然流产和人工流产两大类。自然因素导致的流产称为自然流产（spontaneous abortion，miscarriage），机械或药物等人为因素终止妊娠者称为人工流产（induced abortion）。复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA指连续3次或3次以上自然流产者。有学者建议将连续2次或2次以上自然流产作为复发性流产的诊断。他们认为2次流产后再次流产的概率与连续3次流产后相同。国内外对于大量复发性流产患者进行回顾性研究发现发生2次自然流产和3次以上进行的病因检查中所查出的疾病的发病率基本相同。因此，发生2次连续的自然流产后即进行病因的检查是必要的，特别是对于高龄妇女和原发性复发性流产，这样可以尽早的找到可能的原因，并针对病因进行治疗，以减少再次妊娠失败给患者带来的身心伤害。 大部分的复发性流产发生在妊娠早期，尽管腹痛和阴道出血等流产症状可能出现在10周之后，但妇科超声可识别出胚胎的生长终止于妊娠10周之前。有相当一部分的复发性早孕期流产与胚胎的非整倍性相关，而胚胎的非整倍性与偶然发生的流产关系更加密切。小部分的复发性流产发生较晚，但一般不会晚于15－16周。 二、流行病学 据估计，人类妊娠中自然流产的发生率为50%～60%，使用β-HCG检测可发现约30%～40%的受精卵在着床后很短时间内即停止发育，因此这类患者的流产仅仅表现为月经稍延迟、经量增多，有时就是正常月经来潮，从而临床难以确认。有明确停经史、腹痛、阴道出血等典型症状的自然流产的发生率约为10%～15%。复发性流产( recurrent spontaneous abortion，RSA)是临床上较常见的妊娠合并症。若将复发性流产定义为连续3次或3次以上妊娠20周以前的自然流产，

淋巴细胞主动免疫治疗复发性流产40例临床分析

淋巴细胞主动免疫治疗复发性流产40例临床分析目的：探讨采用淋巴细胞主动免疫治疗复发性流产（RSA）的临床疗效。 方法：将临床筛查确诊为封闭抗体缺乏所致的复发性流产患者80例随机分为治疗组和对照组各40例，治疗组采用其配偶外周血淋巴细胞进行主动免疫治疗（LIT），对照组采用传统保胎治疗（黄体酮加hCG），比较两组的妊娠结局。结果：治疗组妊娠成功32例，成功率为80%，其中足月分娩16例（50%），妊娠中晚期16例，8例流产；对照组妊娠成功16例，成功率为40%，其中足月分娩6例（37.5%），妊娠中晚期10例，24例流产，两组比较差异有统计学意义（P ＜0.01）。两组患者免疫治疗的结果为，封闭抗体转为阳性患者34例，其中妊娠成功率为85.3%（29例）；封闭抗体为阴性者6例，妊娠成功率为33.3%（2例），两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：淋巴细胞主动免疫治疗复发性流产安全、有效，具有可靠的临床应用价值。 标签：封闭抗体；复发性流产；淋巴细胞；免疫治疗 【Abstract】Objective：To investigate the clinical efficacy of recurrent spontaneous abortion （RSA）using lymphocytes active immunotherapy.Method：80 cases of patients with RSA which were diagnosed by blocking antibody screening were randomly divided into the treatment group（40 patients）and the control group （40 patients）.The patients in the treatment group were treated by LIT with peripheral blood lymphocytes，the patients in the control group with traditional miscarriage treatment（progesterone plus hCG），then the pregnancy outcomes were compared.Result：In the treatment group，32 cases of pregnancy were treated successfully，and the success rate was 80%，including 16 patients with full-term delivery （50%），16 cases with late pregnancy，8 cases of abortion.In the control group，there were 16 cases with successful pregnancy，the success rate was 40%，including six cases with term birth（37.5%），10 cases with late pregnancy，24 cases of abortion.By comparison，there was significant difference in the two groups（P＜0.01）.After immunotherapy，34 patients became positive blocking antibodies，including 29 cases of pregnancy success，a success rate of 85.3%；six cases of blocking antibodies were still negative，two cases with pregnancy success，the success rate was 33.3%，respectively，the difference there was statistically significant （P＜0.05）.Conclusion：Lymphocyte active immunotherapy which is used to treat RSA is safe，effective，and reliable clinical value. 【Key words】Blocking antibodies；Recurrent spontaneous abortion；Lymphocytes；Immunotherapy 复发性流产（Recurrent Spontaneous Abortion，RSA）患者往往经历了多次妊娠后的自然流产（连续或不连续流产次数≥2次）[1]。是一种常见的妊娠期并发症，发生率占育龄妇女的1%～5%。RSA可有单一病因或多病因引发，其病因复杂性较高，已知引起复发性流产的常见原因有：染色体异常、生殖系统机能紊

