利拉鲁肽注射液

利拉鲁肽注射液

药品名称：

【通用名称】利拉鲁肽注射液

【商品名称】诺和力Victoza

【英文名称】 Liraglutide Injection

【汉语拼音】 lilaluzhusheye

成份：

活性成份为利拉鲁肽(通过基因重组技术，利用酵母生产的人胰高糖素样肽-1（GLP-1)类似物)。

化学名称：Arg34Lys26- （N-ε-（γ-Glu（N-α-十六酰基）））-GLP-1[7-37]

化学结构式：

分子式：C172H265N43O51

分子量：3751. 20 Da

其他成份：二水合磷酸氢二钠、丙二醇、盐酸和/或氢氧化钠（仅作为pH调节剂）、苯酚和注射用水。

性状：

为无色或几乎无色的澄明等渗液；pH=8.15。

适应症：

适用于成人2型糖尿病患者控制血糖；适用于单用二甲双胍或磺脲类药物可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。

规格：

3ml:18mg(预填充注射笔)

用法用量：

用量：

利拉鲁肽的起始剂量为每天0.6mg。至少1周后，剂量应增加至1.2mg。预计一些患者在将剂量从I.2mg增加至1.8mg时可以获益，根据临床应答情况，为了进一步改善降糖效果，在至少一周后可将剂量增加至1.8mg。推荐每日剂量不超过1.8mg。

诺和力可用于与二甲双胍联合治疗，而无需改变二甲双胍的剂量。

诺和力可用于与磺脲类药物联合治疗。当诺和力与磺脲类药物联用时，应当考虑减少磺脲类药物的剂量以降低低血糖的风险(见注意事项)。

调整诺和力的剂量时，无需进行自我血糖监测。然而，当诺和力与磺脲类药物联合治疗而调整磺脲类药物的剂量时，可能需要进行自我血糖监测。

特殊人群：

肾功能损害：轻度肾功能损害的患者不需要进行剂量调整。在中度肾功能损害患者中的治疗经验有限。目前不推荐诺和力用于包括终末期肾病患者在内的重度肾功能损害患者(见药代

动力学)。

肝功能损害：在肝功能损害患者中的治疗经验有限，因此不推荐诺和力用于轻、中、重度肝功能损害患者(见药代动力学)。

用量：

诺和力每日注射一次，可在任意时间注射，无需根据进餐时间给药。诺和力经皮下注射给药，注射部位可选择腹部、大腿或者上臂。在改变注射部位和时间时无需进行剂量调整。然而，推荐诺和力于每天同一时间注射，应该选择每天为方便的时间。多有关给药的指导参见使用及其他操作的注意事项。

诺和力不可静脉或肌肉注射。

不良反应：

在5项大规模的氏期临床试验中，己有超过2500例患者接受了诺和力单药治疗或诺和力与二甲双呱、磺脲类药物(加或不加二甲双胍)或二甲双胍加罗格列酮联合治疗。

不良反应发生的频率定义如下：非常常见(1/10)，常见(1/100, <1/10>:少见不良反应(1/1, 000, <1/100)，罕见不良反应(1/10, 000, <1/1, 000)，非常罕见不良反应(<1/10, ooo> ; 不详(根据现有的数据无法评价)。在每个频率分组中，不良反应都是按照严重性降低的顺序列出。

临床试验期间常见的不良反应为胃肠道不适:恶心和腹泻非常常见，呕吐、便秘、腹痛和消化不良常见。在诺和力治疗的开始阶段，这些胃肠道不良反应发生频率可能高。上述不良反应通常在治疗持续数天或数周内减轻。头痛和上呼吸道感染也是常见不良反应。

此外，低血糖事件为常见不良反应，而当诺和力与磺脲类药物联用时则非常常见。重度低血糖主要发生在诺和力与磺脲类药物联用时。

常见的不良事件为胃肠道疾病以及感染与侵染。

低血糖：临床研究中大部分确认的低血糖事件均为轻度。未在诺和力单药治疗的研究中观察到重度低血糖事件。重度低血糖比较罕见，主要发生在诺和力与磺脲类药物联用时((0.02事件/患者年)。诺和力与磺脲类药物之外的口服抗糖尿病药物合用时所观察到的低血糖事件非常少(0.001事件/患者年)。

胃肠道不良反应：大部分恶心均为轻至中度，呈一过性，且很少会导致治疗停止。当诺和力与二甲双胍联用时，20.70/a的患者至少报告了1次恶心事件，12.6%的患者至少报告了1次腹泻事件。当诺和力与磺脲类药物联用时，9.1%的患者至少报告了1次恶心事件，7.9%的患者至少报告了1次腹泻事件。大部分事件均为轻至中度，且呈剂量依赖性。大部分初出现恶心症状患者在继续治疗情况下，这些症状的频率和严重程度均有所降低。70岁以上患者接受诺和力治疗时，可能会出现多的胃肠道反应。轻度肾功能损害(肌酐清除率为60-90m1/min)的患者接受诺和力治疗时，可能会出现多的胃肠道反应。

退出：在长期(26周或长)对照试验中，诺和力治疗组患者中由于不良反应导致的退出率为7.8%，而在对照组患者中为3.4%。诺和力治疗组中常见的导致退出的不良反应为恶心(2.8% )和呕吐(<1.5%) 。

免疫原性：与其他含蛋白质或肚类的药物可能具有免疫原性相一致，患者在接受诺和力治疗之后可能会产生抗利拉鲁肽抗体。平均有8.6%的患者会产生抗体。抗体形成不会导致诺和力疗效的降低。

注射部位反应：在长期(26周或长)对照试验中，约2%接受诺和力的受试者报告了注射部位反应。这些反应通常都为轻度，而且不会导致停用诺和力。

胰腺炎：在诺和力长期临床试验期间已经报告了少数(<0. 2%)急性胰腺炎病例。诺和力与胰腺炎之间的因果关系尚不明确。

甲状腺事件：在所有中、长期临床试验中，全部利拉鲁肚、安慰剂和全部对照药组中甲状腺不良事件的总体发生率分别为33.5, 30.0和21.7事件/1000患者年，而严重甲状腺不良事件的发生率分别为5.4. 2.1和0.8事件/1000患者年。在诺和力治疗组患者中，甲状腺肿瘤、血降钙素升高和甲状腺肿是常见的甲状腺不良事件，其发生率分别为0.5%, 1%和0.8%

