新版GMP附录1+无菌药品附..

附录1：无菌药品

第一章范围

第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等。

第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。

第三条悬浮粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物等测试方法应按照相关标准执行。

第二章原则

第四条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。

第五条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。

第六条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，如采用机械连续传输物料时，应采用正压气流保护并监测压差。物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区（室）进行。

第七条应按所需环境的特点确定无菌药品洁净生产区的级别。每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准，以尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。

第三章洁净度级别及监测

第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。

第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：

A级

高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明层流的状态并须验证。

在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。

B级

指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。

C级和D级

指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。

以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：

注：

(1)为了确定A级区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。A级区空气尘埃粒子的级别为ISO 4.8，以≥0.5μm的尘粒为限度标准。B级区（静态）的空气尘埃粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的尘粒。对于C级区（静态和动态）而言，空气尘埃粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级区（静态）空气尘埃粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。

(2)在确认级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，以避免在远程采样系统长的采样管中≥5.0μm尘粒的沉降。在单向流系统中，应采用等动力学的取样头。

(3)可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行测试，证明达到了动态的级别，但培养基模拟试验要求在“最差状况”下进行动态测试。

第十条应对洁净区的悬浮粒子进行动态监测。

1.根据洁净度级别和空调净化系统验证中获得的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。

2.在关键操作的全过程，包括设备组装、应对A级区进行微粒监测。工艺的污染（如活生物、放射危害）如可能损坏粒子计数仪时，应在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，灌装点≥5μm粒子也许不能始终如一地符合标准，这种状况是可以接受的。

3.在B级区可采用相似于A级区的监测系统。根据B级区对相邻A级区的影响程度，采样频率和采样量可予以调整。

4.悬浮粒子的监测系统应考虑到采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。

5.日常监测的采样量可与洁净度级别和空调净化系统验证时的空气采样量不同。

6.在A级区和B级区，连续或有规律地出现少量≥5.0 μm粒子计数时，可能是污染事件的征兆，应进行调查。

7.生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。

8.对C级区和D级区应按照质量风险管理的原则进行动态监测。监控要求以及警戒/纠偏限度可根据所从事操作的性质来确定，但自净时间应达到规定要求。

9.温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。

第十一条为评估无菌生产的微生物状况，应对微生物进行动态监测，监测

方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如：棉签擦拭法和接触

碟法）等。动态取样应避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应同时考

虑环境监测的结果。

对表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监

测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。

洁净区微生物监测的动态标准(a)如下：

注：

(1)表中各数值均为平均值。

(2)单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。

第十二条应制定适当的悬浮粒子和微生物监控警戒和纠偏限度。操作规程中应详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。

第十三条无菌药品的生产操作应在符合下表中规定的相应级别的洁净区内进行，未列出的操作可参照下表在适当级别的洁净区内进行：

注：

(1)此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况；

(2)此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭容器中配制等状况。

注：

(1)轧盖前产品视为处于未完全密封状态。

(2)轧盖也可在C级背景下的A级送风环境中操作。A级送风环境应至少符合A 级区的静态要求。

第四章隔离操作技术

第十四条采用隔离操作技术能最大限度降低操作人员的影响，并大大降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。高污染风险的操作宜在隔离器中完成。隔离操作器及其所处环境的设计，应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门、甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。

物品进出隔离操作器应特别注意防止污染。

隔离操作器所处环境的级别取决于其设计及应用。无菌生产的隔离操作器所处环境的级别至少应为D级。

第十五条隔离操作器只有经过适当的验证后方可投入使用。验证时应当考虑隔离技术的所有关键因素，如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。

第十六条隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应进行常规监测，包括经常进行必要的检漏试验。

第五章吹灌封技术

第十七条吹塑、灌装、密封（简称吹灌封）设备是一台可连续操作，将热塑性材料吹制成容器并完成灌装和密封的全自动机器。

第十八条用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备本身应装有A级空气风淋装置，人员着装应符合A/B级区的式样，该设备可安装在洁净度至少为C级的环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应达到标准。

用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应安装在D级环境中。

第十九条因吹灌封技术的特殊性，应特别注意设备的设计和验证、在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装，以及设备关键区域内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。

第六章人员

第二十条洁净区内的人数应严加控制，检查和监督应尽可能在无菌生产的洁净区外进行。

第二十一条凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）都必须定期培训，以使无菌药品的操作符合要求，培训的内容应包括卫生和微生物方面的基础知识。未受培训的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入洁净区时，应对他们进行特别详细的指导和监督。

