抗菌药物药动学和药效学研究进展

第三章药效动力学

第三章药物代谢动力学 主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律(运用数学原理和方法研究药物在体内的量变)。药物要产生特有的效应，必须在作用部位达到适当浓度。要达到适当浓度，与药物剂量及药动学有密切相关，它对药物的起效时间、效应强度、持续时间有很大影响。 本章主要掌握药物吸收、分布、代谢和排泄的基本规律，熟悉常用药动学参数的意义。 第一节药物分子的跨膜转运 药物的药动学，首先必须跨越多层生物膜，进行多次转运。 转运：药物吸收、分布、排泄的过程。 生物膜是由蛋白质和液态的脂质双分子层（主要是磷脂）所组成。由于生物膜的脂质性的特点，故只有脂溶性大、极性小的药物较易通过。 药物的跨膜转运方式，按其性质不同可分为两大类： 一、被动转运（下山转运） 特点：（1）药物顺浓度差转运（2）不耗能（3）不需要载（4）无饱和限速及竞争性抑制 分为简单扩散和滤过扩散两种。 1、脂溶扩散（lipid diffusion）（简单扩散）：大多数药物是通过该方式转运。 影响因素：①膜两侧浓度差：药物在脂质膜的一侧浓度越高，扩散速度越快，当膜两侧浓度相同时，扩散即停止。②药物的脂溶性：药物的脂溶性用油／水分配系数表示，分配系数越大，药物扩散就越快。③药物的解离度：非解离型药物因其脂溶性大，才能溶入脂质膜中，易于通过生物膜。④药物的pKa及所在环境的pH。决定药物的解离度。 pH 对弱酸或弱碱类药物的影响，可用数学公式进行定量计算。 对弱酸性药物： 10pH-pKa =[解离型]/[非解离型] ① 10pH-pKa =[A-]/[HA] 对弱碱性药物： 10pKa-pH =[解离型药]/[非解离型] ② 10pKa-pH =[BH+]/[B]

抗菌药物药动学

抗菌药物药动学/药效学参数的临床意义 摘要：药动学（Pharmacokinetics，PK）和药效学（Pharmacodynamics,PD）是按时间同步进行着的两个密切相关的动力学过程，前者着重阐明机体对药物的作用，即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄及其经时过程；后者描述药物对机体的作用，即效应随着时间和浓度而变化的动力学过程，传统的药效动力学主要在离体的水平进行，此时药物的浓度和效应呈现出一一对应的关系，根据药物的量效关系可以求得其相应的药效动力学参数，但药物的作用在体内受到诸多因素的影响，因而其在体内的动力学过程较为复杂。以往对于药动学和药效学的研究是分别进行的，但实际上药动学和药效学是两个密切相关的动力学过程，两者之间存在着必然的内在联系。 关键词：药效学药动学抗菌药物 引言：评价抗菌药物的临床疗效,通常采用体外获得的静态数据如最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)为指标,但这些参数仅仅说明药物抗菌活性的高低,不能反映其抗菌活性的时间长短,即不能说明抗菌药物在体内的变化规律。近年来将药物浓度、作用时间和抗菌活性进行整合,提出药动学(PK)与药效学(PD)相关参数对预测抗菌药物疗效和指导临床合理用药具有重要意义。 1.与抗菌疗效相关的PK/PD参数 1.1药动学参数 在抗菌药物PK/PD研究中,涉及药动学参数有:①药物峰浓度(Cmax),与单次用药剂量平行,可通过调整每次用药剂量来达到最佳Cmax;②24h曲线下面积(AUC0224),与每日用药总量平行,调整每日用药量可达到期望的AUC0224。 1.2药效学参数 由于抗菌药物作用于靶位的浓度无法测定,常用MIC代表药效学参数,根据其衍生的PK/PD参数有:①AUC0224/MIC(24hAUIC);②Cmax/MIC;③药物浓度高于MIC的时间(T>MIC)占给药间歇的百分比。 1.3抗生素后效应(PAE) 另外,目前研究较多的抗生素后效应(PAE),作为PK/PD研究的重要相关因素,对于设计抗菌药物给药方案具有重要作用。与PAE相关的抗生素后促白细胞效应(PALE)以及抗生素后亚MIC效应,作为阻止病原菌继续生长的药效学指标,也颇受关注。近年来,针对病原菌“防突变浓度(MPC)”和“突变选择窗”,作为抗菌药物药效学理论的延伸[1],正引起临床高度重视,为防止耐药,要求抗菌药物Cmax尽量在MPC以上。 2.与PK/PD参数相关的抗菌药物分类和特点 根据抗菌药物体内杀菌动力学过程不同,将其分为两类,即浓度依赖性抗菌药物和时间依赖性抗菌药物。另外,根据抗菌药物的PAE特性,时间依赖性抗菌药物又分为短PAE和长PAE 两个亚类。研究表明,浓度依赖性抗菌药物的特点是随着其血清浓度的增高,杀菌效果增加。而时间依赖性抗菌药物则在达到抗菌阈浓度后,即使继续增加药物浓度,其杀菌效果也无增加。因此,预测两类药物抗菌效果的PK/PD参数各不相同。 浓度依赖性抗菌药物(如氨基糖苷类、喹诺酮类)的抗菌效果主要与其血清浓度有关,评估其疗效的PK/PD参数主要为AUC0224/MIC、Cmax/MIC。研究表明，氨基糖苷类Cmax/MIC 最好在10以上,喹诺酮类AUC0224/MIC必须高于100或125,疗效最佳。临床应用该类药物时应注意保证每日给予量,而给药次数在药量足够时参考半衰期尽可能减少。 而对于时间依赖性抗菌药物(如β2内酰胺类)其抗菌活性的发挥,则需要有一定的血清浓