禁忌：

对本品活性成份或者本品中任何其他辅料过敏者。

注意事项：

诺和力不得用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。

诺和力不得用于有甲状腺髓样癌(MTC)既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者(MEN 2)。

诺和力在纽约心脏病学会(NYHA)分级I- II级的充血性心力衰竭患者中的治疗经验有限。尚无在NYHA 分级111一W级的充血性心力衰竭患者中应用的经验。

在炎症性肠病和糖尿病性胃轻瘫患者中的治疗经验有限，因此不推荐诺和力用于这些患者。诺和力治疗过程中会伴随有一过性的胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻。

已经发现使用其他GLP-1类似物与发生胰腺炎风险相关。

已有少数急性胰腺炎的报道。应当告知患者急性胰腺炎的特征性症状:持续、严重的腹痛。如果怀疑发生了胰腺炎，应该停用诺和力和其他潜在的可疑药物。

一些临床试验已经报告了包括血降钙素升高、甲状腺肿和甲状腺肿瘤在内的甲状腺不良事件，尤其是在之前患有甲状腺疾病的患者中(见不良反应)。接受诺和力联合磺脲类药物治疗的患者发生低血糖的风险可能增加(见不良反应)。减少磺脲类药物的剂量可以降低低血糖的风险。

对驾驶和机械操作能力的影响尚未研究诺和力对驾驶和机械操作能力的影响。应告知患者在驾驶和操作机械时预防低血糖发生，特别是当诺和力与磺脲类药物合用时。

使用和其他操作的特别注意事项诺和力仅在呈无色澄明时才可使用。诺和力不得在冷冻后使用。诺和力应与长至8mm以及细至32G的诺和针，配合使用。

本品不包含注射针头。

孕妇及哺乳期妇女用药：

妊娠

目前尚无本品用于奸娠妇女的充分数据。

动物研究已经表明本品具有生殖毒性（见临床前安全性数据）。

本品对人类的潜在风险尚不清楚。本品不得在妊娠期间使用，此时推荐使用胰岛素。如果患者在治疗期间计划怀孕或已经怀孕，应停止本品治疗。

哺乳

利拉鲁肽是否在人乳中分泌，尚不清楚。动物研究已经表明，利拉鲁肽及其结构上紧密相关的代谢产物在乳汁中出现的比例很低。由于缺少相关经验，本品不得在哺乳期内使用。

儿童用药：

由于缺乏相关数据，不推荐本品用于18岁以下儿童和青少年。

老年用药：

根据一项在健康受试者中进行的药代动力学研究，以及对患者（18至80岁）的群体药代动力学数据分析的结果，年龄不会对利拉鲁肽的药代动力学产生与临床相关的影响。因此，不需要根据年龄进行剂量调整。在年龄必75岁患者中的治疗经验有限。

药物相互作用：

在体外研究中已经证实，利拉鲁肽和其他活性物质之间发生与细胞色素P450和血浆蛋白结合有关的药代动力学相互作用的可能性极低。

利拉鲁肽对胃排空的轻度延迟可能会影响同时口服的其他药物的吸收。相互作用研究并未表明药物的吸收出现了任何与临床相关的延迟。少数经本品治疗的患者至少报告了1次严重腹泻事件。腹泻可能会影响同时口服的药物的吸收。

扑热息痛

利拉鲁肽不会改变扑热息痛单次给药1000mg之后的总体暴露。扑热息痛的峰浓度（Cmax）降低了31%,而达峰时间（Tmax）中位数延迟了15分钟。与扑热息痛联用时不需要进行剂量调整。

阿托伐他汀

利拉鲁肽对阿托伐他汀单次给药40mg之后的总体暴露没有产生具有临床意义的改变。因此，阿托伐他汀与本品联用时不需要进行剂量调整。在利拉鲁肽的作用下，阿托伐他汀的峰浓度（Cmax）降低了

38%，而中位达峰时间（Tmax）从1小时延长至3小时。

灰黄霉素

利拉鲁肽不会改变灰黄霉素单次给药500mg之后的总体暴露。灰黄霉素的峰浓度（CmaX）增加了37%,而达峰时间（Tmax）中位数未发生变化。灰黄霉素和其他低溶解度和高渗透性的药物与本品联用均不需要进行剂量调整。

赖诺普利和地高辛

单次给予赖诺普利20mg或地高辛1mg同时给予利拉鲁肽之后，赖诺普利和地高辛的药时曲线下面积（AUC）分别降低了15%和16%:峰浓度（Cmax）分别降低了27%和31%。利拉鲁肽使赖诺普利的达峰时间（Tmax）中位数从6小时延长至8小时;而地高辛的达峰时间（Tmax）中位数从1小时延长至1. 5小时。根据上述结果，不需要对赖诺普利或地高辛的剂量进行调整。

口服避孕药

单次给予一种口服避孕药之后，利拉鲁肽分别使乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的峰浓度（Cmax）降低了12%和13%。利拉鲁肽使两种成份的达峰时间（Tmax）皆延长了1. 5小时。对乙炔雌二醇或左炔诺孕酮的总