第二十二条从事动物组织加工处理的人员或者从事与当前生产无关的微生物培养的工作人员通常不应进入无菌药品生产区，不可避免时，应严格遵循相

关的人员净化规程。

第二十三条高标准的个人卫生要求极为重要。应指导从事无菌药品生产的员工随时报告任何可能导致污染的异常情况，包括污染的类型和程度。当员工由于健康状况可能导致微生物污染风险增大时，应由指定的人员采取适当的措施。

第二十四条更衣和洗手必须遵循相应的书面规程，以尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。

第二十五条洁净区内不得佩戴手表和首饰，不得涂抹化妆品。

第二十六条工作服及其质量应与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应能满足保护产品和人员的要求。各洁净区的着装要求规定如下：

D级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖。应穿合适的工作服和鞋子或鞋套。应采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。

C级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖，应戴口罩。应穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应不脱落纤维或微粒。

A/B级区：应用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应塞进衣领内，应戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应塞进脚套内，袖口应塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。

第二十七条个人外衣不得带入通向B、C级区的更衣室。每位员工每次进入A/B级区，都应更换无菌工作服；或至少每班更换一次，但须用监测结果证明这种方法的可行性。操作期间应经常消毒手套，并在必要时更换口罩和手套。

第二十八条洁净区所用工作服的清洗和处理方式应确保其不携带有污染物，不会污染洁净区。工作服的清洗、灭菌应遵循相关规程，并最好在单独设置的洗衣间内进行操作。

第七章厂房

第二十九条洁净厂房设计时，应尽可能考虑避免管理或监控人员不必要的进入。B级区的设计应能从外部观察到内部的操作。

第三十条为了减少尘埃积聚并便于清洁，洁净区内货架、柜子、设备等不应有难清洁的部位。门的设计应尽可能便于清洁，不得使用移动门。

第三十一条无菌生产的A/B级区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，水池或地漏应有适当的设计、布局和维护，以降低微生物污染，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的气水分离装置以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应能防止微生物的侵入。

第三十二条更衣室应按照气锁方式设计使更衣的不同阶段分开，以尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。

第三十三条气锁间两侧的门不应同时打开。可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。

第三十四条在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应能确保对周围低级别区的正压，维持良好的气流组织，保证有效的净化能力。

应特别注意保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域。

当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性、活病毒、活细菌的物料或产品时，空调净化系统的送风和压差应作适当调整以防止有害物质外溢。必要时，生产操作的设备及该区域的排风应作去污染处理（如排风口安装过滤器）。

第三十五条应能证明所用气流方式不会导致污染风险并记录（如烟雾试验的录像）。

第三十六条应设送风机组故障的报警系统。应在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应定期记录或者归入有关文挡中。

第三十七条由于轧盖会产生大量的微粒，应设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。

第八章设备

第三十八条除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌器）以外，传送带不得在A/B级区与低级别洁净区之间穿越。

第三十九条在现实和可能条件下，生产设备及辅助装置的设计和安装方式，应便于在洁净区外操作、保养和维修。需灭菌的设备应尽可能在完全装配后进行灭菌。

第四十条无菌药品生产的洁净区空调净化系统应保持连续运行，维持相应的洁净度级别。因故停机后再次开启空调净化系统，应进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。

第四十一条在洁净区内进行设备维修时，如所规定的洁净度或无菌状态遭到破坏，应对该区域进行必要的清洁、消毒或灭菌后，方可重新开始生产操作。

第四十二条关键设备，如灭菌柜、空调净化系统和工艺用水系统等，都必须验证并进行计划性维护，并经批准后方可使用。

第四十三条进入无菌生产区的生产用气体（不包括可燃性气体）均应经过除菌过滤。用于无菌生产的公用介质（如压缩空气、氮气）的除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性应定期检查。

第九章消毒

第四十四条应按照操作规程对洁净区进行必要的清洁和消毒。所采用消毒剂的种类应多于一种。为及时发现是否出现耐受菌株及其蔓延情况，应定期进行环境监测。紫外线杀菌效力有限，不能用以替代化学消毒剂。

第四十五条应监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，配制后的消毒剂和清洁剂应存放在事先清洁过的容器内，存放期不得超过规定时限。A/B级区应使用经除菌过滤的消毒剂和清洁剂。