复发性流产

关于复发性流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)的定义，美国生殖医学学会的标准是2次或2 次以上妊娠失败;英国皇家妇产科医师协会(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists,RCOG)则定义为与 同一性伴侣连续发生3次或3次以上并于妊娠24周前的胎儿丢失;而我国通常将3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失称为复发性流产，但大多数专家认为，连续发生2次流产即应重视并予评估，因其再次出现流产的风险与3次者相近。宜昌市第二人民医院妇科梅泉 RSA病因复杂多样且缺乏特异性临床表现，在病因诊断过程中需要针对性进行一系列的筛查，为满足临床工作的需要，中华医学会妇产科学分会产科学组特别制定RSA诊治的专家共识。本专家共识以美国生殖医学学会及RCOG发布的“RSA诊治指南”为基础，同时结合我国临床工作中的经验及实际情况进行组织撰写，旨在为RSA的临床诊治提供参考。 病因及筛查 RSA的病因十分复杂，主要包括遗传因素、解剖因素、内分泌因素、感染因素、免疫功能异常、血栓前状态、孕妇的全身性疾病及环境因素等。妊娠不同时期的RSA，其病因有所不同，妊娠12周以前的早期流产多由遗传因素、内分泌异常、生殖免疫功能紊乱及血栓前状态等所致;妊娠12周至28周之间的晚期流产且出现胚胎停止发育者，多见于血栓前状态、感染、妊娠附属物异常(包括羊水、胎盘异常等)、严重的先天性异常(如巴氏水肿胎、致死性畸形等);晚期流产但胚胎组织新鲜，甚至娩出胎儿仍有生机者，多数是由于子宫解剖结构异常所致，根据具体情况又可分为两种:一是宫口开大之前或胎膜破裂之前没有明显宫缩，其病因主要为子宫颈机能不全;二是先有宫缩，其后出现宫口开大或胎膜破裂，其病因多为生殖道感染、胎盘后血肿或胎盘剥离等。 (一)流行病学因素 临床上自然流产的发生率为15%~25%，而其中的80%以上为发生在妊娠12周前的早期流产。发生2次或2次以上流产的患者约占生育期妇女的5%，而3次或3次以上者约占1%。RSA的复发风险随着流产次数的增加而上升，研究表明，既往自然流产史是导致后续妊娠失败的独立危险因素，曾有3次以上连续自然流产史的患者再次妊娠后胚胎丢失率接近40%。此外，孕妇的年龄及肥胖也是导致自然流产的高危因素。 [专家观点或推荐] 应详细询问夫妇双方的病史，包括年龄、月经婚育史、既往史、家族史。并依照时间顺序描述既往流产情况，包括发生流产时的孕周、有无诱因及特殊伴随症状、流产胚胎有无畸形及是否进行过染色体核型分析等并计算其体质指数(BMI)。 (二)解剖结构因素 子宫解剖结构异常包括各种子宫先天性畸形、子宫颈机能不全、宫腔粘连、子宫肌瘤、子宫腺肌病等。有研究数据显示，RSA患者中子宫异常

免疫性流产

免疫性流产 现代生殖免疫学认为，妊娠是成功的半同种移植过程，在母体免疫功能正常时，既保护母体不受外来微生物的侵犯，又对宫内胚胎移植物不发生免疫排斥反应，并维持妊娠的继续。自然流产连续发生二次或二次以上者为反复性自然流产(RSA)，约占总妊娠数的0.5%～3%，其发病机制复杂，涉及遗传学、生殖内分泌学等多种病因，原因不明者约占41.18%～60.00%，其中80%与免疫因素有关。其原因可能涉及以几个方面： 1．从免疫学的角度来看，胎儿是一个半非己同种移植物，由于母胎双方免疫不适应引起母体对胎儿的排斥而致流产是可能的。滋养细胞特异性抗原、血型抗原以及母体自身的免疫系统状况等都可能与流产有关。若母胎间Rh血型不合，胎儿Rh阳性红细胞进人Rh阴性母体内，引起母体产生抗胎儿Rh阳性红细胞的抗体，此抗体能通过胎盘进入胎儿体内，与胎儿Rh阳性红细胞结合，激活补体，吸引巨噬细胞及NK细胞，从而将胎儿红细胞裂解破坏，可引起流产等免疫性疾病。此外，ABO血型不符也可使母体产生针对胎儿血型的抗体，部分抗体可通过胎盘进入胎儿血循环而导致溶血。 2．妊娠期母体T淋巴细胞亚群的变化，可使孕妇对胎儿免疫反应性降低，保护胎儿免受母体的排斥。正常妊娠过程中，早期为了保持母胎界面免疫微环境的稳定，清除入侵的微生物[8]，需要滋养层细胞分泌Th1相关细胞因子，对妊娠起免疫防御作用，因此需要一定量的Th1型细胞因子，如IFN-γ，IL-2。IFN-γ可调节蜕膜螺旋状动脉平滑肌的基因，促进包括血管腔增大，血管延伸和分枝等方面的蜕膜螺旋状动脉重塑；而且IFN-γ在抗病毒感染方面有重要作用，尤其是在抗人类巨细胞病毒(HCMV)方面；而在妊娠的中后期，滋养层免疫细胞的核心任务是维持母体免疫细胞对入侵的各种外来的抗原的耐受，此时，就需要滋养层分泌大量的以IL-4为代表的Th2相关细胞因子来维持这种平衡。IFN-γ作为Th1相关细胞因子介导细胞免疫为主的免疫应答，会对胎儿具有直接和间接的损伤作用。例如，抑制滋养层细胞生长，介导滋养层细胞凋亡，抑制胎盘和胎儿发育，阻塞胎儿血供，以及激活对胎盘有细胞毒性作用的细胞等。在对自发性流产患者的研究中，发现自发性流产患者妊娠早期分泌的细胞因子是以IL-4为代表的Th2细胞因子为主；而在妊娠中后期，则是以IFN-γ，IL-2等Th1细胞因子分泌为主，这一过程正好与正常妊娠相悖。而中后期的流产则是依赖于穿孔素和细胞因子向Th1方向漂移。 3．妊娠期母体主要产生封闭性抗体(antiphospholipid antibody, APLA)，此抗体使胎儿免受母体致敏淋巴细胞的攻击，封闭母体淋巴细胞针对父方抗原产生的细胞毒性移动抑制因子。封闭抗体是人类白细胞抗原(Human Leukocyte Antigen-HLA)、滋养层及淋巴细胞交叉