体暴露没有产生具有临床意义的影响。因此，联用利拉鲁肽预期不会影响口服避孕药的避孕效果。

华法林

尚未进行任何药物相互作用研究。接受华法林治疗的患者开始接受本品治疗后，推荐进行更为频繁的INR（国际标准化比值）监测。

胰岛素

尚未对本品与胰岛素联用进行评价。

配伍禁忌

添加至本品的物质可能会导致利拉鲁肽的降解。在未进行配伍禁忌研究的情况下，本品不得与其他药品混合。

药理毒理：

药理作用：

利拉鲁肽是一种GLP-1类似物，与人GLP-1具有97%的序列同源性，人GLP-1可以结合并

激活GLP-1 受体。GLP-1受体为天然GLP一的靶点，GLP-1是一种内源性肠促胰岛素激素，能够促进胰腺p细胞葡萄糖浓度依赖性地分泌胰岛素。与大然GLP-1不同的是，利拉鲁肽在人体中的药代动力学和药效动力学特点均适合每大一次的给药方案。皮下注射给药后，其作用时间延长的机理包括：使吸收减慢的自联作用；与白蛋白结合；对二肽基肽酶IV CDPP-IV)和中性内肽酶CNEP)具有高的酶稳定性，从而具有较长的血浆半衰期。

利拉鲁肽的活性由其与GLP-1受体间特定的相互作用介导，导致环磷酸腺苔(CAMP)的增加。利拉鲁肽能够以葡萄糖浓度依赖的模式刺激胰岛素的分泌，同时以葡萄糖浓度依赖的模式降低过高的胰高糖素的分泌。因此，当血糖升高时，胰岛素分泌受到刺激，同时胰高糖素分泌受到抑制。与之相反，在低血糖时利拉鲁肽能够减少胰岛素分泌，且不影响胰高糖素的分泌。利拉鲁肽的降血糖机理还包括轻微延长胃排空时间。利拉鲁肽能够通过减轻饥饿感和能量摄入降低体重和体脂量。

毒性研究：

遗传毒性：遗传毒性研究数据显示，利拉鲁肽对人体没有特殊危害。生殖毒性:动物研究并未显示出利拉鲁肽会对生育力会产生直接的有害作用，但是在剂量下会轻度增加早期胚胎的死亡率。孕中期给予利拉鲁肽可以导致母体动物体重下降和胎仔生长减慢，并伴有意义不明的大鼠肋骨及家兔骨骼变异。大鼠接受利拉鲁肚后新生仔鼠的生长减慢，且高剂量组在断乳期后此效应仍然存在。尚不清楚新生仔鼠生长减慢系因为直接GLP-1效应导致新生仔摄取母乳量减少，或者因为热量摄取减少导致母乳产量下降所致。

致癌性：在大鼠和小鼠为期2年的致癌性试验中观察到非致死性的甲状腺C细胞肿瘤。在大鼠中，未观察到未见不良反应的剂量水平(NOAEL)。猴在接受20个月的给药后未观察到这些肿瘤。在啮齿类动物中的这些发现系一种非遗传毒性的、GLP一受体介导的特定作用所致，啮齿类动物对该作用尤为敏感。此作用与人体的相关性可能较低，但是不能完全排除。未发现其他与给药相关的肿瘤。

药代动力学：

吸收

利拉鲁肽经皮下注射后的吸收比较缓慢，在给药后8-12小时达到最大浓度。单次皮下注射利拉鲁肽0. 6mg之后，利拉鲁肽的最大浓度估计值为9. 4nmol/L。在1. 8mg的利拉鲁肽剂量水平下，利拉鲁肽的平均稳态浓度（AUC1/24）达到约34nmol/L。利拉鲁肽的暴露程度随剂量成比例增加。单次给予利拉鲁肽，药时曲线下面积（（AUC）的个体内变异系数为11%。利拉鲁肽皮下注射后的绝对生物利用度约为55%。

分布

皮下注射后的表观分布容积为11-17L。

利拉鲁肽静静脉注射后的平均分布容积为0. 07L/kg。利拉鲁肽可与血浆蛋白广泛结合

（>98% ）。

代谢

单次给予健康受试者放射标记的[3H」一利拉鲁肽的24小时内，血浆中的主要成分为利拉鲁肽原型药物。检测到两种少量血浆代谢产物（分别为总血浆放射性暴露的<=9%和<=5%）。利拉鲁肽以一种与

大分子蛋白类似的方式进行代谢，尚无特定器官被确定为主要的消除途径。

消除

[3H」-利拉鲁肽给药后，在尿液和粪便中没有检测到完整的利拉鲁肽。所给予的放射性中仅有少部分作为利拉鲁肽相关的代谢产物经尿液或粪便排泄（分别是6%和5%）。尿液和粪便中的放射性主要

在前6-8天内排泄，分别对应于三种少量的代谢产物。

利拉鲁肽单次皮下注射后的平均清除率约为1. 2L/小时，消除半衰期约为13小时。

特殊人群

性别：对男性及女性患者的群体药代动力学数据分析结果以及一项在健康受试者中进行的药代动力学研究结果显示，性别不会对利拉鲁肽的药代动力学产生具有临床意义的影响。

种族来源：一项包含白人、黑人、亚洲人和西班牙人受试者的群体药代动力学分析的结果显示，种族差异不会对利拉鲁肽的药代动力学产生与临床相关的影响。

肥胖：群体药代动力学分析提示，体重指数（BMI）不会对利拉鲁肽的药代动力学产生显著影响。

肝功能损害：一项单次给药临床试验评价了利拉鲁肽在不同程度肝功能损害受试者中的药代动力学。与健康受试者相比，轻至中度肝功能损害受试者的利拉鲁肽暴露降低了13-23%。重度肝功能损害（Child Push评分>9）受试者的利拉鲁肽暴露显著降低（44%）。

肾功能损害：与肾功能正常的受试者相比，肾功能损害受试者的利拉鲁肽暴露降低。轻度（肌酐清除率，CrCL 50-80ml/min）、中度（CrCL 30-50ml/min）以及重度（CrCL<30m1/min）肾功能损害和需要透析的终末期肾病受试者的利拉鲁肽暴露分别降低了33%, 14%, 27%和28%。

贮藏：

诺和力应冷藏于2℃-8℃冰箱中(勿接近冰箱的冷冻室)。不可冷冻。首次使用后，应在30℃以下贮藏或冷藏在2℃-8℃冰箱中，盖上笔帽避光保存。应当告知患者在每次注射后按照当地的要求丢弃注射针头，这可以避免污染、感染和渗漏，同时能确保给药准确。不可冷冻，首次使用后的效期为1个月。同时，贮藏诺和力笔芯时切勿带有针头。

