天然抗肿瘤药物的筛选方法

物碱,文献报道该类生物碱具有抗肿瘤作用,可治疗皮肤鳞癌、皮肤基层细胞癌等[25,26]。

219　局部麻醉作用:以脊蛙足蹼、豚鼠皮丘、在体蛙坐骨神经丛及蛙、兔椎管等为实验材料的麻醉实验研究证明,不同浓度的菊叶三七水提醇沉液分别具有明显的表面、浸润及传导麻醉作用。椎管注射,脊髓出现先兴奋后抑制现象,有可逆性。其局麻作用强度随着浓度加大而成比例地增强,存在药物浓度2反应依赖关系[27]。

2110　其他作用:菊叶三七还具有明显的镇静、安定、催眠、抗惊厥等中枢神经系统抑制作用[25]。在坦桑尼亚,Shambaa 部族孕妇服一种该属植物土三七根煎剂用以堕胎[28]。2111　毒理研究:该属很多植物中都含有吡咯啶类生物碱,该类生物碱能使肝细胞RNA酶活性下降,RNA、DNA的合成能力下降,细胞不能完成有丝分裂,从而形成多核巨细胞,坏死与RNA合成减少DNA横向断裂有关[25]。以菊三七碱注射液对大鼠进行急性毒性实验,ip50mg/kg,隔日1次, 6次后动物全部死亡,镜检显示肝脏呈广泛急性坏死;在大鼠亚急性实验中肝脏出血、瘀血、变性坏死,并见肝小静脉周围纤维组织增生。菊三七碱剂量与实验持续时间对肝脏病变的程度有显著影响。大剂量短期使用主要引起广泛急性肝坏死,小剂量长期使用除引起肝坏死外,可引起肝小静脉和肝动脉周围组织增生[29]。也有部分该属植物毒性较低,如小鼠po灵菊七,其最大耐受量大于23016g/kg,相当于成人日用量的512倍,说明其毒性极小,口服安全[24]。

3　结语

菊科菊三七草属部分植物,在民间已经被作为药材使用,且具有多方面的药理活性,一方面应注意到该属很多植物中所存在的双稠吡咯啶生物碱对动物和人的肝毒性和致癌作用;另一方面应对除双稠吡咯啶生物碱以外的其他活性成分进行研究。今后应加大对该属植物资源的研究工作为其充分利用提供参考。

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天然抗肿瘤药物的筛选方法

顾琳娜1,顾　昊23

(11湖州市药品检验所,浙江湖州　313000;21首都医科大学附属北京朝阳医院,北京　100020)

摘　要:恶性肿瘤是一种严重危害人类健康的疾病。目前发现许多天然药物具有抗肿瘤作用。随着细胞生物学、分子药理学和肿瘤药理学研究的发展,针对细胞和分子靶点的天然药物已成为当今抗肿瘤药物研究的重要方向。在研究过程中,建立合理的抗肿瘤药物筛选方法就显得尤为重要。详细介绍了近年来天然抗肿瘤药物的筛选方

3收稿日期:2008208210

法,为抗肿瘤药物的研究与开发提供一些参考。

关键词:天然药物;抗肿瘤;筛选方法;分子靶点

中图分类号:R285151 文献标识码:A 文章编号:025322670(2009)042附2204

肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一,抗肿瘤药物的研究与开发在当今的医学领域中具有重大意义。研究表明,许多天然药物都具有抗肿瘤作用,其有效成分通过多靶点、多途径、多环节来产生抗肿瘤作用。天然药物抗肿瘤的作用机制主要包括增强机体免疫功能、细胞毒作用、抑制肿瘤血管生长、诱导肿瘤细胞分化和逆转肿瘤细胞多重耐药性等[1]。

随着分子生物学、免疫学、中药药理学及中药提取和分离技术等的发展,天然药物及其有效成分的研究也随之快速发展。弄清天然药物抗肿瘤作用的途径和靶点对抗肿瘤药物的开发有着重要的意义。因此,需要建立合理的抗肿瘤药

、更简便的筛选模型[2]。本文对近年来抗肿瘤天然药物的筛选方法进行综述。1　细胞水平筛选天然抗肿瘤药物

细胞生物学、分子药理学、分子生物学、生物化学等学科的发展为药物筛选提供了新的方向。细胞水平的药物筛选模型具有材料用量少、药物作用机制比较明确和大规模筛选等优点。目前。在细胞水平上对抗肿瘤天然药物的筛选主要是选取几种肿瘤细胞系,以培养细胞为实验模型,采用结晶紫染色测定法、M T T法、SRB法等检测天然药物及其提取物或单体的体外抗肿瘤作用。

温斌等[3]在研究灰树花提取成分对小鼠免疫功能的影响时,采用乳酸脱氢酶法、结晶紫染色法、M T T生物活性测定法等对小鼠脾N K细胞和腹腔巨噬细胞进行检测,结果表明灰树花乙醇沉淀物(ET2Pre)和RNA提取物显著提高了小鼠脾N K细胞杀伤活性、巨噬细胞吞噬功能及TNF2α、IL21的产生水平。赵春玲等[4]采用结晶紫染色法和M T T比色法测定了白眉蝮蛇去整合素(rAdinbitor)对人肝癌细胞系SMMC27721细胞向纤连蛋白(FN)黏附的影响,以及对已黏附于FN上的SMMC27721细胞的影响。实验证明,rAdin2 bitor能够剂量依赖性地抑制SMMC27721细胞在FN上的黏附,促使已黏附的SMMC27721细胞脱落;并且能够剂量依赖性地抑制SMMC27721细胞的增殖并且诱导其凋亡。

2　端粒酶活性为作用靶点筛选天然抗肿瘤药物

端粒是真核细胞染色体末端的一种特殊结构。由富含G的DNA重复序列和端粒蛋白组成,起着保护染色体完整性和维持细胞复制能力的作用[5]。端粒酶是由RNA和蛋白质组成的一种特殊的逆转录酶,其功能是合成端粒DNA,使端粒出现多个重复序列从而不断延长[6]。1994年,K im 等[7]通过实验发现,肿瘤细胞中端粒酶活性表达呈阳性,而在正常组织中则无端粒酶活性表达或活性很低。此后亦有实验证明端粒酶与恶性肿瘤密切相关,因此端粒酶已成为当前肿瘤治疗的靶点之一[8]。

孟志强等[9]在对健脾理气方(由鳖甲、白术、山楂、党参、白花舌蛇草、枳壳、八月扎、茯苓等组成)进行研究时发现,该方药物血清对体外培养的人肝癌细胞株SMMC27721端粒酶活性有抑制作用。Lian等[10]的研究结果表明中药合剂(含茯苓、当归、黄芩、甘草等)能减少c2myc、bc122的表达及降低端粒酶催化亚基h TERT的活性,可抑制AN3CA和MCF7/ADR细胞的端粒酶活性,从而导致细胞生存能力的降低。

3　以DNA拓扑异构酶为靶点筛选天然抗肿瘤药物DNA拓扑异构酶(DNA topoisomerases)通过DNA链的切割、转移和再连接来改变DNA的拓扑结构[11]。DNA 拓扑异构酶在细胞代谢过程中起着极其重要的作用,如DNA复制、基因转录、DNA重组和有丝分裂等。抗癌药物喜树碱(camptothecin)及其衍生物的作用靶点是真核生物DNA拓扑异构酶Ⅰ,吖啶类化合物、鬼臼毒素类化合物、异黄酮类化合物、阿霉素(adriamycin)等则作用于真核生物DNA拓扑异构酶Ⅱ。这些药物可通过抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ、Ⅱ引起DNA双螺旋的一条或两条链的断裂从而导致肿瘤细胞的死亡[12]。

李运曼等[13]通过DNA解螺旋实验评价紫草素对拓扑异构酶Ⅰ催化活性的抑制作用。结果显示,紫草素可显著抑制拓扑异构酶Ⅰ的解螺旋活性,并且能够抑制人白血病K562细胞的增殖。汤涛等[14]通过实验首次揭示了鸦胆子油乳能够特异性抑制拓扑异构酶Ⅱ的活力,而对拓扑异构酶Ⅰ没有影响,对DNA也没有直接作用。这些现象揭示拓扑异构酶Ⅱ是鸦胆子油乳细胞内作用的靶点之一。

4　以微管蛋白为靶点筛选天然抗肿瘤药物

微管(microtubule)是由α、β微管蛋白异二聚体聚合而成的管状聚合物,是真核细胞骨架的重要组成部分。微管参与许多细胞功能,包括维持细胞形态、细胞内运输、鞭毛和纤毛的运动、染色体运动和细胞分裂等[15]。无论是促进微管蛋白聚合、稳定已形成的微管类药物,还是以抑制微管蛋白聚合类药物都通过影响肿瘤细胞的有丝分裂过程,使其生长受到抑制。因此,微管已成为肿瘤的临床治疗的有效靶点。