第四十六条必要时可采用熏蒸的方法以降低洁净区内卫生死角的微生物污染，应对熏蒸剂的残留水平予以验证。

第十章生产管理

第四十七条生产的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）应采取措施降低污染。

第四十八条无菌生产工艺的验证应当包括培养基的模拟试验。

应根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性来选择培养基。应尽可能模拟常规的无菌生产工艺，并包括所有对结果有影响的关键生产工序。此外，还应考虑正常生产中已出现过的各种偏差及最差情况。

培养基模拟试验的初始验证每班次需要连续进行3次合格试验。此模拟试验应在规定的时间间隔以及空调净化系统、设备、生产工艺及人员有重大的变更后重复进行。培养基模拟试验通常按生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。

培养基灌装容器的数量应足以保证评价的有效性。对批量比较小的产品而言，培养基灌装的数量应至少等于产品的批量。培养基模拟试验的目标是不出现长菌，且遵循以下原则：

1.灌装少于5000支时，不应检出污染品；

2.灌装在5000至10000时：

(1)有1支污染需进行调查，并考虑重复培养基灌装试验

(2)2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由

3.灌装超过10000支时：

(1)1支污染需进行调查

(2)2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由

4.发生任何微生物污染时，均应进行调查。

第四十九条应采取措施确保任何验证试验不能对生产造成不良影响。

第五十条无菌原料药的精制、无菌药品的配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级区内消毒剂和清洁剂的配制用水应符合注射用水的质量

标准。

第五十一条原水、制药用水及水处理设施的化学和微生物污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。应保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。

第五十二条当无菌生产正在进行时，应特别注意减少洁净区内的各种活动。应减少人员走动，避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，环境的温湿度应保证操作人员的舒适性。

第五十三条应尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时，物料的质量标准中应包括微生物限度标准。

第五十四条洁净区内应尽量避免使用易脱落纤维的容器和物料；在无菌生产的过程中，应完全避免使用此类容器和物料。

第五十五条应采取各种措施减少最终产品的微粒污染。

第五十六条最终清洗后包装材料、容器和设备的处理应避免被再次污染。

第五十七条应尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。应建立规定贮存条件下的时限控制标准。

第五十八条应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应建立各产品规定贮存条件下的时限控制标准。

第五十九条应根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控标准，并定期监控。必要时，还应监控热原或细菌内毒素。

溶液除菌过滤器应尽可能安装在接近灌装点处。

第六十条无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任何其它物品都应灭菌，并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其它方式进入无菌生产区，但不得引入污染。

第六十一条除另有规定外，无菌药品批次划分的原则：

1.容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批；

同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应可追溯。

2.粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批；

3.冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批；

4.眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批。

第十一章灭菌

第六十二条所有的灭菌工艺都应经过验证。应尽可能采用热力灭菌法。

第六十三条任何灭菌工艺在投入使用前，都必须通过物理检测手段验证其对产品的适用性及灭菌效果，即每种被灭菌产品和物品的所有部位都达到了设定的灭菌要求，必要时还应进行生物指示剂试验，作为灭菌监控的补充手段。

第六十四条应对灭菌工艺的有效性定期进行再验证（每年至少一次）。设备有重大变更后，应进行再验证。应保存再验证的结果和记录。

第六十五条所有的待灭菌物品均须按规定的要求处理，以获得良好的灭菌效果，灭菌工艺的设计应确保灭菌完全。

第六十六条应通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物品的装载方式。

第六十七条应按供应商的要求保存和使用生物指示剂，并通过阳性对照来确认其质量。

使用生物指示剂时，应采取严格措施，防止由其所致的微生物污染。

第六十八条应有明确区分已灭菌产品和待灭菌产品的方法。每一车（盘或其它装载设备）产品或物料均应贴签，清晰地注明品名、批号并标明是否已经灭菌。必要时，可用湿热灭菌指示带加以区分。

第六十九条每一个灭菌批次都应有灭菌记录。应把灭菌记录作为该批产品放行的依据。

第十二章最终灭菌方法

热力灭菌

第七十条热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌。

第七十一条在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应分别设置，设置的位置应通过验证确定。每次灭菌均应记录灭菌过程的时间/温度曲线。

如采用自控和监测系统，该系统应经过验证，以确保符合关键工艺的要求，该系统应能记录系统本身以及工艺运行过程中出现的故障，操作人员应监控这类故障的发生。应定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱对照。