免疫性复发性流产

免疫性复发性流产 好不容易怀上了，但是还没到三个月就流产了，对于孕妇来说是一种痛苦的打击，但是有的女性朋友会遭遇多次这样的打击，到医院检查之后才知道自己是免疫性复发性流产，那么这个免疫性复发性流产的原因是什么？有没有什么办法可以保胎呢？ 免疫性复发性流产是什么？ 复发性自然流产之所以难治，难就难在其中约有50%的病人经仔细病因筛查找不到明确病因。而近年国内外的研究发现，免疫因素在生殖过程中具有非常重要的作用，流产可能是免疫排斥的一种形式。原因不明的习惯性流产主要与免疫因素有关，其中1/3可能与自身抗体特别是抗心磷脂抗体有关，即自身免疫型；另外约2/3可能与免疫耐受异常有关，即为同种免疫型。 复发性流产如何科学保胎？ 应遵医嘱科学保胎 一般来说，怀孕后出现见红、肚子痛等症状的为先兆性流产。预防先兆性流产和复发性流产，需要在怀孕前做好备孕工作，建议夫妻双方做一个系统的检查，女性坚持服叶酸等。此外，当出现阴道少许出血、下腹疼痛等症状时要及时去医院检查，很多情况可以在医生的帮助下进行保胎。对于首次先兆流产的患者，主张观察及休息，不主张药物保胎；如果是遗传缺陷的胚胎，保胎也是无效的，只有健康的胚胎才能生存。 保胎≠长期卧床 保胎时最主要的就是要休息，避免劳累，其次可以辅助使用一些保胎的药物。但多休息并不是长期卧床。长期卧床会让母体的抵抗力下降，胃口变差，体重下降，这对胚胎的发育都很不利。孕妇处于高凝状态，长期卧床还容易形成静脉血栓；长时间封闭在家，不外出活动，不与人接触，还容易影响情绪... 流过一次产，并不能说明是自己有这个，不过多次流产，那么就需要尽快去医院检查，早日调养好身体，才可以更快的怀上健康的宝宝。如果发生了无法怀孕的情况，还可以考虑一下试管婴儿这个方法，可以拥有一个宝宝。

复发性流产病因学研究现状分析

复发性流产病因学研究现状分析 复发性流产是指妊娠过程中连续3次或更多次的自然流产，给患者身心健康带来了严 重的影响。造成复发性流产的病因复杂多样，包括遗传因素、免疫因素、内分泌因素、生 殖系统畸形、感染等各种因素。近年来，随着医学技术的不断发展和研究的深入，对复发 性流产的病因学研究也取得了一些进展。本文将对复发性流产的病因学研究现状进行分 析。 一、遗传因素 遗传因素是导致复发性流产的重要原因之一。有研究表明，某些遗传基因突变或染色 体异常会增加患者患复发性流产的风险。染色体异常是导致自然流产的主要原因之一，尤 其是对于连续流产的患者。普通人体细胞中，每个细胞都带有46条染色体，其中有23对。若染色体异常，如染色体数目异常、结构异常等，就会导致胚胎发育异常，从而引发流产。这种情况在复发性流产患者中更为常见。 有研究还发现，孕妇身体内某些基因的突变也与复发性流产的发生密切相关。这些基 因主要参与了孕产期间子宫内膜的生长和细胞间的信号传导等过程。基因突变可能导致这 些过程发生异常，从而影响胚胎的着床和发育，最终导致流产。目前，科学家们正在通过 基因测序等技术手段，探讨这些遗传变异与复发性流产的关系，以期为患者提供更为有效 的个性化治疗方案。 二、免疫因素 免疫因素也是引发复发性流产的一个重要原因。免疫系统在孕期中扮演着重要的角色，一方面保护胚胎不受外界侵害，另一方面又要克服母体抗胎儿的免疫排斥。当免疫系统失 调或出现异常时，就会干扰胚胎的正常发育，从而导致流产的发生。 研究发现，某些自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征等，与复发 性流产有一定的相关性。这些疾病会导致母体免疫系统产生异常抗体，影响胚胎的着床和 发育。还有研究表明，母体免疫系统中某些细胞因子的异常表达也与复发性流产有关，如TNF-α、IL-10、TGF-β等。这些细胞因子在调节免疫系统功能和胚胎着床中发挥重要作用，而它们的异常表达会干扰胚胎的正常发育，最终导致流产。免疫因素也应成为复发性 流产病因学研究的一个重要方向。 三、内分泌因素 内分泌因素是导致复发性流产的另一个重要原因。在孕期，母体内分泌系统的平衡对 于胚胎的着床和发育至关重要。一些内分泌激素的异常分泌或受体的异常表达都会干扰孕 期的正常进程，导致流产的发生。

复发性流产的病因及相关因素分析

复发性流产的病因及相关因素分析 复发性流产是指同一对夫妇连续发生两次或两次以上的自然流产，是一种常见的生殖 系统疾病。对于一些遭受过一次自然流产的夫妇来说，如果第二次再次发生自然流产，可 能会引发夫妇双方的焦虑和痛苦。那么，复发性流产的病因是什么？又有哪些相关因素会 影响到复发性流产的发生呢？接下来，本文将对此进行探讨。 病因分析： 1. 遗传因素 复发性流产的病因中，遗传因素是非常重要的因素之一。有研究表明，遗传因素可能 导致胚室发育不良，胎儿染色体畸变或其他胚胎发育异常，从而导致自然流产。父母的染 色体结构异常、单基因遗传病、顶体和孤立性发育异常等遗传因素也可能会导致复发性流 产的发生。 2. 免疫因素 免疫因素也是导致复发性流产的一个重要原因。在某些情况下，母体免疫系统会将自 身的胚胎细胞识别为异物而进行攻击，导致胚胎无法正常着床或者发育，最终导致自然流 产的发生。 3. 内分泌因素 内分泌因素也是导致复发性流产的一个重要原因。女性体内的雌激素、孕激素和促黄 体素等激素的水平的改变都会对孕育胚胎产生一定的影响。如果这些激素的水平不能保持 在一个恒定的水平，就会导致胚胎在母体内无法正常生长和发育，最终导致自然流产的发生。 4. 环境因素 环境因素也可能导致复发性流产的发生。在怀孕期间接触一些有害物质，或者生活中 的一些不良习惯，比如吸烟、酗酒等都可能会对胚胎的发育和健康产生不利影响，从而导 致复发性流产的发生。 相关因素分析： 1. 年龄因素 年龄是一个非常重要的因素，随着女性年龄的增长，其卵子质量和数量都会逐渐下降，从而增加了自然流产的风险。尤其是35岁以上的女性，复发性流产的风险更高。 2. 生活方式因素