Klein等[16]用紫杉醇和discodermolide(从海绵动物中分离得到的多羟基内酯化合物)分别作用A549肺癌细胞,结果显示其均能迅速导致细胞有丝分裂的异常。进一步的研究发现discodermolide和紫杉醇联合作用具有明显的协同作用[17]。1999年Mooberry等[18]从海绵Cacos pongia m ycof i j iensis、Fascios pongia rimosa和Hyattela sp1中均发现了新型促进微管稳定化合物laulimalide和isolaulimalide。Laulimalide可以有效促进微管蛋白的聚合,并且与紫杉醇诱导形成的微管蛋白聚合体相似,但促聚合作用低于紫杉醇。用laulimatide处理A210细胞可导致剂量依赖性细胞微管网的重组和异常纺锤体的形成,并能诱导染色体的卷绕和多核仁的形成。

5　通过调节细胞信号传导通路筛选天然抗肿瘤药物近年来,部分抗肿瘤药物的研发已从传统的细胞毒药物转移到针对肿瘤细胞内信号传导通路的新型抗肿瘤药物。正常细胞和肿瘤细胞在多种信号传导通路的关键组分间存在巨大差异,因此靶向这些组分的抗肿瘤药物具有高选择性、高效、低毒的特征。目前,药物干预肿瘤细胞信号通路主要是通过环腺嘌呤核苷酸2蛋白激酶A通路、酶联受体信号通路、磷脂酰肌醇信号通路、钙和钙调蛋白通路等几个通路实现的。

Samel等[19]报道,芥麦提取物中一种类似于金丝桃蒽酮的物质能够抑制各种蛋白激酶的活性,抑制内皮生长因子和胰岛素的受体酪氨酸激酶以及丝/苏氨酸激酶的活性。李宝元等[20]在观察中药白龙片对人胃癌M GC8023细胞不同周期时促癌基因c2H2ras、c2myc和抑癌基因Rb、p53、p2表达的影响时,发现P KC2α基因表达抑制与c2H2ras、c2myc的表达抑制相似,表明两者之间存在因果关系。

6　通过抑制肿瘤新生血管生成筛选天然抗肿瘤药物肿瘤的新生血管是实体瘤生长、浸润和转移的一个重要因素,它为肿瘤的生长提供了必需的营养和氧气。在其生成过程中血管内皮生长因子(V EGF)以及酪氨酸激酶受体(V EGFR)具有极其重要的作用。目前已发现有许多天然药物及其有效成分可以通过多种途径来抑制肿瘤新生血管的生成[21]。

潘子民等[22]发现经人参皂苷Rg3处理后,荷瘤小鼠体内无腹水形成,腹腔中肿块散播较少。实验组肿瘤组织中V EGFmRNA的表达量、V EGF蛋白表达量和微血管密度(MVD)显著低于对照组,从而认为人参皂苷Rg3通过下调肿瘤组织中V EGFmRNA和V EGF蛋白的表达量来阻滞肿瘤血管的生成,抑制肿瘤的转移。姜晓玲等[23]通过实验发现,10μg/mL薏苡仁注射液处理主动脉后,极少有新生血管生成,血管生长也很快进入衰退期。因此认为薏苡仁注射液对肿瘤血管生成有显著抑制作用。

7　通过诱导肿瘤细胞凋亡筛选天然抗肿瘤药物

细胞凋亡(apoptosis)是基因调控下的细胞主动死亡,这一过程又称程序化细胞死亡(programmed cell death)。细胞凋亡伴随着细胞质浓缩,细胞核崩裂,微粒消失,细胞膜皱缩,染色质浓缩继而解体,DNA裂成180bp的倍增片段,最后形成凋亡小体。细胞增殖、分化和凋亡调节系统的失常将导致细胞恶性生长分裂[24]。研究发现,许多抗肿瘤药物均是通过抑制肿瘤细胞增殖,诱导肿瘤细胞凋亡来发挥抗肿瘤作用的。

贾彩云等[25]的研究结果表明,蟾酥灵处理过的K562细胞其生长受到明显抑制,形态学呈现出典型的凋亡特征性改变,即核染色质凝集、碎裂、延核周边分布,胞膜内陷将变性的细胞内容物包裹成凋亡小体,形成DNA电泳的梯状带。说明蟾酥灵能有效诱导白血病K562细胞凋亡。陈洁等[26]通过实验证明竹红菌甲素(hypocrellin A)能够诱导人黑色素瘤(A23752S2)细胞凋亡,并诱导细胞周期停滞在S期;还能使细胞周期蛋白Cyclin B1的mRNA表达增加。

8　通过诱导细胞分化筛选天然抗肿瘤药物

恶性肿瘤细胞在形态、功能等方面都类似于未分化的胚胎细胞。诱导分化治疗是指通过药物诱导,使肿瘤细胞向正常细胞转化,同时对正常细胞无杀伤作用,并且很少有骨髓抑制等副作用。诱导肿瘤细胞分化及逆转是当前肿瘤分子生物学中一个重要的研究领域。

饯军等[27]在研究榄香烯乳对体外培养人肺癌细胞株超微结构的影响时发现,实验组癌细胞给药后出现表面微绒毛减少,核浆比例下降,核周边光滑,切迹浅,核仁常为单个,常染色质减少,异染色质增多等现象;而对照组癌细胞除破碎坏死外,仍显示较高的恶性行为。上述表现提示榄香烯乳在30μg/mL的质量浓度下对体外肺癌细胞具有一定的诱导作用。Chen等[28]报道茯苓多糖可使6616%的人淋巴瘤U937细胞和4914%的人早幼粒白血病HL260细胞诱导分化成为成熟的单核细胞和巨噬细胞,使其表现出正常的生理功能并且表达标志性表面抗原CD11b、CD68和CD14,同时又检测到IFN2α水平升高。

9　结语

随着分子生物学和分子肿瘤学的发展,人们对肿瘤细胞恶化过程中许多新靶点有了进一步的了解,并且针对这些靶点研究和开发了许多新的天然抗肿瘤药物[29]。近年来,许多天然抗肿瘤药物已经开始采用较原来更加理想的药物筛选系统,而且针对机制的药物筛选和药物设计在一定程度上得到了发展。由于肿瘤本身是一种多基因的疾病,目前肿瘤的治疗仍是一个难题,因此尚需要科研工作者不断地努力来发现和设计出更加有效低毒、高选择性的抗肿瘤药物。

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中药注射剂不良反应的发生原因及预防对策

李丽香,李水福3

(浙江松阳县中医院,浙江松阳　323400;浙江丽水市药检所,浙江丽水　323000)

摘　要:近年来,随着传统中医药使用的日益增多,中药注射剂广泛应用于临床,并取得了较好疗效。但中药注射剂所引起的不良反应也越来越多,其中以发热反应最常见,其次有疼痛反应、消化道反应、血液系统损害、心血管系统损害、神经精神症状等,较严重的不良反应有过敏性休克、喉头水肿、呼吸困难等。主要原因是药物本身因素、制剂生产及质量控制、临床应用、医务人员操作、病人体质、个体差异等方面。主要的预防对策为:加强中药注射剂的质量监控,规范进货渠道;规范中药注射液生产工艺;注意辨证施治,合理用药;注意药物配伍禁忌;严格执行医嘱及查对制度;严格控制药物剂量及给药速度等。

关键词:中药注射剂;不良反应;预防对策

中图分类号:R283;R285 文献标识码:A 文章编号:025322670(2009)042附4203

近年来,随着传统中医药使用的日益增多,中药注射剂广泛应用于临床,并取得了较好疗效。但中药注射剂所引起的不良反应也越来越多,应引起医护人员的高度重视。笔者通过总结2003年1月—2007年12月本院60例因中药注射剂所致不良反应的患者资料,分析不良反应的发生原因,并对其提出相应的预防对策。

1　临床资料

不良反应病例60例,其中男34例,女26例,年龄8～82岁,平均年龄5316岁。引起不良反应的药物:鱼腥草注射液15例,清开灵注射液13例,双黄连注射液11例,参麦注射液7例,复方丹参注射液5例,刺五加注射液4例,茵栀黄注射液3例,葛根素注射液2例。60例患者不良反应均排除本身疾病及其他药物因素,发生疼痛反应3例,发热反应35例,过敏反应12例,消化道反应4例,血液系统损害2例,心血管系统损害3例,神经精神症状1例。