包装：

本品为可调节剂量、一次性预填充注射笔，由笔型注射器和装有3ml液体的笔芯组成。笔芯由1型玻璃制成，内有一个活塞（嗅丁基橡胶），并由一个橡胶塞（嗅丁基橡胶/聚异戊二烯橡胶）密封。

笔型注射器由聚烯烃和聚缩醛制成。

每支笔含有3ml溶液，可以进行30次0.6mg，15次1.2mg或10次1. 8mg注射。

包装规格：每盒1支；每盒2支。

有效期：

30个月。

批准文号：

国药准字J20110026

生产企业：

丹麦诺和诺德公司

利拉鲁肽注射液

利拉鲁肽注射液 药品名称： 【通用名称】利拉鲁肽注射液 【商品名称】诺和力 Victoza 【英文名称】Liraglutide Injection 【汉语拼音】lilaluzhusheye 成份： 活性成份为利拉鲁肽(通过基因重组技术，利用酵母生产的人胰高糖素样肽-1（GLP-1)类似物)。 化学名称：Arg34Lys26- （N-ε-（γ-Glu（N-α-十六酰基）））-GLP-1[7-37] 化学结构式： 分子式：C172H265N43O51 分子量：3751. 20 Da 其他成份：二水合磷酸氢二钠、丙二醇、盐酸和/或氢氧化钠（仅作为pH调节剂）、苯酚和注射用水。 性状： 为无色或几乎无色的澄明等渗液；pH=8.15。 适应症： 适用于成人2型糖尿病患者控制血糖；适用于单用二甲双胍或磺脲类药物可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。 规格： 3ml:18mg(预填充注射笔) 用法用量： 用量： 利拉鲁肽的起始剂量为每天0.6mg。至少1周后，剂量应增加至1.2mg。预计一些患者在将剂量从I.2mg增加至1.8mg时可以获益，根据临床应答情况，为了进一步改善降糖效果，在至少一周后可将剂量增加至1.8mg。推荐每日剂量不超过1.8mg。 诺和力可用于与二甲双胍联合治疗，而无需改变二甲双胍的剂量。 诺和力可用于与磺脲类药物联合治疗。当诺和力与磺脲类药物联用时，应当考虑减少磺脲类药物的剂量以降低低血糖的风险(见注意事项)。 调整诺和力的剂量时，无需进行自我血糖监测。然而，当诺和力与磺脲类药物联合治疗而调整磺脲类药物的剂量时，可能需要进行自我血糖监测。 特殊人群： 肾功能损害：轻度肾功能损害的患者不需要进行剂量调整。在中度肾功能损害患者中的治疗经验有限。目前不推荐诺和力用于包括终末期肾病患者在内的重度肾功能损害患者(见药代

利拉鲁肽降糖的意外收获

糖尿病治疗：尽早保护胰岛B细胞 专家介绍： 黄勤：第二军医大学附属长海医院内分泌科主任医师、教授。中华医学会糖尿病分会青年委员，上海市糖尿病分会委员。曾入选上海市青年科技启明星计划，获全军育才奖银奖和中国内分泌代谢科首届十佳医师奖。 医疗专长：糖尿病及慢性并发症、骨质疏松症和甲状腺疾病。 糖尿病已成为一个肆虐全球的非传染性流行病，它不仅高发，而且是终身性及全身性的疾病。2型糖尿病致病机制有两个，一是胰岛B细胞功能逐步减退，一是人体出现胰岛素抵抗，其中胰岛B细胞功能减退在糖尿病发生发展中起主导作用。从长远出发的糖尿病治疗方案，应尽早考虑对胰岛B细胞的保护。 保护胰岛B细胞的意义 大部分2型糖尿病患者确诊时，他们的胰岛B细胞功能只相当于正常人功能的50%左右，并逐渐减退。而过了3~5年的窗口期，胰岛B细胞损伤加速。此外，90%以上的2型糖尿病患者都需在生活方式调控基础上，进行降糖药物治疗，且随着病程的延长，糖尿病药物还需要加大剂量，并需要多种药物联合治疗。 既然胰岛B细胞如此重要，何时或何种情况下进行保护才为时未晚呢？ ●病程3~5年内：糖尿病确诊之后的3~5年，可以被称为糖尿病的一 个“易控”窗口期，此时胰岛B细胞功能还可以。 ●腹部肥胖者：中心性肥胖（腹部胖得突出）者糖尿病的发病机制中， 胰岛素抵抗占主导，胰岛B细胞功能尚可。 ●一种口服药即可维持血糖稳定者：只用单一口服药物，比如二甲双 胍就能维持血糖稳定的，说明胰岛B细胞功能较好。 胰岛B细胞功能尚可时，尽早的保护可以保留更多的B细胞功能。 早期治疗新选择：利拉鲁肽 目前，有一种新型糖尿病药物GLP-1类似物——利拉鲁肽（诺和力），可作为2型糖尿病患者早期治疗的新选择。利拉鲁肽是全球首个生物合成的人GLP-1类似物（胰高糖素样肽-1）。利拉鲁肽的优点主要体现在以下方面。 ◎双相作用不让胰岛B细胞“过劳”：它既可作用于胰岛B细胞，促其分泌胰岛素，直接降血糖；又可作用于胰岛A细胞，抑制具有升血糖作用的胰高糖素