药效动力学

药效动力学 一药物作用基本规律 1. 作用和效应 药物作用是指药物与机体组织间初始(原发)作用.药物效应是由初始作用引起机体机能和形态上改变. 2. 基本表现-兴奋和抑制 药物作用是改变机体器官原有的功能水平,使机体器官原有功能提高(兴奋作用),或功能降低叫抑制(抑制作用)而不会产生新的功能。 3 . 药物作用的选择性 大多数药物在一定剂量范围内只对某些组织器官发生明显作用,而对其它组织器官作用很小或无作用称为药物作用的选择性。 特点及临床意义: 1)选择性是相对的，和剂量有关。 2)选择性是药物分类的基础及临床选药的依据。 3)选择性高的药物药理活性强,治疗的针对性强，但应用范围较窄， 4)选择性低的药物作用广泛,用途较多,副作用亦多。 4. 药物作用的临床效果 1)治疗作用（防治疾病） 对症治疗: 改善或消除疾病症状，也称治标如镇痛药解除疼痛。 对因治疗: 消除病因，即治本。如抗生素杀死病原微生物。 2)不良反应(对病人不利) 副作用: 在治疗量产生轻微、可逆性、可以预知、不可避免的与治疗目的无关的但可以随治疗目的改变的不适反应.产生原因是药物选择性低。 毒性反应:大剂量或长期用药时产生的严重的危害性反应, 可以预知也可以避免。包括急性毒性和慢性毒性。 后遗效应:停药后血药浓度已降至有效浓度以下残存的药理效应. 停药反应: 又称回跃反应，突然停药后原有疾病的加剧。 变态反应：称过也敏反应，是机体接触药物后发生的病理免疫反应。反应质与药物原有效应无关，与剂量也无关，不易预知。 特异质反应：少数特异体病人对某些药物反应特别敏感，是因遗传异常所致的反应。 二．药物剂量和效应关系 1．量效关系：在一定范围内药物的效应随着剂量(浓度)的增加而增加，它定量地阐明药物剂量与效应之间的规律。 剂量：无效量→最小有效量或阈剂量→常用量→最大治疗量→极量→最小中毒量→最小 致死量。 效应：无效→有效→最大效应→中毒→死亡 2. 量效曲线 以剂量(或浓度)为横坐标,效应强度为纵坐标作图，可得到长尾S型曲线，如改用对数剂量，则呈对称S型曲线。 量反应：药理效应用数字或量的分级表示，如心率,血压,排钠量等。 质反应: 药理效应以阴性或阳性，全或无表示，如死亡，睡眠，麻醉，惊厥等，观察 反应出现的百分率。 效能: 药物的最大效应Emax,由内在活性决定。

1.常用抗菌药物的分类

1.常用抗菌药物的分类

常用抗菌药物的分类 常用抗菌药物的分类。抗菌药物可以按照它的化学结构，抗菌谱，以及药代动力学的PK/PD 来分类。在抗菌药物专项整治方案里边抗菌药物根据它的临床的实用级别，又可以分为不同的级别。 一、抗菌药物的分类-按化学结构分类 通常常用的抗菌药物可以按照化学结构分为β内酰胺环类的、喹诺酮类的、大环内酯类、氨基糖苷以及糖肽类、噁唑烷酮类、四环素类、磺胺类、硝基咪唑类等，以它的母核来做它的分类。临床上常用的抗菌药物就是这几大类。 首先看一下β- 内酰胺环抗菌药物包括哪些？它分为青霉素类、头孢菌素类和非典型的β- 内酰胺的抗菌药物。 β- 内酰胺环的抗菌药物以青霉素为例，青霉素按照它的抗菌谱又可以分为抗葡萄球菌的青

霉素类以及抗铜绿假单的氨基青霉素类，还有根据青霉素它是天然来源发酵得来的还是合成的，又分为天然的青霉素。随着青霉素在临床的广泛使用，逐渐出现了耐酶的青霉素。为了克服在临床上使用过程中产生的β- 内酰胺酶对青霉素的耐药性，做过化学的结构改造以后又出现了像甲氧西林一类的耐酶的青霉素。在化学结构上做了一定的修饰以后，又出现了广谱的青霉素类药物，比如刚才说的氨基青霉素类。像青霉素类的药物主要是针对的常见的阳性球菌。在青霉素的结构做了改造以后，它就有一个氨基，所以氨基青霉素类的药物都具有抗铜绿假单的作用。头孢菌素类的抗菌药物根据它的生产的年代不同，分为了临床上现在在一类手术切口广泛使用的头孢唑啉，第二代头孢菌素，比如头孢呋辛，以及第三代头孢菌素，头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶、头孢唑肟等等，还有第四代的头孢菌素类药物头孢吡肟。 β- 内酰胺环类的药物还包括一大类非典型 的β- 内酰胺环抗菌药物，比如β- 内酰胺酶