2　不良反应发生原因

211　疼痛反应:(1)与输液速度有关,滴速快,输入体内药液积聚于局部,刺激感增强,从而感觉疼痛剧烈。(2)与选择的血管管径粗细有关,血管管径愈细,输入体内药液扩散愈慢,容易造成药液在局部聚积而刺激感增强,患者感觉疼痛厉害[1]。如由刺五加注射液静脉输注引起的疼痛,临床表现为静脉输注5～15min后注射局部出现红肿、胀痛或针刺样疼痛(未发现渗漏),疼痛伴随整个注射过程,拔针后逐渐消失,其中1例患者因擅自调快滴注速度导致疼痛加剧;1例因老年患者长期静脉输液导致周围血管变细,弹性减弱,药物滴入后局部刺激增强,导致疼痛反应。

3收稿日期:2008209216

抗肿瘤药物合理应用培训试题

抗肿瘤药物合理应用培训试题 一、单项选择 1、关于化疗药物的用药顺序，以下说法错误的是（） A 先用多柔比星后用紫杉醇 B 先用亚叶酸钙后用氟尿嘧啶C先用培美曲赛后用顺铂 D先用甲氨蝶呤后用氟尿嘧啶 2、只能用5%葡萄糖做溶媒的化疗药是（） A 吉西他滨 B 奈达铂 C 依托泊苷D奥沙利铂 3、经临床长期应用证实安全、不良反应轻微、用药方法简单、价格低廉的普通药物，在抗肿瘤药物分级管理中属于（） A 一般使用抗肿瘤药物 B 限制使用抗肿瘤药物 C 特殊使用抗肿瘤药物 D 以上都不是 4、以下关于化疗药物引起的不良发应说法错误的是（） A长春新碱和奥沙利铂易引起手足麻木等周围神经损害B 多柔比星等蒽环类药物易引起心脏毒性C平阳霉素和博来霉素易引起肺纤维化 D 卡铂比顺铂引起胃肠道反应的几率更大，更严重。 5、抗肿瘤药物进入体内的最主要途径是（） A. 经口摄入 B.直接接触 C. 经呼吸道吸入 D. 经皮肤吸收 6、异环磷酰胺引起的出血性膀胱炎，需预防性使用的特效解毒剂是（） A氟尿嘧啶B美司那 C 美法仑D美司坦 7、不能加入含有电解质的水溶液的药物是（） A 吉西他滨 B 奈达铂 C 依托泊苷 D 水溶性维生素 二、多项选择 1、抗肿瘤药物分哪三类进行分级管理。（） A 一般使用 B 限制使用 C 特殊使用 D 随意使用 E 经验使用 2、属于我院“限制使用”类别抗肿瘤药物的有（） A. 比卡鲁胺 B. 长春瑞滨 C. 戈舍瑞林 D. 卡培他滨 3、抗肿瘤药物使用时，需依据业内公认的临床诊疗指南、规范或专家共识的有（） A 抗肿瘤药物品种 B 抗肿瘤药物给药途径 C 抗肿瘤药物给药时间和治疗疗程 D 抗肿瘤药物剂量 三、填空题 1、按照卫生部《抗肿瘤药物临床应用指导原则（征求意见稿）》的要求，应用特殊管理和限制使用抗肿瘤药物的临床医师须具（）专业技术职务任职资格和相应专业资质，并经过（）。 2、对肿瘤化学治疗药物的超常规、超剂量、新途径的用药方案，应由（）和（）通过病例讨论确定。 3、抗肿瘤治疗方案的制定或更换，必须由（）确定 更换治疗方案的应在 病程中记录（）。 4、抗肿瘤药物治疗应行之有据，规范合理，依据业内公认的（）、（）或（）实施治疗。 5、抗肿瘤药物用药前应充分掌握患者病情，进行严格的（），权衡患者对抗肿瘤药物治疗的接受能力、对可能出现的毒副反应的耐受力和经济承受力，尽量规避风险，客观评估疗效。与患者及其家属充分沟通，说明治疗目的、疗效、给药方法以及可能引起的毒副作用，医患双方尽量达成共识，并签署（）。 五、简答题

抑制肿瘤细胞增殖的药物筛选方法

抑制肿瘤细胞增殖的药物筛选方法 09级生科3班余振洋200900140156 一、【实验原理】 1．关于恶性肿瘤和抗肿瘤药物： 恶性肿瘤是一种常见病，严重威胁着人类的生存质量，被称为人类健康的第一杀手。多年来人类一直在不断的进行抗肿瘤药物的研究，抗肿瘤药物的筛选是整个研究过程中很重要的个环节，而进行药物的筛选首先离不开合理的筛选方法和系统。寻找选择性强、对实体瘤有效的新型抗肿瘤药物，是摆在抗肿瘤药物研究人员面前的重要任务。世界各国对抗肿瘤药物的筛选都非常重视，投入了大量的人力、物力、财力，每年都有大量的化合物(合成药、天然产物和微生物发酵产物)待筛，抗肿瘤药物筛选方法的发展经历了一个探索的过程。 8O年代中期以前，普遍采用的筛选方法是以体内小鼠白血病／淋巴瘤模型P388和L1210为基础的 J，所有化合物在进一步的临床研究之前必须通过这种小鼠肿瘤模型的筛选。即小鼠白血病P388和L1210作为第一轮初筛，能通过第一轮初筛的化合物才能被允许进入第二轮筛选。这种方法有一个很明显的缺陷就是一些在临床上有活性的药物将被筛选掉，无法保证所有具有抗肿瘤作用的药物都能通过筛选。鉴于以前的筛选方法存在较大的缺陷，1985年之后以NCI为首的一些研究单位普遍开始采用针对疾病的筛选方法来代替针对化合物的筛选方法，即放弃体内小鼠筛选，代之为体外代表各种常见实体瘤的人类肿瘤细胞株筛选。这种筛选系统是一种高通量的抗肿瘤筛选体系，其主要优势有两点：其一是多种细胞株初筛有可能筛选出对特殊的人类肿瘤或对特殊组织亚型有活性的物质；其二是这种体外筛选尤其适合于复杂天然产物提取物中有效成份的证实，过去动物筛选需较大量的天然产物，而现在天然产物的需要量就大大减少，可以指导有效成份的进一步分离纯化，使得从天然产物中发现新的抗肿瘤药物更加便利。 2．关于筛选方法： 下面为现阶段较为普遍采用的一些抗肿瘤药物的筛选方法的实验原理。 1）以端粒酶活性为作用靶点筛选抗肿瘤药物 端粒是染色体特殊结构，起着保护染色体的完整和稳定性的作用，端粒酶是一种核糖核蛋白返转录酶，由RNA和蛋白质组成，可以以自身的RNA为模板合成端粒末端。已发现在正常的体细胞和良性肿瘤组织中端粒酶活性是阴性，而在人体恶性肿瘤组织和人的肿瘤细胞株中都表达了很高的活性。因此，认为端粒酶与恶性肿瘤的发生发展有密切的关系，有可能成为肿瘤治疗的靶点。 2）应用快速荧光素测定法筛选抗肿瘤药物 快速荧光素测定法是一种近几年发展起来的应用非常广泛的体外药物敏感性测定方法，其原理为采用一些特殊的荧光染料，对细胞的特定成份进行染色或标记。或通过细胞酶的作用使无荧光性的材料分解或转换为荧光材料，通过测定荧光强度从而测定出活细胞的量。现在普遍采用一种特殊的荧光染 FDAL1u(Fluoreseein diacetate)，在正常情况下它不具有荧光，但当它加人到具有完整细胞膜的肿瘤细胞的营养液中时，由于细胞分泌的水解酶的作用，FDA

早期药物筛选 CRO 行业专题报告

早期药物筛选CRO 行业 专题报告

目录 一、药筛平台是原研创新药物“种子孵化器”，产业链地位关键 (3) 二、从FDA 批准创新药数据看，FIC 药物数量占比52%，药筛行业成长性强 (5) 三、订单空间：药筛CRO 企业订单峰值可达到42 亿元以上 (8) （一）从新靶点发现和存量靶点的开发价值来看早期药物筛选市场空间 (8) （二）订单峰值=可承接筛选靶点数量*单价，订单空间可达到42亿元以上 (9) 四、估值：从海内外对比，探讨本土药筛CRO 高估值合理性 (11) （一）收入、利润：海外药筛CRO 收入利润规模不大，但却享有高估值 (11) （二）商业模式：服务变现+产品变现是药筛CRO 常见模式13 （三）平台价值属性：服务的强IP 属性创造向创新药产品变现可能性 (14) （四）客户结构：越来越多的MNCs 开始寻求药筛外包服务16 五、业务可拓展性+ IP 属性决定了药筛CRO 企业高溢价 (17) （一）早期药物筛选平台的IP 属性带来更大话语权 (18) （二）突破“数人头”模式：更高的人均创收、创利水平 (18) （三）早期药物筛选平台的业务可拓展性带来更丰富业绩兑现空间 (21)