外周血淋巴细胞亚群分布对同种免疫型复发性流产病因及淋巴细胞免疫治疗效果的评估价值

外周血淋巴细胞亚群分布对同种免疫型复发性流产病因及淋巴细 胞免疫治疗效果的评估价值 复发性流产是指女性在怀孕期间至少连续发生两次自然流产。它是一种常见的妊娠并 发症，占所有妊娠的5%到10%。研究表明，同种免疫型是复发性流产的重要病因之一。同 种免疫型是一种免疫反应异常，导致母体对胚胎的免疫排斥，从而导致流产。目前，对于 同种免疫型复发性流产的病因诊断和治疗尚不完善。血淋巴细胞是机体免疫应答的重要细 胞组分之一，对于同种免疫型复发性流产的病因及治疗效果的评估具有重要意义。 外周血淋巴细胞是体内主要的免疫细胞种群之一，包括T淋巴细胞、B淋巴细胞和自 然杀伤细胞等。这些细胞在机体免疫应答中起着至关重要的作用。对同种免疫型复发性流 产的病因进行研究时，外周血淋巴细胞的亚群分布情况成为了重要的研究对象。研究表明，在同种免疫型复发性流产患者中，T淋巴细胞亚群的分布可能存在异常，具体表现为 Th1/Th2细胞平衡失调、Treg细胞功能异常等。这些异常的淋巴细胞亚群分布可能直接影 响母体对胚胎的免疫排斥过程，从而导致流产的发生。 针对同种免疫型复发性流产患者的淋巴细胞免疫治疗已经成为了研究的热点之一。淋 巴细胞免疫治疗是指通过调节外周血淋巴细胞亚群分布或直接介入淋巴细胞功能，以达到 纠正同种免疫型异常的治疗手段。目前，通过注射免疫调节剂、利用特异性免疫耐受等方 法来调控淋巴细胞功能已经被证实可以有效改善同种免疫型复发性流产患者的妊娠结局。 淋巴细胞免疫治疗在同种免疫型复发性流产中的确切效果尚不明确，有待进一步的评估和 研究。 外周血淋巴细胞亚群分布对同种免疫型复发性流产病因及淋巴细胞免疫治疗效果的评 估具有重要价值。通过对患者淋巴细胞亚群分布情况进行评估，可以更准确地诊断病因并 进行有针对性的治疗。对同种免疫型复发性流产患者接受淋巴细胞免疫治疗的效果进行评估，可以为临床治疗提供更加可靠的依据，为患者的妊娠结局提供更好的保障。希望未来 能够有更多的研究关注这一领域，为同种免疫型复发性流产的病因诊断和治疗提供更多的 科学依据。

复发性流产的病因研究

复发性流产的病因研究 复发性流产是指妊娠期结束前连续发生三次或三次以上的自然流产。复发性流产的病因研究非常重要，对于了解复发性流产的发生机制以及制定相应的治疗方案都有很大的意义。 复发性流产的病因非常复杂，可能包括以下几个方面： 1. 染色体异常：染色体异常是导致流产的重要原因之一。常见的染色体异常有多态性数目异常（如三体综合症）和结构异常（如易位、断裂等）。 2. 子宫异常：子宫结构异常和功能异常也是常见的导致复发性流产的原因之一。子宫分隔、腔内纤维瘤、子宫肌瘤等结构异常可能影响胚胎的正常着床和发育。而子宫内膜异位症、子宫内膜异常等功能异常可能导致胚胎的正常着床和发育。 3. 免疫因素：免疫因素也是引起复发性流产的重要原因之一。免疫系统对于母体和胚胎之间的免疫平衡起着关键作用。免疫因子的异常可能导致免疫系统对于胚胎的攻击，从而引起流产。 4. 内分泌因素：内分泌异常也是导致复发性流产的原因之一。黄体功能不全、甲状腺功能异常、多囊卵巢综合症等内分泌异常可能导致胚胎着床和发育的异常，从而导致流产。 5. 凝血异常：凝血功能异常也是导致复发性流产的原因之一。常见的凝血异常有抗磷脂抗体综合症、凝血因子缺乏等，这些异常可能导致胎盘血管的形成和维持异常，从而引起流产。 除了上述几个主要的原因外，还有其他习惯性流产的相关原因，如先天畸形、感染、药物和毒物暴露等。这些因素的研究对于了解复发性流产的病因机制以及制定个体化的治疗方案都非常重要。 目前，对于复发性流产的病因研究主要依赖于临床病史、基因检测、免疫学检查、染色体检测等方法，以及实验动物模型的建立。这些研究方法对于疾病的早期诊断和治疗都有很大的帮助。 复发性流产的病因研究对于了解其发生机制以及制定个体化的治疗方案具有重要的意义。通过对复发性流产的病因研究，可以为临床治疗提供更加精准的方案，从而提高预后和生育成功率。