第七十二条可使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺，但它们不得替代物理测试。

第七十三条应监测每种装载方式所需升温时间，且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。

第七十四条应有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中遭受污染。任何与产品或物品相接触的冷却用介质（液体或气体）应经过灭菌或除菌处理，除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品。

湿热灭菌

第七十五条湿热灭菌工艺监测的参数应包括灭菌时间、温度或压力。

腔室底部装有排水口的灭菌柜，必要时应测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。如灭菌工艺中包括抽真空操作，则应经常对腔室作检漏测试。

第七十六条除已密封的产品外，被灭菌物品应用合适的材料适当包扎，所用材料及包扎方式应有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。在规定

的温度和时间内，被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触。

第七十七条直接接触产品的包装容器、灌装设备、胶塞及可能与产品接触的工器具等的湿热灭菌应采用纯蒸汽。

干热灭菌

第七十八条干热灭菌时灭菌柜腔室内的空气应循环并保持正压，以阻止非无菌空气进入。进入腔室的空气应经过高效过滤器过滤，高效过滤器应经过完整性测试。

当干热灭菌用于去除热原时，验证应包括细菌内毒素挑战试验。

干热灭菌过程中的温度、时间和腔室内外压差应有记录。

辐射灭菌

第七十九条只有证明辐射灭菌对产品质量没有不良影响时方可采用，并应符合《中华人民共和国药典》的相关要求。

第八十条辐射灭菌过程中，应采用剂量指示剂测定辐射剂量。

第八十一条生物指示剂可作为一种附加的监控手段。

第八十二条验证方案应包括考察包装密度变化对灭菌效果的影响。

第八十三条应有措施防止已辐射物品与未辐射物品的混淆。在每个包装上均应有辐射后能产生颜色变化的辐射指示片。

第八十四条应在规定的时间内达到总辐射剂量标准。

环氧乙烷灭菌

第八十五条若采用环氧乙烷灭菌方法，灭菌工艺验证应能证明环氧乙烷对产品不会造成破坏性影响，并能证明针对不同产品或物料所设定的排气条件和时间能够确保所有残留气体及反应产物降至设定的合格限度。

第八十六条应采取措施避免微生物被包藏在晶体或干燥的蛋白质内，保证灭菌气体与微生物直接接触。应确认被灭菌物品的包装材料的性质和数量对灭菌

效果的影响。

第八十七条被灭菌物品达到灭菌工艺所规定的温、湿度条件后应尽快通入灭菌气体，以保证灭菌效果。

第八十八条每次灭菌时，应将适当的、一定数量的生物指示剂安放在被灭菌物品的不同部位，用以监测灭菌效果，监测结果应归入相应的批记录。

第八十九条每次灭菌记录的内容应包括：完成整个灭菌过程的时间、灭菌过程中腔室的压力、温度和湿度、环氧乙烷的浓度及总消耗量。应记录整个灭菌过程的压力和温度，灭菌曲线应归入相应的批记录。

第九十条灭菌后的物品应存放在受控的通风环境中，以便将残留的气体及反应产物降至规定的限度内。该工艺过程应经过验证。

第十三章非最终灭菌产品的过滤

第九十一条对可最终灭菌的产品不得以除菌过滤工艺替代最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用孔径为0.22μm（或更小）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。

第九十二条与其它灭菌方法相比，除菌过滤的风险最大，因此，宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再过滤一次药液。最终的除菌过滤滤器应尽可能接近灌装点。

第九十三条过滤器应尽可能不脱落纤维。严禁使用含石棉的过滤器。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。

第九十四条除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。

过滤工艺验证中应确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力；任何明显偏离正常时间或压力的情况应有记录并进行调查。调查结果应归入批记录。

第九十五条同一规格和型号的过滤器，应经过验证确定其使用时限。

第十四章无菌药品的最终处理

第九十六条无菌药品包装容器的密封性应经过验证，以避免产品遭受污染。

熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应作100%的检漏试验。其它包装容器的密封性应根据适当的规程进行抽样检查。

第九十七条在抽真空状态下密封的产品包装容器，应在预先确定的适当时间后，检查其真空度水平。

第九十八条无菌药品应逐一对其外部污染或其它缺陷进行检查。如采用灯检法，应在符合要求的条件下进行检查，灯检人员连续灯检时间不宜过长。应定期检查灯检人员的视力。如果采用其它检查方法，该方法应经过验证，定期检查设备的性能并记录。