六、投资建议 (22) 七、风险提示 (23)

随着维亚生物和成都先导等早期药物发现CRO 企业登陆二级市场，资本市场开始关注早期药物筛选CRO 市场空间以及估值问题。本文从绝对估值角度估算了存量可药性靶点（针对小分子药物研发）对应的早期药物筛选市场空间，从市场空间角度对比分析了海外早期药物筛选CRO 企业Peptidream、Evotec 和Schrodinger 与本土早期药物筛选CRO 成都先导、维亚生物和药石科技的商业模式、人均创收/创利和估值水平，我们认为早期药物筛选CRO 企业高溢价来自于：业务可拓展性+IP 属性提升对客户议价能力。因此，我们认为长远来看这些早期药物筛选CRO 企业仍然有较大的成长空间。 一、药筛平台是原研创新药物“种子孵化器”，产业链地位关键 早期药物筛选技术平台是创新药物的“种子孵化器”。活性化合物（Active ingredient）专利是创新药申报专利中最核心最具价值的专利，活性化合物专利到期后仿制药才能上市，me-too 类创新药也需要详细分析“原研创新药”的核心化合物专利从而有效绕过其被专利保护的所有化合物结构式。因此可以看出早期药物筛选技术是原研创新药物研发的“种子孵化器”，奠定整个创新药活性化合物骨架。正如我们DEL 行业深度报告《从DEL 看药物筛选平台的商业路径选择—DNA 编码化合物库药物筛选技术行业深度报告》中总结的那样，目前HTS、FBDD、SBDD、DEL 等药物筛选技术奠定了整个原研创新药发展基础，未来也将有很大的发展前景，高溢价服务变现和产品变现会成为这些早期药物发现平台型企业未来发展的两条路径。

抗肿瘤药物合理应用培训试题(附答案)

抗肿瘤药物合理应用培训试题 科室姓名 分数 一、单项选择（每题3分，共21分） 1、关于化疗药物的用药顺序，以下说法错误的是（ ) A 先用多柔比星后用紫杉醇 B 先用亚叶酸钙后用氟尿嘧 啶 C先用培美曲赛后用顺铂 D先用甲氨蝶呤后用氟尿嘧啶 2、只能用5%葡萄糖做溶媒的化疗药是（） A 吉西他滨 B 奈达铂 C 依托泊苷 D奥沙利铂 3、经临床长期应用证实安全、不良反应轻微、用药方法简单、价格低廉的普通药物，在抗肿瘤药物分级管理中属于 ( ) A 一般使用抗肿瘤药物 B 限制使用抗肿瘤药物 C 特殊 使用抗肿瘤药物 D 以上都不是 4、以下关于化疗药物引起的不良发应说法错误的是（） A长春新碱和奥沙利铂易引起手足麻木等周围神经损害 B 多柔比星等蒽环类药物易引起心脏毒性 C平阳霉素和博 来霉素易引起肺纤维化 D 卡铂比顺铂引起胃肠道反应的几率更大，更严重。 5、抗肿瘤药物进入体内的最主要途径是（）

A. 经口摄入 B.直接接触 C. 经呼吸道吸入 D. 经皮肤吸收 6、异环磷酰胺引起的出血性膀胱炎，需预防性使用的特效 解毒剂是 ( ) A氟尿嘧啶 B美司那 C 美法仑 D美司坦 7、不能加入含有电解质的水溶液的药物是（） A 吉西他滨 B 奈达铂 C 依托泊苷 D 水溶性维 生素 二、多项选择（每题4分，共12分） 1、抗肿瘤药物分哪三类进行分级管理。（） A 一般使用 B 限制使用 C 特殊使用 D 随意使用 E 经验使用 2、属于我院“限制使用”类别抗肿瘤药物的有( ) A. 比卡鲁胺 B. 长春瑞滨 C. 戈舍瑞林 D. 卡培他滨 3、抗肿瘤药物使用时，需依据业内公认的临床诊疗指南、规范或专家共识的有（） A 抗肿瘤药物品种 B 抗肿瘤药物给药途径 C 抗肿瘤药物给药时间和治疗疗程 D 抗肿瘤药物剂量 三、填空题：（每空2分，共22分）

最新抗肿瘤药物合理应用培训试题(附答案)

抗肿瘤药物合理应用培训试题 科室姓名分数 一、单项选择（每题3分，共21分） 1、关于化疗药物的用药顺序，以下说法错误的是（ ) A 先用多柔比星后用紫杉醇 B 先用亚叶酸钙后用氟尿嘧啶 C先用培美曲赛后用顺铂 D先用甲氨蝶呤后用氟尿嘧啶 2、只能用5%葡萄糖做溶媒的化疗药是（） A 吉西他滨 B 奈达铂 C 依托泊苷 D奥沙利铂 3、经临床长期应用证实安全、不良反应轻微、用药方法简单、价格低廉的普通药物，在抗肿瘤药物分级管理中属于( ) A 一般使用抗肿瘤药物 B 限制使用抗肿瘤药物 C 特殊使用抗肿瘤药物 D 以上都不是 4、以下关于化疗药物引起的不良发应说法错误的是（） A长春新碱和奥沙利铂易引起手足麻木等周围神经损害 B 多柔比星等蒽环类药物易引起心脏毒性 C平阳霉素和博来霉素易引起肺纤维化 D 卡铂比顺铂引起胃肠道反应的几率更大，更严重。 5、抗肿瘤药物进入体内的最主要途径是（） A. 经口摄入 B.直接接触 C. 经呼吸道吸入 D. 经皮肤吸收 6、异环磷酰胺引起的出血性膀胱炎，需预防性使用的特效解毒剂是 ( ) A氟尿嘧啶 B美司那 C 美法仑 D美司坦 7、不能加入含有电解质的水溶液的药物是（） A 吉西他滨 B 奈达铂 C 依托泊苷 D 水溶性维生素 二、多项选择（每题4分，共12分） 1、抗肿瘤药物分哪三类进行分级管理。（） A 一般使用 B 限制使用 C 特殊使用 D 随意使用 E 经验使用 2、属于我院“限制使用”类别抗肿瘤药物的有 ( ) A. 比卡鲁胺 B. 长春瑞滨 C. 戈舍瑞林 D. 卡培他滨 3、抗肿瘤药物使用时，需依据业内公认的临床诊疗指南、规范或专家共识的有（） A 抗肿瘤药物品种 B 抗肿瘤药物给药途径 C 抗肿瘤药物给药时间和治疗疗程

抗肿瘤药物药效学实验方法及指导原则

抗肿瘤药物药效学实验方法及指导原则 一、基本原则 1. 抗肿瘤药物分类 (1) 细胞毒类药物(cytotoxic agent)：包括干扰核酸和蛋白质合成、抑制拓扑异构酶及作用于微管系统的药物等； (2) 生物反应调节剂(biological response modifier)； (3) 肿瘤耐药逆转剂(resistance reversal agent)； (4) 肿瘤治疗增敏剂(oncotherapy sensitizer)； (5) 肿瘤血管生成抑制剂(tumor angiogenesis inhibitor)； （6）分化诱导剂(differentiation inducing agent)； (7) 生长因子抑制剂(growth factor inhibitor)； （8）反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide) 。 2. 抗肿瘤药物药效学需研究内容 2.1 包括体外抗肿瘤试验，体内抗肿瘤试验。 2.2 评价药物的抗癌活性时，以体内试验结果为主，同时参考体外试验结果以做出正确的结论。 2.3 I类抗肿瘤新药应进行药物作用机制初步研究。 二、体外抗肿瘤活性试验 1. 试验目的 1.1 对候选化合物进行初步筛选； 1.2 了解候选化合物的抗瘤谱； 1.3 为随后进行的体内抗肿瘤试验提供参考，如剂量范围、肿瘤类别等。 2. 试验方法 选用10-15株人癌细胞株，根据试验目的选择相应细胞系及适量的细胞接种浓度，按常规细胞培养法进行培养；推荐使用四氮唑盐MTT还原法、XTT 还原法、磺酰罗丹明B(SR染色法、或51Cr释放试验、集落形成法等测定药物的抗癌作用。

抗肿瘤药物体内筛选试验标准操作规程(SOP)