复发性流产免疫学病因及诊治进展

复发性流产免疫学病因及诊治进展 摘要：复发性流产对于女性的身体健康带来严重危害，同时也对他们的认识解 决带来一些严重的困扰。随着医学研究工作的推进，复发性流产免疫学的病得到 了明确，同时也能够找到有效的诊断和治疗方式。为了能够进一步的对复发性流 产疾病进行治疗，促进妊娠良好结局的有效实现，本文主要对复发性流产免疫学 病例和诊治进展进行梳理，通过本文的梳理，期待能够为临床医学工作的开展提 供理论参考。 关键词：复发性流产；免疫学；病因；诊治进展 复发性流产是比较重要的生殖健康问题，通常情况下指的是出现两次或者两次以 上的妊娠，24周之前的妊娠失败，这种疾病的病因是比较复杂的，除了有遗传性的因素以及内分泌方面的因素之外，感染、解剖性的因素和免疫的因素都是比较 重要的病因[1]。随着生殖免疫学研究的不断深入和发展，人们对妊娠免疫以及免 疫性不孕、复发性流产等疑难问题也有了自己新的认识，并且慢慢的确定了免疫 因素在生殖过程当中的整体重要性[2]。60%以上的复发性流产患者，由于免疫系 统紊乱方面形成了这种疾病，大约有80%左右的原因，情况是不明确的。根据医 学研究者的研究，这些不明确的流产原因，大多数和免疫因素有着一定的关联性 [3]。 一、复发性流产的免疫因素理论依据 妊娠是半同种异体移植的一个过程，胎儿会带有1/2异于母体的父系抗原， 对于成功的妊娠情况来说，他主要是依赖于母体本身的免疫系统对胚胎所产生的 一种免疫耐受，这也是传播免疫理论唯一的例外[4]。对于这种成功的同种异体移 植在一定程度上体现了母体对于胚胎抗原所产生的免疫反应，能够在一系列复杂 精细的每一条控制下达到一种平衡的状态[5]。事实上在临床当中，母亲和胎儿之 间在血型和组织配型上能够达到完全一致的状况是比较少的，很多不明因素的复 发性流产都有可能和母体以免疫因素异常有着一定的关联性。在妊娠的过程当中，子宫内膜和胚外的组织部分是母体和胎儿之间进行交流和对话的重要界面和载体[6]。胚胎和母体之间正是在这种复杂免疫机制的作用之下，使得人体当中的母体 免疫细胞能够对人体的胚胎产生一定程度上的免疫排斥反应。如果人体当中的母 体和胚胎之间的见面所处的内环境出现了改变或者免疫平衡，受到了一些因素破 坏的时候，那么母体就不能够对胚胎产生保护的作用，从而出现免疫攻击，最终 导致胚胎没有办法存活，形成了流产的现象。随着医学研究工作的不断推进，针 对同种免疫紊乱所开展的主动免疫治疗，以及针对自身所出现的免疫治疗，已经 能够把一些免疫因素所引发的复发性流产进行有效的治愈，治愈率也得到了明显 的提高[7]。 二、复发性流产免疫学病因的分类 免疫因素是导致自然流产比较重要的一种因素之一，由于不同因素所导致的 流产免疫病理的变化是不一样的，目前在相关的分类方法方面也有不同的分类方 式[8]。目前在临床当中比较有效的治疗方案选择分类方法就是划分为自身免疫型 和同种免疫型。自身免疫型与母体本身的抗体有着一定的关联性，简而言之，抗 原主要是来源于母体本身在复发性流产的免疫因素当中，这种疾病原因所引发的 复发性流产大约在30%左右的比例[9]。对于同种的免疫型来说，主要受到母体免

同种免疫型复发性流产

同种免疫型复发性流产 同种免疫型复发性流产 一、同种免疫型复发性流产 同种免疫型复发性流产：是指母体对胚胎之父系抗原识别异常而产生免疫低反应性，导致母体封闭抗体（APLA）缺乏和其它的细胞免疫及体液免疫异常，使得胚胎遭受异常免疫系统的攻击而造成的复发性流产。 二、维持正常妊娠的免疫学作用机制 在一定意义上说，妊娠相当于一次成功的同种异体移植。胎儿所携带的父系白细胞抗原（HLA）刺激母体免疫系统，产生各种免疫细胞参与的排斥反应，但实际上母体却对胎儿形成免疫耐受。这种耐受状态的形成机制复杂，涉及体液免疫、细胞免疫、免疫遗传、子宫免疫防护等方面，如母胎间存在解剖和免疫屏障、胚胎抗原的免疫学特性、胚胎滋养细胞表面HLA的表达模式。母胎界面的免疫活化与抑制之间的平衡调控对胚胎及胎儿的生长发育起着至关重要的作用。各种免疫因素通过有机协调形成网络，达到母胎间免疫关系的平衡，从而使妊娠得以维持。如果这种免疫平衡遭到破坏，则胚胎遭受免疫攻击而流产。 三、复发性流产的免疫流行病学 复发性流产是一种常见妊娠并发症。除少数受患夫妇因内分泌、染色体异常及生殖道畸形或占位性病变等因素外，80%以上原因不明。 在所有复发性流产病因中，封闭抗体缺乏占了病因构成的大部分，而且可能 是原发性流产和继发性流产的共同病因。流产次数越多的患者，其体内封闭抗体缺乏的可能性越大。 1.原发性流产的免疫病因组成：李大金研究发现，封闭抗体缺乏占31.4%， 透明带抗体阳性占20.4%，磷脂抗体阳性占8.5%，ABO血型抗体阳性占8.4%，尚有31.3%的患者原因不明。