GLP-1类药物作用机制及优点 新型糖尿病药物研究设计思路

Q: GLP-1类药物作用机制及其优点，试提供一种新型抗糖尿病药物的设计思路？ A: 正常人胰岛素的分泌受多种因素的调节，其中两个主要的肠促胰岛素为葡萄糖依赖的胰岛素释放肽(GIP)和胰高糖素样肽1（GLP-1）。进餐刺激后，抑胃多肽GIP和GLP-1由肠道内分泌细胞分泌，这两种激素在糖代谢中的作用促使人们开始研究其在2 型糖尿病治疗方面的价值。有研究表明，外源性GLP-1能够使IGT患者的胰岛素分泌正常化，也能够降低2型糖尿病患者血糖水平。值得注意的是，2型糖尿病患者GLP-1分泌功能受损，提示肠促胰岛素分泌系统损伤也许是2型糖尿病病理生理基础之一。GLP-1通过G蛋白偶联受体介导发挥生理作用，由于G蛋白偶联受体分布广泛，GLP-1可以作用于心脏、胃、肺、肠道、垂体、内皮、肾脏、胰腺和外周及中枢神经系统。因此，GLP-1显示出多种药理作用，例如：降低血糖、改善胰岛β细胞功能、延缓胃排空以及增加饱腹感等。后两种作用可以减少能量摄入。生理性的GLP-1在体内会被二肽基态酶(DPP-4)迅速灭活，使GLP-1的理半衰期仅为1~2min。降解生成的片段GLP-9~36是GLP-1受体的拮抗剂，使得GLP-1与其受体的亲和力降至原来的1%，即使再补充GLP-1，也无法发挥正常的生理作用。正常生理下，GLP-1在体内主要由肾脏排泄，肾外组织起到协助清除的作用。为了最大限度的发挥GLP-1的药理活性，在研发新药时出现了两种不同的方向，第一种研制GLP-1类似物，第二种为研究DPP-4抑制剂。DPP-4抑制剂有西格列汀和维格列汀，GLP-1类似物包括利拉鲁肽、度拉鲁肽和正在研究的口服GLP-1类似物索马鲁肽。 GLP-1及其类似物不仅可以刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌进而降低血糖，还具有保护胰岛B细胞功能、减缓B细胞凋亡并促进其再生及毒副作用小的特点。 有别于传统口服降糖药和胰岛素的优势首先体现在它的降糖机理上：GLP-1是肠道细胞合成的一种多肽，它能够根据体内葡萄糖水平的高低“按需”调节胰岛素分泌，就像给胰腺装了个“开关”。当体内血糖过高时，它会将这一开关“打开”，释放胰岛素；而当血糖达到正常范围时，则“关闭”开关，使血糖停留在平稳的范围内，将低血糖发生的风险降到最低。β细胞功能的逐渐衰竭是导致糖尿病不断进展的“罪魁祸首”。现有的口服降糖药都不具备保护β细胞功能的作用，也就无法阻止糖尿病的进一步发展。在全球40多个国家的4000多名糖尿病患者中进行的LEAD研究证明，诺和力可以改善β细胞胰岛素分泌的数量和质量，因此有可能延缓糖尿病的发展进程。除了在降血糖、减少低血糖事件、保护β细胞功能方面表现优异，诺和力还能够降低体重。同时，由于它能够降低收缩压，在降低心血管疾病的风险方面也发挥出优势。这无疑给2型糖尿病患者带来了意外的“惊喜”。此外，诺和力提供了最大的治疗灵活性，每天只需用药一次，且可在一天中任何时间给药，不受用餐时间限制，最大程度的方便了患者用药。肥胖与糖尿病“密不可分”，肥胖既是糖尿病的早期症状，又是糖尿病的主要诱因。一方面，长期持续肥胖群体中糖尿病发病率明显升高。另一方面，在2型糖尿病群体中80%都是肥胖者。而GLP-1在临床试验中表现出的降糖和减肥功效及所提供的便利性，有望促使2型糖尿病患者群体更好地坚持治疗和主动管理自身病情。

利拉鲁肽在糖尿病中的效应和作用

说到治糖尿病，很多患者对二甲双胍或磺脲类药物以及胰岛素这些常用药物都很熟悉。其实，对于单纯的“降糖”来说，用多少药、血糖降到多少，都是必须密切关注的，不然就会矫枉过正，将高血糖变成低血糖。怎样才能将血糖降到安全的范围内而不过头呢？一直以来，这个问题困扰着很多糖尿病患者，研究人员也希望能够破解这个难题。 解题的过程对于患者来说有些漫长。1932年，La Barre教授将从肠黏膜中提取的降糖激素命名为肠促胰素，并提出该激素可能用于糖尿病治疗，从此揭开了这类革命性药物研发的历程。1992-1993年，诺和诺德实验室率先揭开了肠促胰素——GLP-1结构与活性之谜，为后续的研发奠定了坚实的基础。 可是，“钥匙”虽然找到了，“开锁”依然需要技巧。其间，研发人员遇到了两个难关：一是需要大量人工合成这种物质，二是要使这种物质能够按照人们的意愿发挥作用。相比而言，第二关更难，这是因为GLP-1在体内会迅速被降解。这就是说，如果患者使用这种新治疗手段，需要24小时不停地输注，这显然是不现实的。仅仅为了过这关，研发人员就花费了大量时间，终于通过适当改变人GLP-1的结构，使其能够实现注射1次作用24小时的目标。 经过长达13年的开发和临床试验，人GLP-1类似物——利拉鲁肽这种“智能”降糖药物终于诞生，并于2009年首先在欧洲获得批准，2010年陆续在日本、美国上市，今年终于来到中国。