抗肿瘤药物体内筛选标准操作规程 概述： 抗肿瘤药物是指能够直接杀伤或抑制肿瘤细胞生长或增殖的一类药物，作用机制包括抑 制肿瘤细胞核酸或蛋白质的合成、干扰大分子物质代谢、干扰微管系统、抑制拓扑异构酶等。 本操作规程包括与抗肿瘤药物申请临床试验和申请上市有关的非临床有效性和安全性 研究的内容，其中着力强调非临床有效性和安全性之间的关联性，以及非临床研究和临床试 验之间的关联性。旨在一方面为抗肿瘤药物的非临床研究提供技术参考；另一方面，通过技术要求引导科学有序的研发过程，使国内此类药物的研发更趋规范和合理。 本操作规程仅代表目前对抗肿瘤药物非临床研究的一般性认识。具体药物的非临床研究 应在本指导原则的基础上，根据药物的自身特点制订研究方案。 研究目的： 建立一套包括抗肿瘤药物体内作用的药效学研究和评价体系及相应的标准操作规程以 及抗肿瘤药物安全性和作用新机制的研究。 ①有效性研究 抗肿瘤药物有效性研究的目的主要在于探索受试物的作用机制、作用强度、抗瘤谱等， 为之后的安全性评价以及临床试验中适应症、给药方案的选择提参考信息。 ②安全性评价 安全性评价的目的主要包括：（1）估算I期临床试验的起始剂量；（2）预测药物的毒性靶器官或靶组织；（3）预测药物毒性的性质、程度和可逆性；（4）为临床试验方案的 制订提供参考。 研究计划： （a）小鼠急性毒性测试 按照急性毒性测试的常规方法，选用昆明种小鼠，通过腹腔注射方式给药，测定体

外抗肿瘤活性突出的化合物的半数致死量（LD5o），参考给药小鼠体重变化情况，评价化合物的急性毒性，并确定小鼠体内抗肿瘤活性测试的给药剂量。 （b）小鼠体内抗肿瘤活性测试 根据动物体内抗肿瘤活性测试的标准方法，选用昆明种小鼠，皮下接种肉瘤 S180或肺癌H22瘤株，选择体外活性突出且急性毒性较低的化合物，设定合适的剂量通过腹腔注射方式给药，以临床常用抗肿瘤药物环磷酰胺作为阳性对照药物，测定肿瘤生长抑制作为体内活性评价指标。 （c）专利保护范围内的化合物的继续合成 申请保护范围较大的专利，合成部分可能具有良好活性的新的化合物，拓展研究范围， 发现活性更强的化合物，并申请新的发明专利。并可针对具体化合物申请从属专利，延长高活性化合物的保护期限。 采用MTT法或台盼蓝染色法，测定化合物对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性，确 定化合物在不同瘤株间抗肿瘤活性的选择性，为裸鼠模型实验提供依据。 （e）抗肿瘤作用机理的深入研究 根据抗肿瘤（f）人癌裸鼠移植瘤模型实验活性化合物作用机理特征，选用微管蛋白 聚合等实验从分子水平确认化合物的作用机理；利用人脐静脉血管内皮细胞探讨化合物对内 皮细胞骨架的影响及诱导凋亡的途经，从细胞水平上阐明化合物的作用机理。 根据抗肿瘤新药审批办法的要求，采用裸小鼠皮下接种模型和/或原位移植瘤模型, 以相对肿瘤增值率和生存时间为指标，确定化合物的抗肿瘤活性。 （g ）动物体内药物代谢动力学实验 选择在人癌裸鼠移植瘤模型实验中活性良好的化合物，开展动物体内药物代谢动力学实验，考查化合物的吸收、分布、代谢、排泄性质。 （h）动物亚急性，长毒实验 根据抗肿瘤新药审批办法的要求，测定动物亚急性、长毒性质，进行药物安全性评价。 基本方法: ①小白鼠的灌胃法

高通量药物筛选平台现已成为药物筛选者首选

高通量药物筛选平台成为药物筛选者首选，多靶点美罗凯从中脱颖而出 众所周知，创新药物的研究在于药物的发现。但是，药物的发现则是不可控的过程，具有很大的随机性。而药物筛选是指对可能作为药用的物质进行初步药理活性的检测和试验。相比之下，偶然发现并不可靠，药物筛选才是药物研究中极其重要的部分。 从一般药物筛选到高通量药物筛选 随着基因组，合成化学的高通量方法的出现，药物筛选者面临着愈来愈多的新靶标或潜在的有效成分。而传统的药理实验方法，耗时长，劳动强度大，不能适应大量样品的同时筛选，已经无法跟上时代的节奏。 在医学及其相关学科的发展下，大量分子细胞水平的药物筛选模型不断出现，并应用到药物筛选和研究中，使细胞分子筛选方法逐渐实现一物多筛和多物一筛，再配合先进的技术最后形成了高通量药物筛选技术。 高通量药物筛选，可以在同一时间对数以千万的样品进行检测，并以相应的数据库支持整体系运转的技术体系。它的实现，大幅度地缩短了新药发现的时间，提高筛选频率，增加高特异性高生物活性药物的发现率。

美罗凯——抗肿瘤高通量药物筛选平台筛选出的多靶点抗癌产品 在癌症治疗上，中药在近些年来备受推崇，目前有多种植物的抗癌功效已成为国际研究热点。但是，中药单纯地通过熬制，其有效成分并不能完全溶解到药汤中，也不能很好地被人体吸收，抗肿瘤效果微乎其微。只有对中药通过精确的分离和提纯，才能使其真正发挥作用。高通量筛选技术正是中药现代化研究的尝试的技术保障。 拥有世界一流的中药活性组分及单体分离技术的美国克利夫兰癌症研究中心，以HER2、EGFR、STAT3、NF-kB、p53 和Wnt等信号转到关键分子为切入点，建立用于肺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌及白血病等抗肿瘤药物的高通量药物筛选平台。 该平台筛选了本草纲目的400余种明确其有抗肿瘤功效的天然植物后，得到了一种天然多靶点抗肿瘤天然单体MCBM即美罗凯的主要成分。而MCBM是由紫苏、耳叶牛皮、杜仲雄花、狭基线纹香茶菜、青钱柳叶、茶树花等多种抗癌植物的提取物和纯净水共同组成。 MCBM通过作用于肿瘤信号转到网络中的多个靶点，把几种导致肿瘤的信号及时关闭，扼断肿瘤激活基因，从根部阻断肿瘤细胞传到信号。目前，美罗凯已经在临床上广泛运用，在肺癌的一直效果上尤为显著。

抗肿瘤药物使用管理制度

抗肿瘤药物使用管理制度 1?临床抗肿瘤用药必须严格掌握合理应用抗肿瘤药物的原贝⑴ 严格控制使用抗肿瘤药物的适应症，争取最佳疗效，改善患者的生存状况。 ⑵ 严格掌握药物联用的指征，降低毒副作用。 ⑶ 制定个体化的给药方案，注意剂量、疗程和合理给药方法。 ⑷ 密切观察药物的副作用，及时调整给药方案。 ⑸ 加强药物经济学的应用，尽量降低患者的药物使用支出，减轻患者经济负担。 2. 抗肿瘤药物应由经过专门培训的专业人员给药。 3. 必须以组织学诊断作为肿瘤化疗的基础，不能用抗肿瘤药 做诊 断性治疗和预防用药。 4?严格掌握肿瘤化疗的适应症、禁忌症和各类抗肿瘤药物的药代 动力学特征、使用剂量和使用方法，注意给药的剂量和疗程，结合患者的特点制定个体化给药方案。 5.联合化疗选择药物的原则： ⑴每一药物应该在单独应用时有效。 ⑵ 所用药物应具有不完全相同的药理作用和毒性。 ⑶ 数药同用不致减效或拮抗，并力求协同或增效。 6?严密观察抗肿瘤药物的毒副反应，严格掌握特殊人群的用药特点。

7. 开始化疗后，除被迫停药外，不可轻易停药，以防反跳。 8. 肿瘤化疗时，必须加强支持治疗。 9. 抗肿瘤药物废弃物必须与其它物品分开放置，并密闭存放 在有 特殊标记的特制的防渗漏的污物袋中，统一焚烧处理。 10. 加强专业人员的职业安全教育，提高自我防护意识，对接触化疗的医务人员建立健康档案，定期体检包括肝、肾功能、血常规及血小板等指标测定，并做好记录，以监测其健康状况。 11. 医务处督促和指导医务人员严格执行抗肿瘤药物的合理应用的相关制度和相应培训，组织检查和考核。 12. 严格执行《药物用量动态监测和超常预警的管理办法》并纳入医院的质量管理和综合目标考核，与科室挂钩，与个人挂钩，奖惩分明。医务处、药剂科、信息科等参与考核管理。 【下载本文档，可以自由复制内容或自由编辑修改内容，更多精彩文章，期待你的好评和关注，我将一如既往为您服务】