第三篇药物效应动力学

第三章药物效应动力学 第一节药物的基本作用 一、药物作用与药理效应 药物作用(d邝gⅢ…)是指药物对机体的初始作用．是动因。药理效应f 口h…c【l_10画cm e雎cc)是药物作用的结果。是机体反应的表现。由于二者意义接近．在习惯用法上并不严加区别。但当二者并用时，应体现先后顺序。 药理效应是机体器官原有功能水平的改变，功能提高称为兴奋(…non)，功能降低称为抑制(mblb，don)。例如，肾上腺索升高血压、呋塞米增加尿量均属兴奋：阿司匹林退热和吗啡镇痛均属抑制。 多数药物是通过化学反应而产生药理效应的。这种化学反应的专一性使药物的作用具有特异性(‘pecl6my)。例如．阿托品特异性地阻断M-胆碱受体．而对其他受体影响不大。药物作用特异性的物质基础是药物的化学结构．药物的作用还有其选择性(sel…w刚，有些药物可影响机体的多种功能，有些药物只影响机体的种功能，前者选择性低，后者选择性高。药物作用特异性强井不一定引起选择性高的药理效应．即二者不一定平行。例如，阿托品特异性地阻断M一胆碱受体．但其药理效应选择性计不高，对心脏、血管、平滑肌、腺体及中枢神经系统都有影响．而且有的兴奋、有的抑制。作用特异性强和(或)效应选择性高的药物应用时针对性较好。反之，效应广泛的药物副反应较多。但广谱药物在多种病因或诊断未明时也有其方便之赴．例如广谱抗生素、广谱抗心律失常药等。选择性的基础有以下几方面：药物在体内的分布不均匀、机体组织细胞的结构不同、生化功能存在差异等。 二、治疗效果 治疗效果，也称疗效(山enP…c e雎ct)，是指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程．使患病的机体恢复正常。根据治疗作用的效果．可将治疗作用分为- 1对因治疗(etIologlc al”eatme nll 用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，称为对因治疗，如用抗生素杀灭体内致病菌。， 2对症治疗csymptomatlc treatm8nt) 用药目的在于改善症状，称为对症治疗。对症治疗不能根除病因，但对病因未明暂时无法根治的疾病却是必不可少的。对某些重危急症如休克、惊厥、心力衰竭、心跳或呼吸暂停等，对症治疗可能比对因治疗更为迫切。有时严垂的症状可以作为二缓病因．使疾病进一步恶化，如高热引起惊厥，剧痛引起休克等。此时的对症治疗(如退热或止痛)对惊厥或休克而言，义可看成是对因靖疗。 祖国联学提倡“急则治其标，缓则治其本”、“标本兼治”。这些是临床实践应遵循的原则。 三．不良反应 凡与用药目的无关，并为病人带来不适或痛苦的反应统称为药物不良反应(adv………)。多数不良反应是药物固有的效应，在一般情况F是可以预知的，但不一定是能够避免的。少数较严重的不良反应较难恢复，称为药源性疾病(drurlnduced＆…e)。例如庆大霉素引起的神经性耳聋．肼屈嗪引起的红斑狼疮等。 1副反应(s{d…ac{10n J 由于选择性低，药理效应涉及多个器官，当某一效应用做治疗目的时．其他效应就成为副反应(通常也称副作用)。例如，阿托

药动学考试重点

一.计算题： 1.某双室模型药物快速静脉注射100mg,测得各时间的血药浓度结果如下： 时间（h）0.165 0.5 1.0 1.5 3.0 5.0 7.5 10.0 血药浓度 65.03 28.69 10.04 4.93 2.29 1.36 0.71 0.38 （ug/L） 请计算：α、β、A、B、Vc、T1/2(α)、T1/2(β)。 2.某患者口服某药100mg的溶液剂后,测得各时间的血药浓度数据如下: T(h) 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.5 2.5 4.0 5.0 C(mg/L) 1.65 2.33 2.55 2.51 2.40 2.00 1.27 0.66 0.39 已知F=1,求k, k a, t max, C max, Vd, Cl, AUC。 3.某药的治疗窗口2-10mg/L,分布容积为20L，半衰期为10h，如果给药间隔为 8h，请计算该药的维持剂量和负荷剂量。 4.静脉快速给药100mg，其血药浓度-时间曲线方程为： C=7.14e-0.173t 其中C的单位是mg/L，时间t的单位为h。请计算： Vd；t1/2；总AUC；总清除率。 5.首剂负荷量静注后，立即以维持量恒速输注。如果稳态的上下限是15%，当 初浓度是下列两种情况时，请计算达到稳态所需要的时间。 a.80%的稳态浓度 b.500%的稳态浓度 二.问答题： 1.列举3种降低药物口服生物利用度的因素。 答：（1）在胃肠道中吸收时间不足 （2）在胃肠道的竞争反应 （3）在肝脏中首关效应的抽提 2.给出并简要讨论4种可能的血浆浓度和反应相关性不好的情形。 答：（1）活性代谢物的出现：因为反应是原形和代谢物的函数，而且体内原形药物有可能比活性代谢物更早消失，这样一来，药物反应与原形药的关系将失去意义。 （2）耐受性：随着药物的连续应用，它的疗效可能消失。在任何时候，药物反应的强度