为什么“聪明”的利拉鲁肽能够“智能”调节血糖呢？简单地说，利拉鲁肽在降低血糖的同时有效减少了低血糖现象的出现：当体内血糖过高时，利拉鲁肽会“提示”胰腺释放胰岛素，而当血糖达到正常范围时则不再发出这样的信号，血糖便停留在平稳的范围，从而“智能”降血糖。 随着糖尿病病程的进展，胰岛B细胞功能逐渐减退，胰岛素分泌量越来越少，血糖越来越难以控制。临床实验数据显示，利拉鲁肽在延缓疾病进程方面也有可能为患者带来惊喜，这是由于利拉鲁肽能够保护胰岛B细胞，从根源入手改善胰岛素的分泌，因此在理论上有可能延缓疾病的进展。 此外，利拉鲁肽还可以作用于胰岛A细胞，减少有提升血糖作用的胰高糖素的分泌；作用于大脑，令人降低食欲；作用于胃肠道，减缓胃排空。所有这些机制，都有助于降低血糖。 利拉鲁肽的大规模、全球多中心的 6 个Ⅲ期临床试验被称为LEAD（利拉鲁肽在糖尿病中的效应和作用）项目，其相关研究涵盖了2型糖尿病治疗的各个阶段，在4400多例2型糖尿病患者中探索了利拉鲁肽单药治疗、与1种口服降糖药（OAD）联用、与2种OAD联用的疗效和安全性。其中，LEAD-3及其延长期研究就利拉鲁肽单药治疗的效果进行了探索。临床试验结果显示，2型糖尿病患者早期、长期使用利拉鲁肽均有显著疗效。利拉鲁肽的中国名字叫诺和力R，其在中国注册研究的牵头人卫生部中日友好医院内分泌科主任杨文英教授说：“中国有476名糖尿病患者参与了该临床试验，研究结果与全球的其他研究结果非常相似，相信中国患者将同样从诺和力R的治疗中获益。建议2型糖尿病患者在一种口服药物失效后立即开始使用诺和力R。” 作为新一代降糖药物，利拉鲁肽同时具有优异的降糖效果和极低的低血糖风险，并能够改善胰岛B细胞功能，降低体重，降低收缩压，显示出延缓糖尿病进展及减少糖尿病心血管病危险的潜力。这种集多重效果于一身的特点使得该产品一经面世便引起医疗领域专业人士的广泛关注，并必将带来糖尿病治疗领域的一场革命

利拉鲁肽

利拉鲁肽 利拉鲁肽简介 利拉鲁肽是一种人胰高糖素样肽-1（GLP-1)类似物，用于治疗糖尿病。 商品名：诺和力(Victoza) 。 药品名称：利拉鲁肽注射液 利拉鲁肽的成份 活性成份：利拉鲁肽(通过基因重组技术，利用酵母生产的人胰高糖素样肽-1（GLP-1)类似物)。 化学名称：Arg34Lys26- (N-ε-（γ-Glu(N-α-十六酰基)))-GLP-1[7-37] 分子式：C172H265N43O51 分子量：3751. 20 Da 其他成份：二水合磷酸氢二钠、丙二醇、盐酸和/或氢氧化钠(仅作为pH调节剂)、苯酚和注射用水。 利拉鲁肽性状 本品为无色或几乎无色的澄明等渗液；pH=8. 15。 适应症 本品用于成人2型糖尿病患者控制血糖：适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。 规格

3ml:18mg(预填充注射笔)。 用法用量 用法 本品每日注射一次，可在任意时间注射，无需根据进餐时间给药。本品经皮下注射给药，注射部位可选择腹部、大腿或者上臂。在改变注射部位和时间时无需进行剂量调整。然而，推荐本品于每天同一时间注射，应该选择每天最为方便的时间。更多有关给药的指导参见使用及其他操作的注意事项。本品不可静脉或肌肉注射。 用量 利拉鲁肽的起始剂量为每天0. 6mg。至少1周后，剂量应增加至1. 2mg。预计一些患者在将剂量从I.2mg增加至1. 8mg时可以获益，根据临床应答情况，为了进一步改善降糖效果，在至少一周后可将剂量增加至1. 8mg。推荐每日剂量不超过1. 8mg。 本品可用于与二甲双胍联合治疗，而无需改变二甲双胍的剂量。本品可用于与磺脲类药物联合治疗。当本品与磺脲类药物联用时，应当考虑减少磺脲类药物的剂量以降低低血糖的风险(见注意事项)。 调整本品的剂量时，无需进行自我血糖监测。然而，当本品与磺脲类药物联合治疗而调整磺脲类药物的剂量时，可能需要进行自我血糖监测。 不良反应 在5项大规模的长期临床试验中，己有超过2500例患者接受了本品单药治疗或本品与二甲双胍、磺脲类药物(加或不加二甲双胍)或

利拉鲁肽注射液说明书

利拉鲁肽注射液 ? 药品名称： 【通用名称】?利拉鲁肽注射液 【商品名称】?诺和力 Victoza 【英文名称】?Liraglutide Injection 【汉语拼音】?li la lu tai zhu she ye 成份： 活性成份为利拉鲁肽(通过基因重组技术，利用酵母生产的人胰高糖素样肽-1（GLP-1)类似物)。 化学名称：Arg34Lys26- （N-ε-（γ-Glu（N-α-十六酰基）））-GLP-1[7-37] 化学结构式： 分子式：C172H265N43O51 分子量：3751. 20 Da 其他成份：二水合磷酸氢二钠、丙二醇、盐酸和/或氢氧化钠（仅作为pH调节剂）、苯酚和注射用水。 所属类别： 化药及生物制品?>>?代谢及内分泌系统药物?>>?降糖药?>>?胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂 化药及生物制品?>>?代谢及内分泌系统药物?>>?减肥药 性状： 为无色或几乎无色的澄明等渗液；pH=。 适应症： 本品适用于成人2型糖尿病患者控制血糖: 适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者,与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。 规格： 3ml:18mg(预填充注射笔) 用法用量： 用量： 利拉鲁肽的起始剂量为每天。至少1周后,剂量应增加至。预计一些患者在将剂量从增加至时可以获益,根据临床应答情况,为了进一步改善降糖效果,在至少一周后可将剂量増加至。推荐每日剂量不超过。 本品可用于与二甲双胍联合治疗,而无需改变二甲双胍的剂量。