2.继发性流产的免疫病因组成：封闭抗体独特型-抗独特型抗体网络紊乱占39.4%，磷脂抗体阳性占31.3%，ABO血型抗体阳性占 22.4%，6.8%的患者原因不明。 四、复发性流产的免疫病因分类 1.母胎同种免疫识别低下型：这种类型主要呈现封闭抗体缺乏，是复发性流产的主要病因类型。原发性流产常表现为封闭抗体及封闭抗体的独特性抗体共同缺乏，而继发性流产仅表现为封闭抗体的独特性抗体缺乏。 2.母胎免疫识别过度型：包括自身免疫异常型（如透明带抗体、磷脂抗体等）及同种免疫异常型（母胎ABO血型不合）两类。 3.母胎免疫识别紊乱型：小部分复发性流 产患者一方面表现为封闭抗体缺乏，显示母胎同种免疫识别低下，另一方面又表现出自身免疫及同种免疫损伤作用异常增高。 五、同种免疫型复发性流产的发病机制 1．白细胞抗原与同种免疫型复发性流产 正常妊娠时，夫妇HLA不相容，胚胎所带的父系HLA能刺激母体免疫系统并产生抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体，它能抑制混合淋巴细胞反应，并与滋养细胞表面的HLA结合，覆盖来自父方的HLA，从而封闭母体淋巴细胞对滋养层细胞的细胞毒作用，保护胚胎或胎儿免受排斥，被认为是维持妊娠所必需的封闭抗体。反之，当妻子在遗传学上与其丈夫是纯合子时，与丈夫共有HLA，特别是D/DR抗原系的相似性高，则不能刺激母体产生维持妊娠所需要的封闭抗体，母体免疫系统容易对胎儿产生免疫学攻击，将胎儿作为异物排斥而造成流产。大量证据表明，复发性流产的夫妇具有共同HLA的频率较正常对照组显著增高，并发现与复发性流产相关的抗原主要表现在HLA-D散点上。配偶间D/DR抗原的相容性越高，复发性流产的发生率也越大。另外，也有研究发现当夫妇高度共有HLA-A、HLA-B位点时，复发性流产的发生率也明显高于正常对照组。 ⑵易感基因单元型和易感基因与RSA:众多研究发现RSA患者存在易感基因和易感基因单元型，且不同种族间的基因位点存在差异。这

复发性流产的研究及治疗进展2023

复发性流产的研究及治疗进展2023 近年来，复发性流产（RSA）的发病率呈现增高趋势，严重影响女性的身心健康，成为女性生殖健康领域的重要问题。复发性流产病因复杂多样，常常需要生殖免疫学、生殖医学、妇产科学、风湿免疫学、血液病学、遗传学、男科、检验医学等多学科共同诊疗，是近年来母胎医学相关医务人员在临床工作中面临的非常棘手的常见疾病。 复发性流产诊治热点问题及理念更新 尽管近年来复发性流产的发病率呈现增高趋势，但在国内外同道的共同努力下，复发性流产的诊治获得了较大的进展，对复发性流产的病因、筛查、诊疗效果以及活产率有着显著的提高。近几年，通过领域内专家们共同的努力，中华医学会妇产科学分会产科学组相关专家在2016版《复发性流产诊治的专家共识》基础上又共同撰写了《复发性流产诊治的专家共识（2022）》。使大家对复发性流产的认识有了新的观点，并对诊疗方案进行了更新。 定义 国际上对复发性流产的定义尚不统一，主要差别体现在流产的次数、妊娠的定义、流产的孕周上限、流产是否连续、是否包括生化妊娠等。《复发性流产诊治的专家共识（2022）》建议

将与同一配偶连续发生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丢失定义为RSA，包括生化妊娠。 （1）胚胎丢失的次数：《复发性流产诊治的专家共识（2022）》明确规定了将与同一配偶连续发生2次胚胎丢失定义为复发性流产。（2）流产的孕周上限：如何界定早产与流产的界限？我国24-26周早产活胎率较低，26周以上活胎率明显提高，但是以往并没有国家定义26周为早产流产界限，为此，考虑目前国内的实际情况《复发性流产诊治的专家共识（2022）》仍将流产的孕周上限定为28周。同时强调，26周以后的流产儿，应该根据胎儿当时的身体状况、当地就诊医院的医疗诊治水平、家属意愿等进行综合评估后，决定是否进行抢救。（3）流产是否连续：一般来讲，如果3次定义为复发性流产，定义则不强调连续流产，如果定义2次为复发性流产，则提议连续流产作为诊断的指标。（4）是否同一性伴侣：《复发性流产诊治的专家共识（2022）》强调连续2次同一配偶。（5）生化妊娠：明确的生化妊娠定义为流产。 筛查 由于复发性流产病因复杂多样，若能在妊娠前进行高危因素或病因筛查后对症处理，再进行备孕，那么妊娠后发生流产的概率将会大大降低。以往，没有明确复发性流产的筛查策略，常常导致临床中出现过度检查（过度诊疗）、医疗资源浪费（患者经济负担增多）以及漏查漏诊的情况发生，从而影响治疗效