危重患者抗生素的药代动力学

四综述四 D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2013.020.009作者单位:100088北京, 第二炮兵总医院呼吸及重症医学科危重患者抗生素的药代动力学 张娟娟 王英 张睢扬 ?摘要? 危重病患者的高病死率仍是目前全球范围重症监护医师面临的重大挑战,有效的抗生素疗法对挽救这类患者的生命至关重要三然而,危重病患者病理生理学的变化常引起抗生素药代动力学性质发生改变,如未合理调节给药方案将导致耐药性的出现或治疗失败三基于危重病患者体内药代动力学性质的改变和抗生素的物理溶解性,探讨给药剂量调节的一般推荐方案三 ?关键词? 危重病患者; 药代动力学;抗生素;剂量调节P h a r m a c o k i n e t i c s f o r a n t i b i o t i c s i n c r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s Z HA N GJ u a n -j u a n ,WA N GY i n g ,Z HA N GS u i -y a n g .R e s p i r a t o r y I n t e n s i v e D e p a r t m e n t ,t h eS e c o n d A r t i l l e r y G e n e r a l H o s p i t a lo f C h i n e s eP e o p l e s L i b e r a t i o nA r m y ,B e i j i n g 100088,C h i n a ?A b s t r a c t ? E f f e c t i v ea n t i b i o t i c t r e a t m e n t o f c r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s r e m a i n sas i g n i f i c a n t c h a l l e n g e t o i n t e n s i v i s t sw o r l d - w i d ew i t h p e r s i s t i n g h i g hm o r t a l i t y a n dm o r b i d i t y r a t e s .P a t h o p h y s i o l o g i c a l c h a n g e s c a n o c c u r i nc r i t i c a l l y i l l p a t i e n t st h a tc a na l t e r ea n t i b i o t i c p h a r m a c o k i n e t i c .I n a p p r o p r i a t ea n t i b i o t i ct h e r a p y w i l l l e a dt ot h ee m e r g e n c eo fr e s i s t a n c eo rt r e a t m e n t f a i l u r e .B a s e d o nt h ea l t e r e d p h a r m a c o k i n e t i c p r o p e r t i e s o f a n t i b i o t i c s a n d t h e i r s o l u b i l i t y c h a r a c t e r i s t i c s t o p r o v i d e d o s i n g r e c o mm e n d a t i o n s f o r c r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s .?K e y w o r d s ? C r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s ;P h a r m a c o k i n e t i c s ;A n t i b i o t i c ;D o s e s a d j u s t m e n t 危重症患者机体病理生理学发生的显著变化明显影响抗生素的药动学和药效学行为,这些改变使抗生素的应用复杂化三本文探讨危重患者中影响体内药动学行为的相关病理生理学机制二优化抗生素在危重症感染患者治疗中的应用和常见抗生素的药动学特性三 1 危重患者抗生素的药代动力学变化1.1 危重患者体内病理生理改变及对表观分布容积(V d )及清除率(C L )的影响 危重患者会引起机体内环境的变化,从而影响药物的药动学和药效学行为 [1-3] 三为了优化抗生素在危重患者治疗中的应 用,我们必须清楚重症患者相关病理生理机制及其对V d 与C L 的影响三以脓毒血症性休克为例阐述其病理生理的改变及V d 与C L 变化三 脓毒血症性休克第一阶段即动脉血管扩张,心 脏输出量增加而外周血管阻力降低三伴随心脏输出量的增加,其药物的C L 增加三随后,感染性休克的典型特征出现,即心脏输出量降低与低血压,血液动力学的改变对于药物的分布可能有着重要影响三在 暖休克阶段,重要脏器灌注不足,如脑二肺,而外周组织及次要器官由于外周血管扩张和心脏输出量增加导致灌注增加三重要脏器低灌注使药物分布及靶器官或靶组织药物浓度降低三 外周组织灌注降低发生于脓毒血症性休克的第二个阶段三而低灌注将导致治疗浓度降低三V d 值增大,可见于血液动力学改变二水肿及毛细血渗出增 加的患者,即使到达组织间隙的液体增加(即第三空间),但因药物被稀释从而使靶组织浓度降低三对于时间依赖性抗生素,改变药物用法,如持续灌注与延长输注时间,在重症患者靶组织可达到较高的血药 浓度及T>M I C 值[4-5] 三J a r u r a t a n a s i r i k u l 等[6]对比 了亚胺培南2h 或0.5h 给药时呼吸机相关性肺炎患者体内的T>M I C 时间, 结果显示,延长亚安培南给药时间2h ,可明显增加T>M I C 的时间 (77.8%,0.5h 给药时间为44.1%,M I C =2m g /L )三当M I C=4m g /L 时,亚胺培南2h 给药时间仍>60%,是0.5h 给药时的3倍三 在脓毒血症休克的后期,由于显著的血液分流 会导致肾衰竭或肝衰竭三组织的低灌注可能会影响 到药物的分布,引起一些抗生素分布容积的降低三随着脏器的衰竭,抗生素C L 降低, 从而引起抗生素四 7451四国际呼吸杂志2013年10月第33卷第20期 I n t JR e s p i r ,O c t o b e r 2013,V o l .33,N o .20

抗菌药物药动学与合理用药

抗菌药物PK/PD与合理用药 抗菌药物是目前国内外临床应用最广泛、品种最多、进展最快的一大类药物。抗菌药物与其他药物不同之处在于其靶点是致病菌。药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药物动力学(pharmacokinetics，PK)与药效学(pharmacody nemics，PD)是决定三要素相互关系的重要依据，同时PK/PD 在合理使用抗菌药物也起到了很重要的作用。 1．PK/PD的基本概念 PK/PD 反映在相应药代动力学条件下，抗菌药物抑制或杀灭细菌的生物学效应及临床疗效，即抗菌药物血药浓度变化与杀菌效应及副作用的关系。在抗菌药物PK/PD综合参数与抗菌药物临床效应的关联研究中，因抗菌药物的靶位浓度无法测定, 而用最低抑菌浓度(MIC)代替，由此衍生的PK/PD 综合参数有AUC/MIC (AUIC，血清抑菌浓度- 时间曲线下面积)、Cmax /MIC、AUC> MIC、T> MIC。T>MIC 指给药后，血药浓度大于MIC 的持续时间，将该抗菌药物对某特定细菌的M IC 值叠加到血药浓度- 时间曲线图上，高于最低抑菌浓度所对应的时间，通常以占一个给药区间的百分比来表达。AUC> MIC 指血药浓度-时间曲线图中，MIC以上的AUC部分。 2．抗菌药物的药代学参数 抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。 2.1 吸收(absorption) 吸收是药物在体内或给药部位进入血液循环的过程。口服、舌下、肌肉、皮下给药等必须经吸收过程。影响药物经胃肠吸收的因素包括药品制剂、病人状况、胃肠道共存物质、生物利用度等。 与吸收相关的PK 参数有吸收速率常数(Ka)、吸收半衰期(t1/2α)、生物利用度(F)、达峰时间(Tmax)、血药峰浓度(Cmax)等。 药物联用可能会影响胃肠道的吸收, 如氟喹诺酮类、四环素类、头孢地尼等与Al3+，Fe2+，Ca2+等阳离子易形成难溶性螯合物，使上述药物的吸收大大减少。四环素类、青霉素类、利福平、异烟肼等吸收可为食物所减少。氨基苷类、多粘菌素类、万古霉素、两性霉素B 等口服后亦吸收甚少，仅为给药量的0.5%～3%。