本品可用于与磺脲类药物联合治疗。当本品与磺脲类药物联用时,应当考虑减少磺脲类药物的剂量以降低低血糖的风险(见【注意事项】)。 调整本品的剂量时,无需进行自我血糖监测。然而,当本品与磺脲类药物联合治疗而调整磺脲类药物的剂量时,可能需要进行自我血糖监测。 特殊人群： 肾功能损害:轻度肾功能损害的患者不需要逬行剂量调整。在中度肾功能损害患者中的治疗经验有限。目前不推荐本品用于包括终末期肾病患者在内的重度肾功能损害患者(见【药代动力学】)。 肝功能损害:在肝功能损害患者中的治疗经验有限,因此不推荐本品用于轻、中、重度肝功能损害患者(见【药代动力学】)。 用法： 本品每日注射一次,可在任意时间注射,无需根据进餐时间给药。本品经皮下注射给药,注射部位可选择腹部、大腿或者上臂。在改变注射部位和时间时无需进行剂量调整。然而,推荐本品于每天同一时间注射,应该选择每天最为方便的时间。更多有关给药的指导参见使用及其他操作的注意事项。 本品不可静脉或肌内注射。 不良反应： 在5项大规模的IV期临床试验中，已有超过2500例患者接受了诺和力单药治疗或诺和力与二甲双呱、磺脲类药物(加或不加二甲双胍)或二甲双胍加罗格列酮联合治疗。 不良反应发生的频率定义如下：非常常见(1/10)，常见(1/100, <1/10>:少见不良反应 (1/1, 000, <1/100)，罕见不良反应(1/10, 000, <1/1, 000)，非常罕见不良反应(<1/10，000> ; 不详(根据现有的数据无法评价)。在每个频率分组中，不良反应都是按照严重性降低的顺序列出。 临床试验期间常见的不良反应为胃肠道不适:恶心和腹泻非常常见，呕吐、便秘、腹痛和消化不良常见。在诺和力治疗的开始阶段，这些胃肠道不良反应发生频率可能高。上述不良反应通常在治疗持续数天或数周内减轻。 表1列出了本品长期Ⅲ期对照临床研究中报告的不良反应和(上市后)自发报告的不良反应。对于在长期Ⅲ期临床研究中确定的不良反应,如果其发生率>5%,且其在本品治疗组患者中的发生率高于在对照组中的发生率,则将其列入表中。该表中还包含了发生率≧1%、且在本品治疗组患者中的发生率大于其在对照组中发生率的2倍的不良反应。对于相关的(上市后)自发报告的不良反应的发生率,是基于这些不良反应在Ⅲ期临床研究中的发生率进行计算的。 见【注意事项】 在一项本品单药治疗的临床试验中,本品治疗组低血糖的发生率低于活性对照组(格列美

利拉鲁肽介绍

利拉鲁肽编辑 目录 1利拉鲁肽简介 2上市简史 3利拉鲁肽的成份 4利拉鲁肽性状 5适应症 6规格 7用法用量 8不良反应 9禁忌 10注意事项 11特殊人群

12药物相互作用13药物过量 14药理毒理 15治疗特点 16药代动力学 17贮藏 18包装 19有效期 20执行标准 21生产企业

利拉鲁肽是一种人胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物，用于治疗糖尿病。 商品名：诺和力（Victoza）。 利拉鲁肽注射笔 药品名称：利拉鲁肽注射液 英文名称：Liraglutide injection 汉语拼音：Lilalutai Zhusheye 2上市简史 2009年7月，在欧盟上市。 2010年1月，在日本上市。 2010年1月25日，美国食品与药物管理局（FDA）批准利拉鲁肽在美国上市。2011年4月13日，获国家食品药品监督管理局批准，用于治疗成人2型糖尿病。2011年10月9日，正式在中国上市。 3利拉鲁肽的成份 活性成份：利拉鲁肽（通过基因重组技术，利用酵母生产的人胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物）。 化学名称：Arg34Lys26- （N-ε-（γ-Glu（N-α-十六酰基）））-GLP-1[7-37] 化学结构式： 分子式：C172H265N43O51 分子量：3751. 20 Da 其他成份：二水合磷酸氢二钠、丙二醇、盐酸和/或氢氧化钠（仅作为pH调节剂）、苯酚和注射用水。

本品为无色或几乎无色的澄明等渗液；pH=8. 15。 5适应症 本品用于成人2型糖尿病患者控制血糖： 适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。 6规格 3毫升:18毫克（预填充注射笔）。 7用法用量 用法 本品每日注射一次，可在任意时间注射，无需根据进餐时间给药。本品经皮下注射给药，注射部位可选择腹部、大腿或者上臂。在改变注射部位和时间时无需进行剂量调整。然而，推荐本品于每天同一时间注射，应该选择每天最为方便的时间。更多有关给药的指导参见使用及其他操作的注意事项。 本品不可静脉或肌肉注射。 用量 利拉鲁肽的起始剂量为每天0. 6mg。至少1周后，剂量应增加至1. 2mg。预计一些患者在将剂量从I.2mg增加至1. 8mg时可以获益，根据临床应答情况，为了进一步改善降糖效果，在至少一周后可 将剂量增加至1. 8mg。推荐每日剂量不超过1. 8mg。 本品可用于与二甲双胍联合治疗，而无需改变二甲双胍的剂量。 本品可用于与磺脲类药物联合治疗。当本品与磺脲类药物联用时，应当考虑减少磺脲类药物的剂量以降低低血糖的风险（见注意事项）。 调整本品的剂量时，无需进行自我血糖监测。然而，当本品与磺脲类药物联合治疗而调整磺脲类药物的剂量时，可能需要进行自我血糖监测。 8不良反应

实用文库汇编之利拉鲁肽

作者：风骤起 作品编号：31005C58G01599625487 创作日期：2020年12月20日 实用文库汇编之利拉鲁肽 利拉鲁肽简介 利拉鲁肽是一种人胰高糖素样肽-1（GLP-1)类似物，用于治疗糖尿病。 商品名：诺和力(Victoza) 。 药品名称：利拉鲁肽注射液 利拉鲁肽的成份 活性成份：利拉鲁肽(通过基因重组技术，利用酵母生产的人胰高糖素样肽-1（GLP-1)类似物)。 化学名称：Arg34Lys26- (N-ε-（γ-Glu(N-α-十六酰基)))-GLP-1[7-37] 分子式：C172H265N43O51 分子量：3751. 20 Da 其他成份：二水合磷酸氢二钠、丙二醇、盐酸和/或氢氧化钠(仅作为pH调节剂)、苯酚和注射用水。 利拉鲁肽性状 本品为无色或几乎无色的澄明等渗液；pH=8. 15。