抗肿瘤药物体内筛选试验标准操作规程(SOP)

抗肿瘤药物体内筛选标准操作规程概述： 抗肿瘤药物是指能够直接杀伤或抑制肿瘤细胞生长或增殖的一类药物，作用机制包括抑制肿瘤细胞核酸或蛋白质的合成、干扰大分子物质代谢、干扰微管系统、抑制拓扑异构酶等。 本操作规程包括与抗肿瘤药物申请临床试验和申请上市有关的非临床有效性和安全性研究的内容，其中着力强调非临床有效性和安全性之间的关联性，以及非临床研究和临床试验之间的关联性。旨在一方面为抗肿瘤药物的非临床研究提供技术参考；另一方面，通过技术要求引导科学有序的研发过程，使国内此类药物的研发更趋规范和合理。 本操作规程仅代表目前对抗肿瘤药物非临床研究的一般性认识。具体药物的非临床研究应在本指导原则的基础上，根据药物的自身特点制订研究方案。 研究目的： 建立一套包括抗肿瘤药物体内作用的药效学研究和评价体系及相应的标准操作规程以 及抗肿瘤药物安全性和作用新机制的研究。 ①有效性研究 抗肿瘤药物有效性研究的目的主要在于探索受试物的作用机制、作用强度、抗瘤谱等，为之后的安全性评价以及临床试验中适应症、给药方案的选择提参考信息。 ②安全性评价 安全性评价的目的主要包括：（1）估算 I 期临床试验的起始剂量；（2）预测药物的毒性靶器官或靶组织；（3）预测药物毒性的性质、程度和可逆性；（4）为临床试验方案的制订提供参考。 研究计划： (a)小鼠急性毒性测试

按照急性毒性测试的常规方法，选用昆明种小鼠，通过腹腔注射方式给药，测定体外抗肿瘤活性突出的化合物的半数致死量（LD50），参考给药小鼠体重变化情况，评价化合物的急性毒性，并确定小鼠体内抗肿瘤活性测试的给药剂量。 (b)小鼠体内抗肿瘤活性测试 根据动物体内抗肿瘤活性测试的标准方法，选用昆明种小鼠，皮下接种肉瘤S180或肺癌H22瘤株，选择体外活性突出且急性毒性较低的化合物，设定合适的剂量通过腹腔注射方式给药，以临床常用抗肿瘤药物环磷酰胺作为阳性对照药物，测定肿瘤生长抑制作为体内活性评价指标。 (c)专利保护范围内的化合物的继续合成 申请保护范围较大的专利，合成部分可能具有良好活性的新的化合物，拓展研究范围，发现活性更强的化合物，并申请新的发明专利。并可针对具体化合物申请从属专利，延长高活性化合物的保护期限。 （d）体外抗肿瘤活性的广泛筛选 采用MTT法或台盼蓝染色法，测定化合物对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性，确定化合物在不同瘤株间抗肿瘤活性的选择性，为裸鼠模型实验提供依据。 （e）抗肿瘤作用机理的深入研究 根据抗肿瘤（f）人癌裸鼠移植瘤模型实验活性化合物作用机理特征，选用微管蛋白聚合等实验从分子水平确认化合物的作用机理；利用人脐静脉血管内皮细胞探讨化合物对内皮细胞骨架的影响及诱导凋亡的途经，从细胞水平上阐明化合物的作用机理。 根据抗肿瘤新药审批办法的要求，采用裸小鼠皮下接种模型和/或原位移植瘤模型，以相对肿瘤增值率和生存时间为指标，确定化合物的抗肿瘤活性。 （g）动物体内药物代谢动力学实验

抗肿瘤药物临床应用指导原则全文

抗肿瘤药物临床应用指导原则 （征求意见稿） 目录

第一章抗肿瘤药物临床应用的基本原则正确合理地应用抗肿瘤药物是提高肿瘤患者生存率和生活质量，降低死亡率、复发率和药物不良反应发生率的重要手段，是肿瘤综合治疗的重要组成部分。 鉴于部分抗肿瘤药物有明显毒副作用，可给人体造成伤害，对抗肿瘤药物的应用要谨慎合理，需遵循以下基本原则： 一、权衡利弊，最大获益 力求患者从抗癌治疗中最大获益，是使用抗肿瘤药物的根本目的。用药前应充分掌握患者病情，进行严格的风险评估，权衡患者对抗肿瘤药物治疗的接受能力、对可能出现的毒副反应的耐受力和经济承受力，尽量规避风险，客观评估疗效。即使毒副作用不危及生命，并能被患者接受，也要避免所谓“无效但安全”的不当用药行为。 二、目的明确，治疗有序 抗肿瘤药物治疗是肿瘤整体治疗的一个重要环节，应针对患者肿瘤临床分期和身体耐受情况，进行有序治疗，并明确每个阶段的治疗目标。 三、医患沟通，知情同意 用药前务必与患者及其家属充分沟通，说明治疗目的、疗效、给药方法以及可能引起的毒副作用等，医患双方尽量达成共识，并签署知情同意书。 四、治疗适度，规范合理 抗肿瘤药物治疗应行之有据，规范合理，依据业内公认的临床

诊疗指南、规范或专家共识实施治疗，确保药物适量、疗程足够，不宜随意更改，避免治疗过度或治疗不足。药物疗效相近时，治疗应舍繁求简，讲求效益，切忌重复用药。 五、熟知病情，因人而异 应根据患者年龄、性别、种族以及肿瘤的病理类型、分期、耐受性、分子生物学特征、既往治疗情况、个人治疗意愿、经济承受能力等因素综合制定个体化的抗肿瘤药物治疗方案，并随患者病情变化及时调整。 特殊年龄（新生儿、儿童、老年）及妊娠期、哺乳期妇女患者和有重要基础疾病的患者需使用抗肿瘤药物时，应充分考虑上述人群的特殊性，从严掌握适应证，制定合理可行的治疗方案。 六、不良反应，谨慎处理 必须参见说明书谨慎选择、合理应用抗肿瘤药物，充分认识并及时发现可能出现的毒副作用，施治前应有相应的救治预案，毒副反应一旦发生，应及时处理。 七、临床试验，积极鼓励 药物临床试验是在已有常规治疗的基础上，探索、拓展患者治疗获益的新途径，以求进一步改善肿瘤患者的生活质量和预后，应鼓励符合条件的患者积极参加。 进行药物临床试验的机构须具有国家认可的相应资质，严格按《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行。严禁因药物临床试验延误患者的有效治疗。

药物筛选方法

药物筛选的方法 分子水平筛选 Microbead FCM联合筛选 原理：FCM（流式细胞术）（flow cytometry）是一种可以对细胞或亚细胞结构进行快速测量的新型分析技术和分选技术，它可以根据穿过毛细管的细胞荧光强度或类型分离细胞。由于不同的分子与标记有不同荧光素的受体或抗体结合，利用和细胞大小相似的Microbead作为固相载体取代细胞通过FCM，不同荧光标记的Microbead就被分离出来，于是靶分子或目标分子就很容易的被分离、纯化。 应用：Lanza等利用这项技术测定了患有脊髓发育不良综合症和急性骨髓源白血病病人体内的各种细胞因子受体CR表达量的变化。 蛋白质-蛋白质；蛋白质-RNA相互作用。 免疫共沉淀（co-immunoprecipitation） 原理：它是利用抗原和抗体的特异性结合以及细菌的Protein A或G特异性地结合到抗体（免疫球蛋白）的Fc片段的现象开发出来的方法。其基本原理是，在细胞裂解液中加入抗兴趣蛋白的抗体，孵育后再加入与抗体特异结合的结合于Agarose珠上的Protein A或G，若细胞中有与兴趣蛋白结合的目的蛋白，就可以形成这样一种复合物：“目的蛋白—兴趣蛋白—抗兴趣蛋白抗体—Protein A或G”，经变性聚丙烯酰胺凝胶电泳，复合物又被分开。然后经免疫印迹或质谱检测目的蛋白。这种方法得到的目的蛋白是在细胞内与兴趣蛋白天然结合的，符合体内实际情况，得到的结果可信度高。 应用：免疫共沉淀一般用于低丰度蛋白的富集和浓缩，为SDS-PAGE（聚丙烯酰胺凝胶电泳）和MS质谱分析鉴定准备样品，常用于测定两种目标蛋白质是否在体内结合；也可用于确定一种特定蛋白质的新的作用搭档。主要用于检测大分子和大分子相互作用。 放射免疫性检测（RIA）（与EIA，FIA相比灵敏度更高，但由于放射性元素，RIA的使用受到了限制）原理： （1）竞争结合分析：Ag（非标记抗原）+ Ab（特异性抗体） - AgAb *Ag（标记抗原）+ Ab（特异性抗体）- *AgAb （2）IRMA（免疫放射分析） 应用： （1）肿瘤相关抗原的测定：AFP，CEA，CA199，CA125，CA153，CA724，CYFRA211，PSA等