抗菌药物药代动力学药效学研究技术指导原则

附件 抗菌药物药代动力学/药效学研究 技术指导原则

目录 目录 (2) 一、概述 (3) （一）抗菌药物作用特点及临床试验要求 (3) （二）抗菌药物PK/PD研究意义及分类 (3) （三）依据PK/PD研究确定给药方案的基本原则 (5) （四）抗菌药物PK/PD研究的特点 (6) （五）抗菌药物PK/PD研究策略 (6) （六）本指导原则的目的及应用范围 (8) 二、非临床阶段的PK/PD研究 (8) （一）体外研究 (8) （二）体内研究 (12) （三）感染动物PK/PD研究 (14) 三、临床阶段的PK/PD研究 (15) （一）PK研究 (15) （二）PD研究 (19) （三）临床PK/PD关系建立 (19) 四、PK/PD研究的应用 (24) （一）PK/PD研究应用于研发决策 (24) （二）PK/PD研究应用于I期临床试验 (25) （三）PK/PD研究应用于探索性临床试验 (25) （四）PK/PD研究应用于确证性临床试验 (26) （五）上市后研究 (29) （六）PK/PD在制定细菌敏感性折点中的应用 (29) （七）PK/PD在制订β-内酰胺酶抑制剂合剂给药方案中的应用 (31) 五、PK/PD研究注意事项 (33) （一）PK/PD研究局限性 (33) （二）PK/PD研究报告格式及要求 (37) 六、名词解释 (39) 七、参考文献 (42) 附....................................................................................................... - 47 -

药代动力学12 第九章 药代动力学与药效学动力学结合模型

药代动力学12 第九章药代动力学与药效学动力学结 合模型 第九章药代动力学与药效动力学结合模型第一节概述 药代动力学(Pharmacokinetics, PK)和药效动力学(Pharmacodynamics,PD) 是按时间同步进行着的两个密切相关的动力学过程,前者着重阐明机体对药物的 作用,即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄及其经时过程;后者描述药物对 机体的作用,即效应随着时间和浓度而变化的动力学过程,后者更具有临床实际 意义。传统的药效动力学主要在离体的水平进行,此时药物的浓度和效应呈现出 一一对应的关系,根据药物的量效关系可以求得其相应的药效动力学参数,如亲 和力和内在活性等。但药物的作用在体内受到诸多因素的影响,因而其在体内的 动力学过程较为复杂。以往对于药动学和药效学的研究是分别进行的,但实际上 药动学和药效学是两个密切相关的动力学过程,两者之间存在着必然的内在联 系。 早期的临床药动学研究通过对治疗药物的血药浓度的监测(Therapeutic

Drug Monitoring, TDM)来监测药物效应变化情况,其理论基础是药物的浓度和 效应呈现出一一对应的关系,这一关系是建立在体外研究的基础之上的,这里所 说的浓度实际上是作用部位的浓度,但在临床研究中我们不可能直接测得作用部 位的药物浓度,因而常常用血药浓度来代替作用部位的浓度。随着药代动力学和 药效动力学研究的不断深入人们逐渐发现药物在体内的效应动力学过程极为复 杂,其血药浓度和效应之间并非简单的一一对应关系,出现了许多按传统理论无 法解释的现象,如效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值,药物效应的持续时间明 显长于其在血浆中的滞留时间,有时血药浓度和效应的曲线并非像在体外药效动 力学研究中观察到的 S形曲线,而是呈现出一个逆时针滞后环。进一步研究发现 血药浓度的变化并不一定平行于作用部位药物浓度的变化,因而出现了上述的一 些现象,所以在体内不能用血药浓度简单地代替作用部位的浓度来反映药物效应 的变化情况。针对上述问题 Sheiner 等人于 1979年首次提出了药动学和药效学结 合模型,并成功地运用这一模型解释了上述的现象。药动学和药效力学结合

3第一篇 第3章 药物代谢动力学

第3章药物代谢动力学 教学要求 掌握药物代谢动力学的概念；掌握影响简单扩散的因素；熟悉影响药物吸收、分布的因素；掌握首关效应的概念及意义；掌握药物与血浆蛋白结合对药物作用的影响；熟悉肝药酶的特点，掌握药酶诱导剂、药酶抑制剂对药物代谢的影响及临床意义；掌握尿液pH值对药物排泄的影响；掌握肝肠循环的概念及作用特点；掌握半衰期的概念及临床意义；学会运用药物代谢动力学知识指导临床合理用药。 学习重点 1.影响简单扩散的因素。 2.药物与血浆蛋白结合对药物作用。 3.首关效应、肝肠循环、生物利用度的概念。 4.药酶诱导剂、药酶抑制剂对药物代谢的影响及临床意义。 5.尿液pH值对药物排泄的影响。 6.半衰期的概念及临床意义。 教学难点 1.影响简单扩散的因素。 2.药物与血浆蛋白结合对药物作用。 3.药酶诱导剂、药酶抑制剂对药物代谢的影响及临床意义。 4.尿液pH值对药物排泄的影响。 5.半衰期的概念及临床意义。 重点、难点解析 1. 影响简单扩散的因素 （1）药物的理化性质：分子量小、脂溶性大、极性小和解离度小的药物易