适应症 本品用于成人2型糖尿病患者控制血糖：适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。 规格 3ml:18mg(预填充注射笔)。 用法用量 用法 本品每日注射一次，可在任意时间注射，无需根据进餐时间给药。本品经皮下注射给药，注射部位可选择腹部、大腿或者上臂。在改变注射部位和时间时无需进行剂量调整。然而，推荐本品于每天同一时间注射，应该选择每天最为方便的时间。更多有关给药的指导参见使用及其他操作的注意事项。本品不可静脉或肌肉注射。 用量 利拉鲁肽的起始剂量为每天0. 6mg。至少1周后，剂量应增加至1. 2mg。预计一些患者在将剂量从I.2mg增加至1. 8mg时可以获益，根据临床应答情况，为了进一步改善降

利拉鲁肽的分子结构及其药理作用

利拉鲁肽的分子结构及其药理作用 张敏，叶茂，于静 恩施自治州中心医院内分泌科(湖北恩施445000) 【关键词】GLP－1;利拉鲁肽;糖尿病 【中图分类号】R587．1【文献标识码】A【文章编号】1008－8164(2011)01－0067－04 利拉鲁肽(Liraglutide)是由Novo Nordisk A/S 公司研发的新型2型糖尿病治疗药物，具有降低血糖、减轻体重、促进胰岛细胞再生以及心血管系统保护等多种效应，临床应用前景广阔。本文就其分子结构、对2型糖尿病的药理作用和副作用综述如下。 1分子结构 利拉鲁肽分子式为C172H265N43O51，相对分子质量3751，是一种酰化胰高血糖素样肽－1(GLP－1)受体激动剂。GLP－1主要是胰岛细胞和肠道(主要是远端小肠和结肠)的L细胞分泌的胰高血糖素的衍生物，由30个氨基酸组成的多肽。GLP－1(7－36)酰胺是GLP－1主要的天然肽，占80%。由于易被血管内皮上二肽酰肽酶(DPP－Ⅳ)以及中性内肽酶(NEP)降解，变成无活性的GLP－1(9－36)酰胺而排出体外，半衰期仅1．5 2min，因此，在应用过程中需要持续静脉注射，这在临床上是不可行的［1］。利拉鲁肽通过在天然GLP－1分子结构中更换一个氨基酸(34位赖氨酸被精氨酸取代)，并于第26位赖氨酸上增加了一个由谷氨酸介导的16碳棕榈脂肪酸侧链，它与天然GLP－1有97%同源性，从而保留天然GLP－1功效的同时克服了易被DPP－4降解的缺点。这是利拉鲁肽半衰期(t 1/2 )长达13h (10－14h)的分子基础。 利拉鲁肽活化GLP－1受体是一种膜－结合细胞表面受体，耦合至腺苷酸环化酶刺激胰腺β细胞内G－蛋白Gs，刺激葡萄糖诱导的胰岛素分泌作用，能显著提高胰岛β细胞对葡萄糖的敏感性，刺激β细胞中胰岛素基因的转录以及胰岛素在分泌颗粒中的聚集，有利于胰岛素库的再扩充。人体内GLP－1受体主要分布在心脏内皮细胞、中枢和外周神经系统、胰岛α和β细胞、肾脏;肌肉组织、脂肪细胞以及肺组织，因此，GLP－1具有多靶点、多效性生理作用。利拉鲁肽作为GLP－1类似物是通过作用以下靶点改善糖尿病患者的代谢紊乱:①葡萄糖诱导的胰岛素分泌增加，胰岛素生物合成增加，β细胞功能增加;②β细胞生长和β细胞存活;③抑制胰高糖素，减少肝糖原的输出;④增加胰岛素原合成，提高胰岛素敏感性;⑤减少胃排空;⑥食欲、食物摄入以及体重均减少。GLP－1促进胰岛素分泌和抑制升高的胰高糖素具有血糖浓度依赖性，当血糖浓度正常时，促胰岛素分泌的作用就会减弱，故低血糖的发生率是很低的。 2药理作用 2．1对β细胞功能的保护作用无论动物试验还是体外实验，发现利拉鲁肽直接激活β细胞膜上的GLP－1受体，通过信号转导减少β细胞凋亡，提高β细胞数量，促进β细胞分化。Rolin［2］等报道，糖尿病小鼠随机分组成一日2次皮下注射利拉鲁肽200μg/kg或安慰剂两周，利拉鲁肽治疗组胰岛β细胞增殖显著增加，分子机制不仅包括细胞动力学直接作用，而且还包括通过抑制氧化应激和内质网应激改善脂毒性;据临床试验LEAD1－4研究均显示，利拉鲁肽可明显改善2型糖尿病患者的β细胞功能。以稳态模型评估法(HOMA)来观察β细胞功能时，与对照组相比，利拉鲁肽1．8mg组β细胞功能的改善明显较优。观察胰岛素原/胰岛素比率时，利拉鲁肽组该比率的降幅明显高于对照组［3］。另一项研究显示，利拉鲁肽可以改善边缘胰岛细胞移植小鼠移植物的植入和功能，使移植48h后β细胞凋亡减少。一项对体外人胰岛细胞培养的研究［4］显示，利拉鲁肽可以抑制白介素1诱导的β细胞凋亡，诱导人胰岛细胞增殖，由此可见，利拉鲁肽具有重要的改善β细胞功能的作用，可能更适用于以β细胞功能受损为主要发病机制的亚洲2型糖尿病患者群。 2．2血糖控制LEAD1－4研究结果显示，无论患 第28卷第1期(第67页) 2011年 湖北民族学院学报·医学版 Journal of Hubei University for Nationalities·Medical Edition Vol．28No．1P．67 2011