多肽类抗肿瘤药物研究进展

多肽类抗肿瘤药物研究进展 【摘要】目前，恶性肿瘤已严重威胁人类的健康，传统的手术、化疗、放疗等治疗手段不仅选择性低，毒副作用大，且易产生耐药性。而多肽具有良好的靶向性，且分子量小、来源广泛，具有低毒性、易于穿透肿瘤细胞且不产生耐药性的优点。抗肿瘤活性肽可特异性结合并作用于肿瘤组织，与肿瘤生长转移相关的信号转导分子相互作用，从而抑制肿瘤生长或促进肿瘤细胞发生凋亡。本文将从抗肿瘤多肽药物的来源、作用机制及发展现状进行概述。 【关键词】多肽来源抗肿瘤作用机制 恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病，仅次于心血管疾病，每年死于癌症的患者约占总死亡人数的1/4，且中国占相当庞大的病例数。药物治疗是当今治疗肿瘤的主要手段之一，但目前的抗肿瘤药物不良反应较大。对此，寻找新型高效低毒的抗肿瘤药物一直是国内外医药研发的热点。随着免疫和分子生物学的发展，以及生物技术与多肽合成技术的成熟，人们发现多肽类药物不仅毒性低、活性高、易于吸收，还可以通过提高机体免疫功能抑制肿瘤的生长和转移，增强抗肿瘤作用，而且其广泛存在于动物、植物、微生物体内，因此，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。 一、抗肿瘤多肽的来源 1、天然来源的抗肿瘤活性肽 天然活性多肽是存在于动物、植物和微生物等生物体内的一类生物活性肽，可经过特殊提取分离工艺直接得到。近年来，对某些多肽经修饰加工后发现其具有显著的抗肿瘤作用，它们可针对肿瘤细胞发生、发展的不同环节，特异性杀伤、抑制肿瘤细胞，显示出极好的应用前景。 1.1微生物源抗肿瘤多肽 微生物源抗肿瘤多肽主要是指广泛存在于生物体内的一种小分子多肤，它们是非核糖体合成的抗菌肽，如多黏菌素(polymyxin)、杆菌肽(bacitracin)、短杆菌肽(gramicidin)等，主要是由细菌产生，并经结构修饰而获得，这类微生物产生的抗菌多肽的研究近年来取得了较大的进展。 细菌抗菌肽又称细菌素，是最常见的一类抗菌肽，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均可分泌。细菌中已发现杆菌肽、短杆菌肽S、多黏菌素E和乳链菌肽(Nisin) 4种类型抗菌肽，能特异性杀死竞争菌，而对宿主自身无害。例如[1]，枯草芽孢杆菌可以产生多种抗微生物物质，如表面活性素(surfactin)，该物质具有抗病毒、抗肿瘤、抗支原体、抗真菌活性和一定程度的抗细菌活性。除此之外，人们还发现某些抗菌肽对部分病毒、真菌和癌细胞等有杀灭作用，甚至能提高免疫力、加速伤口愈合。 1.2动物源抗肿瘤多肽 动物源多肽主要是指从哺乳动物、两栖动物、昆虫中分离提取出来的抗肿瘤多肽。如，有些哺乳动物来源的抗肿瘤多肽对淋巴瘤细胞有较强的抗肿瘤活性且免疫原性低；此外，还有Berge [2]等通过体内实验验证来源于牛科动物乳铁蛋白Lfcin B的9肽LTX-302 ( WKKWDipKKWK )的抗肿瘤效果，结果表明其对淋巴瘤细胞A20具有抗肿瘤活性，IC50为16 μmol·L￣1。 多数研究表明，从天蚕中分离出的天蚕素Cecropins具有较强的抗肿瘤活性。Cecropin A 和Cecropin B对膀胱癌细胞有选择性细胞毒作用，以剂量依赖的方式抑制膀胱癌细胞增殖，对所有膀胱癌细胞系的IC50为73.29~220.05 μmol·L￣1，它们的作用机制可能是破坏靶细胞膜导致不可逆的细胞溶解和细胞破坏[3]。

天然抗肿瘤药物的筛选方法

物碱,文献报道该类生物碱具有抗肿瘤作用,可治疗皮肤鳞癌、皮肤基层细胞癌等[25,26]。 219　局部麻醉作用:以脊蛙足蹼、豚鼠皮丘、在体蛙坐骨神经丛及蛙、兔椎管等为实验材料的麻醉实验研究证明,不同浓度的菊叶三七水提醇沉液分别具有明显的表面、浸润及传导麻醉作用。椎管注射,脊髓出现先兴奋后抑制现象,有可逆性。其局麻作用强度随着浓度加大而成比例地增强,存在药物浓度2反应依赖关系[27]。 2110　其他作用:菊叶三七还具有明显的镇静、安定、催眠、抗惊厥等中枢神经系统抑制作用[25]。在坦桑尼亚,Shambaa 部族孕妇服一种该属植物土三七根煎剂用以堕胎[28]。2111　毒理研究:该属很多植物中都含有吡咯啶类生物碱,该类生物碱能使肝细胞RNA酶活性下降,RNA、DNA的合成能力下降,细胞不能完成有丝分裂,从而形成多核巨细胞,坏死与RNA合成减少DNA横向断裂有关[25]。以菊三七碱注射液对大鼠进行急性毒性实验,ip50mg/kg,隔日1次, 6次后动物全部死亡,镜检显示肝脏呈广泛急性坏死;在大鼠亚急性实验中肝脏出血、瘀血、变性坏死,并见肝小静脉周围纤维组织增生。菊三七碱剂量与实验持续时间对肝脏病变的程度有显著影响。大剂量短期使用主要引起广泛急性肝坏死,小剂量长期使用除引起肝坏死外,可引起肝小静脉和肝动脉周围组织增生[29]。也有部分该属植物毒性较低,如小鼠po灵菊七,其最大耐受量大于23016g/kg,相当于成人日用量的512倍,说明其毒性极小,口服安全[24]。 3　结语 菊科菊三七草属部分植物,在民间已经被作为药材使用,且具有多方面的药理活性,一方面应注意到该属很多植物中所存在的双稠吡咯啶生物碱对动物和人的肝毒性和致癌作用;另一方面应对除双稠吡咯啶生物碱以外的其他活性成分进行研究。今后应加大对该属植物资源的研究工作为其充分利用提供参考。 参考文献: [1]　广东植物研究所1海南植物志[M]1北京:科学出版社, 19741 [2]　中国科学院植物研究所主编1中国高等植物图鉴[M]1第四 册:北京科学出版社,20021 [3]　唐世蓉,吴余芬,方长森1菊叶三七抗疟成分的提取鉴定 [J]1中草药,1980,11(5):19321951 [4]　Russell J,J ameset N,Mabry B,et al113C2NMR Spectros2 copy of pyrrolizidine alkaloids[J]1Phytochemist ry,1982, 21:43924451 [5]　袁珊琴,顾国明,魏同泰1菊叶三七生物碱成分研究[J]1药 学学报,1990,25(3):19121971 [6]　Helmut W1Two pyrrolizidine alkaloids from Gy nura scan2 dens[J]1Phytochemist ry,1982,21(11:2767227681 [7]　Erhard R,Alexandra E,Helmut W1Pyrrolizidine alkaloids from Gynura divaricata[J]1Planta Med,1996,62(4):3861 [8]　Mat heson J R,Robins D J1Pyrrolizidine alkaloids from Gy2 nura sarmentosa[J]1Fitoterapia,1992,63(6):55725611 [9]　Ferdinand B,Christa Z1Naturally occurring terpenoid deriv2 atives[J]1Phytochemist ry,1977,16:49424981 [10]　Jong T T,Chou H,J u Y1An optically active chromanone from Gy nura f ormosana[J]1Phytochemist ry,1997,44(3): 55325541 [11]　Lin W Y,Kuo Y H,Teng C M,et al1Anti2platelet aggrega2 tion and chemical constituent s from t he rhizome of Gy nura j aponica[J]1Planta Med,2003(69):75727641 [12]　胡　勇,李维林,林厚文,等1白背三七地上部分的化学成 分[J]1中国天然药物,2006,4(2):15621581 [13]　卓　敏,吕　寒,任冰如,等1红凤菜化学成分研究[J]1中 草药,2008,39(1):302321 [14]　Lin W Y,Teng C M,Tsai I L,et al1Anti2platelet aggrega2 tion constituent s from Gy nura elli ptica[J]1Phytochemis2 t ry,2000,53(8):83328361 [15]　Takahira M,K ondo Y,Kusano G,et al1Four new3a2hy2 droxy spirost252ene derivatives from Gy nura j aponica Makino [J]1Tet rahed ron L ett,1977,(41):3647236501 [16]　李丽梅,李维林,郭巧生,等1白背三七化学成分研究[J]1 时珍国医国药,2008,19(1):11821191 [17]　孙凤英,刘晓秋,孙彤伟,等1菊三七化学成分的研究(Ⅱ) [J]1中草药,1992,(2):10221041 [18]　张铭龙,刘文彬,李星元,等1菊三七生物碱的提取以及类 似物的药理活性比较[J]1吉林中医药,1998,4:352381 [19]　李成章1紫背三七止血作用的实验观察[J]1中药通报, 1985,10(9):42624291 [20]　刘贺之,庞　健,王增岭,等1菊三七与参三七对血小板超 微结构影响的研究[J]1药学学报,1982,17(11):80128031 [21]　林　菁,林建忠,李常春,等1红番苋水提物的抗炎作用 [J]1福建中医药,1996,27(2):232241 [22]　Zhang X F,Tan B K1Effect s of an et hanolic extract of Gy2 nura p rocumbens on serum glucose cholesterol and triglyceride levels in normal and streptozotocin2induced diabetic rat s[J]1 S ingapore Med J,2000,41(1):92141 [23]　胡　勇,李维林,林厚文,等1白背三七地上部分降血糖作 用研究[J]1西南林学院学报,2007,27(1):552581 [24]　刘　莹,徐向进,陈明珠,等1灵菊七的急性毒性与降糖作 用研究[J]1解放军药学学报,2005,21(5):34023421 [25]　史清水,袁惠南1菊三七研究概况[J]1中草药,1991,22 (8):37723801 [26]　林启寿1中草药成分化学[M]1北京:科学出版社,19771 [27]　刘学韶,刘希智1菊三七的药理作用研究[J]1中草药, 1987,18(6):212241 [28]　余国奠1东非的堕胎和利分娩药用植物[J]1中药通报, 1982,7(5):6281 [29]　刘宝庆,马晋渝,王旭东,等1菊三七碱对动物肝脏毒性的 实验研究[J]1中草药,1984,15(1):272291 天然抗肿瘤药物的筛选方法 顾琳娜1,顾　昊23 (11湖州市药品检验所,浙江湖州　313000;21首都医科大学附属北京朝阳医院,北京　100020) 摘　要:恶性肿瘤是一种严重危害人类健康的疾病。目前发现许多天然药物具有抗肿瘤作用。随着细胞生物学、分子药理学和肿瘤药理学研究的发展,针对细胞和分子靶点的天然药物已成为当今抗肿瘤药物研究的重要方向。在研究过程中,建立合理的抗肿瘤药物筛选方法就显得尤为重要。详细介绍了近年来天然抗肿瘤药物的筛选方 3收稿日期:2008208210