2023维生素D与复发性流产相关性研究进展

2023维生素D与复发性流产相关性研究进展 复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是自然流产的一种特殊类型。鉴于目前的研究进展及我国的国情和临床实践，将连续发生2次或2次以上的妊娠丢失（包括生化妊娠）定义为RSA［1］。RSA的发生率约占妊娠总数的1%～5% ［1］。目前已知的RSA病因主要包括染色体或基因异常（包括父母及胚胎）、免疫学异常（自身免疫和同种免疫异常）、凝血功能亢进（易栓症）、内分泌异常、生殖道解剖结构异常等［2］。然而，临床上约有40%～50%的RSA仍无法明确原因［1，3］，称为不明原因的RSA（unexplained RSA，URSA）。URSA的发病可能与母胎免疫耐受失衡有关［1］，因此也被称为同种免疫型RSA。近年来研究发现，维生素D（vitamin D，VD）除在骨代谢过程中发挥重要作用以外，还在妊娠过程中尤其是妊娠早期对妊娠的建立和维持发挥重要调控作用［4-6］。本文就VD在妊娠的建立和维持过程中的作用、机制以及VD缺乏与RSA 的关系作一综述。 01、VD代谢过程和生理功能 VD是一组固醇类衍生物的总称，属于脂溶性激素，主要有植物来源的VD2和动物来源的VD3 2种形式。人体内绝大部分VD是VD3，主要由真皮层细胞内的7-脱氢胆固醇通过波长290～315 nm范围的紫外线B照射转变而来［7］。在人体内，大部分VD与VD结合蛋白（vitamin D binding protein，VDBP）［8］结合后被运送到肝脏进行第一步激活，少部分VD

与血清白蛋白结合或者直接游离于血液内。经过25-羟化酶（CYP27A1）的催化，VD在肝脏转变为25（OH）D3，这是VD在体内主要的循环形式，其浓度受日晒、饮食习惯和生理状态等因素影响。VD的第二步激活主要发生在肾脏，经过1α-羟化酶（CYP27B1）催化反应后生成1，25（OH）2D3 ［7］。1，25（OH）2D3是VD的主要活性形式，半衰期为4～6 h ［8］。最后，1，25（OH）2D3可经24-羟化酶（CYP24A1）代谢成无活性的1，24，25（OH）2D3。研究发现，1，25（OH）2D3也可在肾外合成，母胎界面（尤其是胎盘）是肾外合成1，25（OH）2D3的重要场所［9］。 1，25（OH）2D3-VDBP复合物可通过受体介导的内吞作用进入细胞从而发挥生理功能。内吞作用由立方素和巨蛋白2种蛋白协同完成［10］。进入细胞后，1，25（OH）2D3首先与高亲和力的核受体——维生素D 受体（vitamin D receptor，VDR）结合，被结合的VDR与类视黄醇X 受体（retinoid-X-receptor，RXR）形成异二聚体［11］后进一步识别VD靶基因启动子区域中的VD反应元件（vitamin D response element，VDRE），并募集共激活因子或共抑制因子以调节基因转录［12］，从而进一步影响靶细胞及组织的生理功能。 作为一种人体必备的营养素，VD以具有调节钙磷代谢、促进骨骼矿化和维持血流中的钙稳态等经典作用被大家熟知［13-14］。近年来研究发现，VD还具有抑制细胞增殖、促进细胞分化、调节机体免疫等重要的生物学

复发性流产免疫治疗

复发性流产免疫治疗 最近几年，复发性流产的女性数量居高不下，逐年攀升，导致很多女性无法正常怀孕生子，复发性流产给女性带来的困扰远比想象的要严重。复发性流产治疗起来也非常复杂，而免疫治疗法可以说是给反复流产的患者带来了福音，通过免疫治疗，很多复发性流产患者保胎成功。 免疫治疗适用于因不明原因流产2次以上的患者，患者夫妇双方经各方面检查，无任何疾病身体非常健康，此种情况就可使用复发性流产免疫治疗。免疫治疗后，女性患者身体内可产生封闭性抗体，对维持胎儿与母体的平衡发挥着重要作用。 复发性流产免疫治疗是将夫妻中丈夫的静脉血抽出，经过一系列分离净化，将提取出的细胞注射到妻子胳膊的前臂内侧。需要反复3次提取注射，一次疗程为21天，经免疫治疗怀孕后还要加强治疗两次。复发性流产免疫治疗操作简单，成功率和安全性都较高，效果很明显，因此近几年各大医院应用广泛，复发性流产患者采取免疫治疗的越来越多。 复发性流产能治好吗 复发性流产的女性患者很多，能不能治好保胎成功成为了大家急切关心的问题。复发性流产的成因很复杂，患者需要去正规医院明确病因，对症治疗。那么复发性流产到底能不能治好，使患者保住胎儿生下宝宝呢？ 1、药物治疗：治疗复发性流产根据病因的不同，目前一般可通过药物和手术治疗，还有针对不明原因反复流产的免疫疗法。如果患者是因为内分泌失调或者紊乱引起的复发性流产，比如多囊卵巢综合症患者，可通过服用促进卵泡发育的药物进行治疗。如果是因生殖道感染而出现复发性流产，患者要确定感染源，医生会根据感染源酌情用药。 2、手术治疗：如果患者是生殖系统疾病引起的复发性流产，如子宫肌瘤、子宫囊肿等病症，根据病变的程度不同对复发性流产的影响也不尽相同，如果病变程度较重，一般医生会建议通过手术去除囊肿部位，并且配合药物治疗。患者在身体康复之后可尝试怀孕，并要坚持孕检，随时观察自身和胎儿的发育情况。 复发性流产的原因 人类的生殖繁衍，本就是一场优胜劣汰的竞争，如果胚胎本身就是不健康的，女性的生理功能会自然而然将不良胚胎淘汰掉，从而让最优良的基因遗传下去，因此女性在怀孕初期，自然流产的发生概率非常高。所以偶尔的一次流产可能是胚胎本身存在问题，不需要惊慌失