通过生物膜，反之则不易透过。 （2）体液的pH值：弱酸性药物在碱性体液中易解离，不易透过生物膜，而在酸性体液中不易解离，容易透过生物膜；弱碱性药物在酸性体液中易于解离，不易透过生物膜，在碱性体液中不易解离，容易透过生物膜。 记忆口诀：酸酸、碱碱解离少，脂溶增强转运好； 酸碱、碱酸解离多，脂溶降低转运少。 2.药物与血浆蛋白结合对药物作用 （1）药物在血浆中有两种存在形式： ①结合型药物：分子量大，难以通过毛细血管，不易分布、代谢、排泄， 暂时失去药理活性，暂时储存在血液中。 ②游离型药物：有药理活性 （2）药物与血浆蛋白的结合特点 ①非特异性结合，可发生竞争性置换。被置换的药物游离型浓度增加，药物效应增强或毒性增大。 ②在某些病理状态下（慢性肾炎、肝硬化、营养不良等），血浆蛋白含量降低，使结合型药物减少，游离型药物浓度增加，使药效增强。 ③药物与血浆蛋白结合的越多，游离型药物越少，起效慢，但维持时间越长；反之药物起效快，但维持时间短。 3.药酶诱导剂、药酶抑制剂对药物代谢的影响。 （1）药酶诱导剂：使药酶活性增加或合成增加的药物，如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等。 （2）药酶抑制剂：使药酶活性降低或合成减少的药物，如氯霉素、异烟肼、西咪替丁等。 （3）药酶诱导剂、药酶抑制剂对合用药物代谢的影响。

药理学抗菌药物概论

第三十八章 抗菌药物概论 基本要求 重点难点 讲授学时 内容提要 1.1掌握①抗菌药物的常用术语；②抗菌药物的作用机制；③细菌耐药性。 1.2熟悉抗菌药物合理应用原则。 2 重点难点 [TOP] 2.1 重点 抗菌药物的常用术语；抗菌药物的作用机制。 细菌耐药性。 1. 抗菌药 能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。抗菌药包括人工 合成抗菌药（喹诺酮类等）和抗生素。 2. 抗生素 是微生物（细菌、真菌和放线菌属）的代谢产物，分子量较低（ <5000）, 低浓度时能杀灭或抑制其他病原微生物。抗生素包括天然抗生素和人工半合成抗生素两类。 3?抗菌谱 抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。 4?抗菌活性药物抑制或杀灭细菌的能力。可用体内和体外两种方法测定。 5. 抑菌药（bacteriostatic drugs ） 是指仅具有抑制细菌生长繁 殖而无杀灭细菌作用的 抗菌药物。 6. 杀菌药（bactericidal drugs ） 是指不但具有抑制细菌生长、繁殖的作用而且具有杀 灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类等。 7. 最低抑菌浓度（MIC ） 药物能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度。 &最低杀菌浓度（MBC ） 药物能够杀灭培养基内细菌的最低浓度。 3讲授学时 [TOP] 抗菌药物的基本概念

9．化疗指数一般可用动物实验的LD 50/ED 50或LD 5/ED 95的比值表示。 10．抗菌后效应将细菌暴露于浓度高于MIC 的某种抗菌药后，再去除培养基中的抗菌药，去除抗菌药后的一定时间范围内细菌繁殖不能恢复正常，这种现象称为抗菌后效应或抗生素后效应。 11．首次接触效应( first expose effect ) 是抗菌药物指在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用 第二节各类抗菌药物的作用机制 1. 化疗药物对病原体的作用，主要是与干扰病原体的生化代谢过程，影响病原体的结构与功能。 2. 抗菌药物作用机制以及主要作用的药物 (1)干扰细菌细胞壁的合成： 3 -内酰胺类抗生素。 (2)损伤细菌细胞膜及其功能：多肽类抗生素中的多黏菌素B、多黏菌素E,多烯类抗生素的两性霉素B、制霉菌素。 (3)影响细菌蛋白质的合成：①影响核糖体循环多个环节：氨基苷类抗生素；②抑制 核糖体30s 亚基功能：四环素类抗生素；③抑制核糖体50s 亚基功能：氯霉素、林可霉素类、大环内酯类抗生素。 (4)影响细菌体内叶酸和核酸的代谢合成：①影响细菌的叶酸代谢：磺胺类药物；② 抑制细菌的核酸合成：喹诺酮类抗菌药，利福平。 第三节细菌的耐药性 耐药性分为固有耐药性 (天然耐药性) 与获得耐药性两种。固有耐药性是指基于药物作用机制的一种内在的耐药性。获得耐药性是指某种细菌对某种抗菌药不具有固有耐药性，其耐药基因是后天获得的。使用抗菌药是形成获得耐药性的重要原因之一，也是抗菌药物临床应用中的一个严重问题。 1．获得耐药性的几种表现 (1)产生灭活酶，水解酶：3 -内酰胺酶使3 -内酰胺类抗生素耐药。 ( 2)产生合成酶氨基苷类抗生素钝化酶，氯霉素乙酰转移酶。 (3)抗菌药物作用靶位的改变：青霉素结合蛋白(PBPs)改变导致对3 -内酰胺类抗生 素的亲和力下降。 （4）细菌胞浆膜通透性改变：多黏菌素类抗生素难通过革兰阳性球菌的细胞壁。