抗肿瘤药物临床使用管理办法

肿瘤化疗药物临床应用管理规范 为进一步加强我院肿瘤化疗的医疗安全和医疗质量管理，合理使用抗肿瘤药物，根据《抗肿瘤药物临床应用指导原则》和国家卫计委《三级妇幼保健院评审标准实施细则》精神，结合我院具体情况，特制定本规范及分级管理制度。 一、肿瘤化疗药物的临床应用管理 （一）分级管理： 根据肿瘤化疗药物特点、药品价格等因素，将我院肿瘤化疗药物分为特殊管理药物、一般管理药物和临床试验用药物三级进行管理。 1．特殊管理药物是指药物本身或药品包装的安全性较低，一旦药品包装破损可能对人体造成严重损害，价格相对较高，储存条件特殊，可能发生严重不良反应的一类肿瘤化疗药物，该类药物应设专柜并专人保管、明显标识、账物相符，保存条件应严格按照药品说明书要求执行。 2．一般管理药物是指未纳入特殊管理的药物，属于一般管理范围，该类药物应设专柜，明显标识，做到账物相符。 3.临床试验用药物 依据国家食品药品监督管理局发布的《药物临床试验质量管理规范》中试验用药品管理的有关规定执行。 《肿瘤化疗药物分级目录》见附件一。 （二）采购、验收入库、贮存管理 1、抗肿瘤药物的采购、验收入库、贮存、发放各环节必须严格按高危药品管理要求进行管理。 2、抗肿瘤药物贮存应划定专门区域。 （三）配置管理 应制定完善的静脉用抗肿瘤药物配置的防护措施和操作规程。相关配置人员，应经过相关专业知识、操作技能、配置流程及安全防护等培训，经考核合格后方可从事抗肿瘤药物的配置工作。 抗肿瘤药物配置成品的保存条件，如放置时间、储存温度、是否需要避光等应符合药品说明书要求，以保证药效。 用药过程中，应注意抗肿瘤药物的保存条件、给药方式、输注速度、输注时间、渗漏处理等各个环节，严格把关。

抗肿瘤新药

抗肿瘤新药及抗肿瘤分子筛选模型综述 目前，恶性肿瘤是危害人类健康和生命的重大疾病，但抗肿瘤新 药研发是不断更新，有中药，也有西药。长期大量的临床证明 ，西医 西药治疗肿瘤虽然效果较好，但副作用较大。外科手术适用于某些局 部性肿瘤早期和中期的治疗，但多数病人靠手术治疗是不能防止肿瘤 的复发和远处转移的。放、化疗虽然有相当高的治愈率 ，但是常引起 如骨髓抑制、免疫低下等毒副反应，使患者难以坚持治疗。化疗药物 在治疗过程中出现的耐药性，已成为目前临床治疗中的难题之一。正 由于这些原因，我们正要寻找抗肿瘤新药。 紫杉醇(paclitaxel )是从红豆杉科红豆杉属(Taxus )植物的 树皮中提取得到的二萜类化合物。 它是一种新型的微管稳定剂，具有 独特抗癌活性。它在乳腺癌、肺癌、白血病、胃肠道癌及介入治疗后 的血管再狭窄等治疗上有令人鼓舞的疗效。紫杉醇由于资源匮乏和水 溶性低的问题而限制了它的临床应用。其基本结构由浆果赤霉素皿 (baccatin 皿)和连接其13位碳上一苯丙氨酸衍生物构成(图1)。 图 1 紫杉醇化学结构 Fig. 1 Stucture of paclitaxel (taxol) C-ISft 恻链

其作用机制是：作用于细胞微管(Microtuble),通过与微管蛋白N端第31位氨基酸和第217~231位氨基酸结合，诱导和稳定微管蛋白聚 合，抑制其解聚，增加聚合程度，使维管束不能与微管组织中心相互连接，将细胞周期阻断于G/M期，导致有丝分裂异常或停止，阻止癌细胞增殖。生产紫杉醇的方法主要有4种：1.从植物紫杉树皮中提取2.半化学合成法3.植物细胞培养提取4.微生物培养提取。虽然紫杉醇具有独特抗癌活性但是也发现有副作用： a.对造血系统的影响.,骨髓抑制，特别是中性白细胞减少症是一种剂量限制性毒性。中性白细胞减少症往往表现很严重.b.神经毒性.表现为肢体麻木、触觉丧失、伴有疼痛性的感觉异常等 c.过敏反应。主要表现是呼吸急促、低血压. 个人认为该药物还是没有突破传统，只是着眼于细胞增殖，并无特色，制剂工艺往往采取原药研末等落后的加工方法，副作用较大-通病，且由于资源匮乏和水溶性低的问题不能实现大规模应用。下面综述抗肿瘤分子筛选模型： 最近在抗肿瘤药物的研发中，以生物靶分子为基础进行抗肿瘤药物化合物的筛选模型是抗肿瘤药物的研究热点，如何利用筛选模型快速、高效地寻找作用于特定靶标的药物，是目前药物研究的重要问题.过去的抗肿瘤药物大部分是考虑增殖，破坏增殖过程中必要的物质特别是DN为靶点，但最近利用现代分子生物学技术我们研究发现DNA G四 链体结构是一个基础分子被识别作为抗肿瘤药物筛选模型， 其作用机理是能够诱导使DN形成G-四链体结构或者是某些化合物与 G-四链体特异性结合之后稳定，可以抑制肿瘤细胞的增殖，从而达到抗