第十五章质量控制

第九十九条产品的无菌检查只能视为确保无菌的一系列控制措施中的最后一项措施。产品的无菌检查法应进行验证。

第一百条在批准实施参数放行条件下，应特别注意验证及生产全过程的监控。

第一百零一条应从批产品中抽取具有代表性的样品作无菌检查，尤其应从该批污染风险最大的那部分产品中取样，例如：

1.对无菌灌装产品而言，所取的样品必须包括最初、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品；

2.对最终灭菌产品而言，应考虑从可能的灭菌冷点处取样；

3.同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，样品应从各个/次灭菌设备中抽取。

第一百零二条注射剂的细菌内毒素检验方法应进行验证。

第一百零三条术语

1.层流（Laminar airflow）

是单向流的一种特殊形式，空气朝着同一个方向，以相互平行的方式和恒定的速率流动，层流过程中，流线始终呈现直线状态。

2.动态（Operational condition）

是指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态。

3.单向流（Unidirectional airflow）

空气朝着同一个方向，以稳定均匀的方式和足够的速率流动。单向流能持续清除关键操作区域的颗粒。

4.隔离操作器（Isolator）

隔离器是配备B级（ISO 5级）或更高级别的通风，并能使其内部环境始终与外界环境（如其所在洁净室和操作人员）完全隔离的装置或系统。

5.静态（At-rest condition）

是指所有生产设备均已安装就绪，但没有生产活动且无操作人员在场的状态。

6.密封（Sealed）

系指将容器或器具用适宜的方式封闭，以防止外部微生物侵入。

7.无菌生产（Aseptic processing）

无菌生产系在本附录规定的环境条件下，将无菌的物料分装于无菌的容器中并完成密封，以获得无菌药品的过程。

8.最终灭菌（Terminal Sterilization）

系对完成最终密封的产品进行灭菌处理，以使产品中微生物的存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6的生产方式。通常采用湿热灭菌方法的标准灭菌时间F0值应大于8分钟。流通蒸汽处理不属于最终灭菌。

附录1无菌药品

附录3： 生物制品 第一章范围 第一条生物制品的制备方法是控制产品质量的关键因素。采用下列制备方法的生物制品属本附录适用的范围： （一）微生物和细胞培养，包括DNA重组或杂交瘤技术； （二）生物组织提取； （三）通过胚胎或动物体内的活生物体繁殖。 第二条本附录所指生物制品包括：细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按药品管理的体内及体外诊断制品，以及其它生物活性制剂，如毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。 第三条生物制品的生产和质量控制应当符合本附录要求和国家相关规定。 第二章原则 第四条生物制品具有以下特殊性，应当对生物制品的生产过程和中间产品的检验进行特殊控制： （一）生物制品的生产涉及生物过程和生物材料，如细胞培养、活生物体材料提取等。这些生产过程存在固有的可变性，因而其副产物的范围和特性也存在可变性，甚至培养过程中所用的物料也是污染微生物生长的良好培养基。

（二）生物制品质量控制所使用的生物学分析技术通常比理化测定具有更大的可变性。 （三）为提高产品效价（免疫原性）或维持生物活性，常需在成品中加入佐剂或保护剂，致使部分检验项目不能在制成成品后进行。 第三章人员 第五条从事生物制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员（包括清洁、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业知识和安全防护要求的培训。 第六条生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识（微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等），并能够在生产、质量管理中履行职责。 第七条应当对所生产品种的生物安全进行评估，根据评估结果，对生产、维修、检验、动物饲养的操作人员、管理人员接种相应的疫苗，并定期体检。 第八条患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者、对产品质量和安全性有潜在不利影响的人员，均不得进入生产区进行操作或质量检验。 未经批准的人员不得进入生产操作区。 第九条从事卡介苗或结核菌素生产的人员应当定期进行肺部X 光透视或其它相关项目健康状况检查。 第十条生产期间，未采用规定的去污染措施，员工不得从接触活有机体或动物体的区域穿越到生产其它产品或处理不同有机体的区域中去。

2010版GMP附录 无菌药品

无菌药品 第一章范围 第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。 第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。 第二章原则 第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。 第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。 第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。 第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。 第三章洁净度级别及监测 第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。 第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。

最新GMP知识竞赛试题(无菌药品、原料药、取样附录)