渔用抗菌药物代谢动力学及残留研究进展

渔用抗菌药物代谢动力学及残留研究进展 渔用抗菌药物代谢动力学及残留研究进展 山东省水产养殖病害防治中心2005年12月7日 冯敬宾1，2，贾晓平1 (1．农业部渔业生态环境重点开放实验室中国水产科学研究院南海水产研究所，广东广州510300 2．上海水产大学海洋学院，上海200090) 关键词：药代动力学；残留；水产动物；研究；进展 药物代谢动力学利用数学方法描述药物的体内过程，以定量了解和预测药物的体内过程，如吸收、分布程度和消除速率。它的主要研究内容有：对分析模型的研究、对模型解法的研究、对具体药物参数的研究、对临床药物代谢动力学的研究、对计算机程序的研究、对药物效应与药物浓度之间经时效应的研究，以及对药物生物利用度的研究。 在渔用药物代谢动力学发展方面，20世纪50年代初就有磺胺类药物在鱼体内代谢的研究报告，随后有关研究和报道逐渐展开，大量的研究工作集中在20世纪90年代至今。笔者对渔用抗菌药物代谢动力学及残留研究状况作了概述。

1 研究目的和意义 随着水产养殖业发展，养殖水域污染不断加剧，导致水产动物的病害问题日益突出。生产中，很多抗菌药物被用来治疗各种水产动物疾病。然而，渔药使用多是凭经验或借鉴人畜的用药方法，具有很大的盲目性，影响了药物的疾病防治效果；另外药物残留降低了水产品的品质，严重威胁着食用者的健康。因此，进行渔用抗菌药物的药动学以及残留研究，具有重大的理论和现实意义： (1)指导临床用药，保护养殖环境。研究药动学的特征参数，以确定用药种类、剂量、用药周期和给药方式以及预测治疗效果，从而避免盲目用药，提高疗效，不仅可以节约治疗成本，而且可以减少药物残留，避免水体、底泥和鱼体内的细菌产生耐药性，营造健康的养殖环境。 药动学基本概念适用于绝大部分药物。了解一种药物的动力学资料有助于了解同一类或相关药物的动力学。目前，在缺乏大部分药物的药动学研究资料的情况下，对同一类或相关药物选择某一药物进行药动学研究，对指导临床用药具有重要的参考价值。 (2)促进新药开发。新药物开发首先应进行药物评价，以确定药物剂量一血药浓度关系，然后确定血药浓度同药效间的关系。进而建立药动一药效模型，以指导和改进药物加工工艺，开发使用安全并且疗效高的药物。 (3)建立和健全药物残留检测手段，为水产品卫生监督管理提供理论依据和技术保证。在研究中参考和对比众多药物的残留检测方法，

第3篇药物代谢动力学

第三章药物代谢动力学 一、选择题 A型题： 1. 某弱酸药物pka=3.4,在血浆中解离百分率约： A.10% B.90% C.99% D.99.9% E.99.99% 2. 阿司匹林的pKa是 3.5,它在pH为7.5肠液中可吸收约： A.1% B.0.1% C.0.01% D.10% E.99% 3.某弱碱性药在pH5时，非解离部分为90.9%，该药pKa的接近数值： A .2 B. 3 C. 4 D.5 E.6 4.下列情况可称为首关消除： A 苯巴比妥纳肌注后被肝药酶代谢，使血中浓度降低 B 硝酸甘油舌下给药，自口腔粘膜吸收，经肝代谢后药效降低。 C 青霉素口服后被胃酸破坏，使吸收入血的药量减少 D 普萘洛尔口服，经肝代谢，使进入体循环的药量减少 5.弱酸性药物从胃肠道吸收的主要部位是： A 胃粘膜 B 小肠 C 横结肠 D 乙状结肠 E 十二指肠 6. 临床上可用丙磺舒以增加青霉素的疗效,原因是： A.在杀菌作用上有协同作用 B.二者竞争肾小管的分泌通道 C.对细菌代谢有双重阻断作用 D.延缓抗药性产生 E.以上都不对 7、药物的t1/2是指： A.药物的血药浓度下降一半所需时间 B.药物的稳态血药浓度下降一半所需时间 C.与药物的血浆浓度下降一半相关，单位为小时 D.与药物的血浆浓度下降一半相关，单位为克 E.药物的血浆蛋白结合率下降一半所需剂量 8、某催眠药的t1/2为1小时，给予100mg 剂量后，病人在体内药物只剩12.5mg时便清醒过来，该病人 睡了： A.2h B.3h C.4h D.5h E.0.5h 9、药物的作用强度，主要取决于： A.药物在血液中的浓度 B.在靶器官的浓度大小 C.药物排泄的速率大小 D.药物与血浆蛋白结合率之高低 E.以上都对 10、一次静注给药后约经过几个血浆t1/2可自机体排出达95%以上： A.3个 B.4个 C.5个 D.6个 E.7个 11、弱酸性药物与抗酸药物同服时，比单用该弱酸性药物： A.在胃中解离增多，自胃吸收增多 B.在胃中解离减少，自胃吸收增多 C.在胃中解离减少，自胃吸收减少 D.在胃中解离增多，自胃吸收减少

抗菌药物临床应用指导原则答案

医博士 抗菌药物临床应用指导原则(2017版)答案抗菌药物临床应用指导原则（一）CDAEE 一、单项选择题（5道，共100分） ? 1.抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后（20）答案不确定o A、24小时 o B、24～48小时 o C、72～96小时 o D、48～72小时 o E、48～96小时 ? 2.按照抗菌药物PK/PD理论下列哪类药物为浓度依赖性（20）答案不确定 o A、青霉素类 o B、头孢菌素类 o C、碳青霉烯类 o D、氟喹诺酮类 o E、糖肽类 ? 3.以下哪种类型的感染通常不推荐给予较大的给药剂量（20）答案不确定 o A、单纯的下尿路感染 o B、血流感染 o C、感染性心内膜炎 o D、骨髓炎 o E、中枢神经系统感染