复发性流产的诊治流程Microsoft Word 文档

复发性流产诊治流程 一、定义 妊娠不足28周、胎儿体重不足1000g而终止者称流产。流产发生于妊娠12周前者称早期流产，发生在妊娠12周至不足28周者称晚期流产。自然流产的发生率占全部妊娠的15%左右，多数为早期流产。自然流产连续发生3次或以上者成为习惯性流产。近年国际上常用复发性流产取代习惯性流产，改为连续2次或以上的自然流产。每次流产多发生于同一妊娠月份，其临床经过与一般流产相同。早期流产的常见原因为胚胎染色体异常、免疫因素异常、黄体功能不足、甲状腺功能亢进或低下、子宫因素、凝血功能异常等。晚期流产常见病因为子宫畸形、宫颈内口松弛、子宫肌瘤、免疫性因素、凝血功能异常、染色体异常等。 二、诊断 1、病史询问患者有无流产史，特别是自然流产史，流产时间，次数，特点，第一次自然流产前有无人流或药物流产史、刮宫史、宫腔镜操作史、子宫输卵管造影等。有无正常分娩史。有无糖尿病史，甲亢或甲减病史。孕前3个月开始有无毒物接触史。 2、查体检查患者全身状况，有无贫血，妇科检查子宫双侧附件有无压痛。宫颈机能检查。 3、辅助检查 （1）妇科彩超排除子宫畸形，子宫腺肌病，子宫肌瘤等。 （2）宫腔镜检查可进一步排查彩超不能发现的子宫内病变，如

子宫内膜息肉、宫腔粘连、子宫内膜异常增生。 （3）妇科内分泌检查检测卵巢功能，黄体功能，排除PCOS、高泌乳素血症。 （4）检查甲状腺功能。 （5）凝血功能，夫妇双方血不孕抗体检测。 （6）夫妇双方染色体检查。 如果患者流产特点为胚胎停止发育再见血后行人流术或自然流产，先重点检查染色体、黄体功能、免疫因素、甲状腺功能、子宫内膜异常等，孕两个月以上自然流产者应检查凝血功能。 如果患者为先流血后短时间内即胚胎自然排出，应重点先排除宫腔粘连。再检查染色体、黄体功能、免疫因素、甲状腺功能、子宫内膜异常等。 三、处理 （一）早期复发性流产的病因及处理 1、子宫因素引起的复发性流产： （1）子宫畸形，如双子宫、双角子宫、单角子宫、纵隔子宫等，其诊断主要依靠超声及宫腔镜的检查，对于双子宫、单角子宫如果子宫大小正常，一般不影响受孕及胚胎发育，无需治疗，如果子宫体积略小，给予人工周期治疗。双角子宫及纵隔子宫引起的反复流产者，应行子宫整形术。 （2）宫腔内炎症根据宫腔镜检查结果，建议患者行中药保留灌肠并理疗治疗1-2个疗程。

复发性流产知识主要内容

复发性流产知识主要内容 一、复发性流产的定义和分类 1．自然流产是指在孕28周之前、胎儿体重不足1000g的妊娠物自然丢失。 2．复发性流产（RSA、旧称习惯性流产）女性与同一性伴侣发生3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失。 2009年辅助生殖技术国际监测委员会（ICMART）及世界卫生组织（WTO）定义为连续2次及2次以上临床妊娠的丢失。 3．原发性复发性流产从未有活婴出生的复发性流产。 4．继发性复发性流产曾有正常分娩的复发性流产。 二、复发性流产的流行病学 1．自然流产发生率 临床确定的流产多发生于妊娠8周以前，少数发生于妊娠12周之后。临床上确认的自然流产发病率约为10%～18%，但其实际发生率远高于此。因为部分自然流产发生在胚胎着床后很短时间内，临床上没有典型的停经、确认早孕、继而胚胎停育的过程。近年研究显示，用敏感的β-HCG在月经的后半期检测已婚妇女，发现约30%～40%的受精卵在着床后月经前发生流产，称为隐形流产。这类患者仅仅表现为月经稍延迟、月经量稍多或正常，有些患者甚至没有任何月经周期或月经量方面的异常表现。因此，统计自然流产的真实发生率较为困难，目前比较一致的看法为自然流产的发病率为50%～60%。

2．自然流产复发率及相关因素 自然流产发生的危险随着妊娠丢失次数的增加而增加。第一次妊娠流产的危险性是11%～13%，第二次妊娠流产的危险性是13%～17%，连续两次流产后第三次流产的危险性则高达80%。 如按连续发生2次流产计算，复发性流产的发生率为5%；按连续发生3 次流产计算，复发性流产的发生率在0.5%～3%之间。 流产的复发率受多种因素影响，如年龄、病因、生育史等。自然流产的危险性随妇女年龄增长而升高。年龄≤30岁的妇女再次妊娠的流产率7%～15%，30～34岁妇女8%～21%，而35～39岁妇女和年龄≥40岁的妇女流产危险性急剧升高，流产发生率分别为17%～28%和34%～52%。流产的胚胎核型正常，无大体畸形的复发率较核异常或有畸形者高。有活产史者，复发率不足30%。流产发生越晚，复发率越高。月经稀发者复发率高，可能与孕妇内分泌异常有关。 三、复发性流产的病因 复发性流产的病因极为复杂，主要的病因包括：遗传因素（流产夫妇或胚胎染色体异常）、生殖道解剖结构异常，内分泌异常、生殖道感染、血栓前状态、免疫因素以及不明原因。其他尚有男方因素、环境因素、生活习惯、身体疾患、心理因素、药物因素等。 1．遗传因素约占RSA的3.5%～5%，包括染色体异常和基因病。 ①父母双方染色体异常：在普通人群出现几率约0.2%，在RSA夫妇中高达4%。最常见的异常为染色体平衡易位。 ②胚胎染色体异常：RSA患者流产后胚胎染色体异常的发生率约50%～