? 4.以下哪些原则上不应预防使用抗菌药物（20）答案不确定 o A、普通感冒 o B、留置导尿管的患者 o C、建立人工气道的患者 o D、心力衰竭 o E、以上都是 ? 5.下列哪些情况可先予以注射给药（20）答案不确定 o A、不能口服或不能耐受口服给药的患者 o B、患者存在明显可能影响口服药物吸收的情况 o C、所选药物有合适抗菌谱，但无口服剂型 o D、需在感染组织或体液中迅速达到高药物浓度以达杀菌作用者o E、以上都是 抗菌药物临床应用指导原则（二）ECCBA 一、单项选择题（5道，共100分） ? 1.围手术期抗菌药物预防性用药目的不包括下列哪项（20）答案不确定o A、预防手术部位浅表切口感染 o B、预防手术部位深部切口感染 o C、预防手术部位所涉及的器官/腔隙感染 o D、预防手术部位感染 o E、术后可能发生的其他部位感染 ? 2.下列哪种手术宜预防性应用抗生素（20）答案不确定 o A、疝修补术

抗菌药物的药动学及药效学相关研究的临床意义

抗菌药物的药动学及药效学相关研究的临床意义 通过对抗菌药物的药动学(PK)、药效学(PD)的相关研究,发现了抗菌药物不同的PK/PD特性;提出了预测抗菌药物疗效的重要PD参数为 AUC0~24/MIC,cmax/MIC,t>MIC和抗生素后效应(PAE)等;而且对评价药物有效性,指导合理用药,提高药物疗效,避免产生耐药性都有指导性的作用。因此,PK/PD 研究是抗菌药合理应用的基础,在研究、设计和制定抗菌药物治疗方案、制定敏感性临界值以及推荐用药指南等方面都具有重要价值抗菌药;药动学;药效学;参数;合理用药。 近年来抗菌药物的不合理使用导致抗菌药物的耐药已成为全球性的公害。研究细菌的耐药性趋势、新的抗菌机制以及合理使用抗菌药物是保护人类 生存的重要课题,也是全社会关注的问题。过去,最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)常作为评估抗菌药物活性的指标,而未考虑到抗菌活性的时程因素。自20世纪70年代后药学专家开始进行抗菌药物活性的时程研究包括杀菌率与 增加药物浓度的相关性、抗生素后效应(PAE)等],随着药动学、药效学的研究深入,将药物浓度-时间曲线下面积(AUC0~24)/MIC、药物峰浓度(cmax)/MIC、时间、PAE等作为预测抗菌药物疗效的有意义的药效学参数。PK/PD的研究不仅有利于早期化合物的筛选,而且对评价药物的有效性、推测最佳治疗剂量和用药间隔,使不良反应最小化,以及避免或减少药物耐药性都有指导性的作用。因此研究是抗菌药物合理应用的基础,在设计抗菌药物治疗方案中具有重要价值。 根据PK/PD的特性,可将抗感染药物分成两大类:(1)时间依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物。除此以外,还有一些抗菌药物的杀菌效果有时间依赖性,同时也具有一定的浓度依赖性。本文通过国外对PK、PD的相关研究,对抗菌药物的PD分类、实用的PK/PD参数、PK/PD的临床意义等3方面作了阐述。时间依赖性抗菌药物最早在20世纪70年代,日本的临床药学专家加藤博在一项头孢氨苄的体外抗菌实验中(图1)发现,影响头孢氨苄杀菌活性的主要因素是有效药物浓度作用于细菌的时间长短,而与浓度的增加关系不大。因此认为此类抗生素的杀菌活性具时间依赖性:在体内的杀菌作用主要取决于药物在血与组织中的浓度维持在MIC以上的时间(t>MIC)。占给药间隔时间的比例(t>MIC%)因病原菌的不同而不同。对于葡萄球菌,t>MIC%达到或超过40%时显示最大杀菌疗效;而对肺 炎球菌和肠道细菌,则需超过60%~70%才显示最大疗效。(3)在临床研究中也进 一步证实,临床治疗中耳炎和鼻窦炎,当青霉素的t>MIC%约为40%,头孢菌素为50%时细菌有效清除率高。因此这类药物的抗菌活性主要表现为杀菌效果呈现时间依赖性药效持续时间短或中等。t>MIC是与药效相互关联的主要参数。结合 以上药效学的特点,合理、科学地使用时间依赖性抗生素的关键在于:优化细菌暴露于药物的时间。药物使用后24 h内,有的时间体内血药浓度超过致病菌MIC时抗菌疗效最佳。临床上常需每日多次给药方可达此目的,对于高MIC的病原菌甚至可采用持续静脉输注的方法。如使用大剂量(2 400 IU)青霉素持续静滴可治疗肺炎链球菌(包括青霉素耐药株)所致感染。随意延长给药间隔,将无法保证有效的t>MIC。如果给药方法不当,可使药物浓度长期处于亚致死水平,非 但不能将细菌杀死,反而可对菌株产生选择,导致耐药。 在20世纪70~80年代日本、美国先后开始研制头孢菌素、大环内酯类的缓释制剂,从制剂上延长了体内药物浓度超过MIC的时间,不仅提高了药物的杀菌活性,而且提高了服药的依从性。像日本的头孢氨苄缓释胶囊、美国Ellily的