2017年质量月GMP知识竞赛题库（生产部） 无菌药品 一、判断题 1、无菌药品在B级洁净区要采用与A级洁净区相同的监测系统。 （×）（无菌药品，在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统） 2 、在灌装/分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况（√ ） 3、无菌药品生产，一般情况下，洗手设施应安装在更衣的任何阶段. （×）（无菌药品生产，一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。） 4、无菌药品生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在洁净区进行操作、保养和维修。 （×）（无菌药品生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在洁净区外进行操作、保养和维修。） 5、在无菌生产的过程中，应当尽量避免使用易脱落纤维的容器和物料。 （×）（在无菌生产的过程中，不得使用易脱落纤维的容器和物料。） 6、流通蒸汽处理不属于最终灭菌. （√ ） 7、非最终灭菌产品直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放可以在C级区操作（×）（应在B级区） 8、非最终灭菌产品的轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行，但A级送风环境至少符合A级区的静态要求。（√ ） 9、可以使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺来替代物理测试。（×）（不能使用） 10、最终灭菌的产品可以用过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。（×）（不可以） 11、企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。（√ ） 12、制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用纯化水。（×） 13、每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况。（√ ）

2010版GMP附录—无菌药品

附录1： 无菌药品 第一章范围 第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。 第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。 第二章原则 第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。 第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。 第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。 第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。 第三章洁净度级别及监测 第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动

态”的标准。 第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放臵胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。 C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。 以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表： 注： （1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8，以≥5.0μm的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。 （2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免≥5.0μm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。 （3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。 第十条应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：

GMP附录1

附录1：无菌药品 第一章范围 第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等。 第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。 第三条悬浮粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物等测试方法应按照相关标准执行。 第二章原则 第四条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。 第五条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 第六条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，如采用机械连续传输物料时，应采用正压气流保护并监测压差。物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区（室）进行。 第七条应按所需环境的特点确定无菌药品洁净生产区的级别。每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准，以尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。 第三章洁净度级别及监测 第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。 第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级

高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明层流的状态并须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。 B级 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。 C级和D级 指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。 以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表： 注： (1) 为了确定A级区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。A级区空气尘埃粒子的级别为ISO 4.8，以≥0.5μm的尘粒为限度标准。B级区（静态）的空气尘埃粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的尘粒。对于C级区（静态和动态）而言，空气尘埃粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级区（静态）空气尘埃粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。 (2) 在确认级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，以避免在远程采样系统长的采样管中≥5.0μm尘粒的沉降。在单向流系统中，应采用等动力学的取样头。 (3) 可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行测试，证明达到了动态的级别，但培养基模拟试验要求在“最差状况”下进行动态测试。 第十条应对洁净区的悬浮粒子进行动态监测。

2010版GMP附录1-无菌药品

2010版GMP附录1： 无菌药品 第一章范围 第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。 第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。 第二章原则 第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。 第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。 第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。 第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净

度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。 第三章洁净度级别及监测 第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。 第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。 C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。 以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表： 注： （1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8，以≥5.0μm的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒

GMP附录：无菌试题

GMP寸录：无菌药品 选择题 1.无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低 微生物、各种微粒和热原的污染。（D） A .微生物 B.微粒C.热原D.以上所有 2.用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在（D）级洁净区环境中 A. A级 B.B级 C.C级 D.D级 3.安瓿清洗循环水经（D ）卩m的微孔滤器过滤 A. 1.0 B.10 C.0.45 D.0.22 4.单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为（ B ） A.0.34-0.56m/s B.0.36-0.54m/s C.0.36-0.56m/s D.0.34-0.54m/s 5.无菌生产工艺的验证应当包括试验。（D） A.最差状况 B .最大批量 C.最小批量 D.培养基模拟灌装 6.培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行次合

格试验。（A） A.3 B. 4 C. 5 D.6 8、大（小）容量注射剂批次划分的原则（D） A. 一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批 B .同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内 生产的均质产品为一批 C.同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批 D.同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批 9.非最终灭菌产品过滤除菌操作，使用同一规格和型号的除菌 过滤器其使用时限应当经过验证，一般不得超过______ 工作日。（A） A.1 B. 2 C. 3 D.4 二、多选题 1、哪些区域环境级别应达到A级，应当用单向流操作台（罩） 维持该区的环境状态。（ABCD ）

A.灌装区 B.放置胶塞桶 C.与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域 D.无菌装配或连接操作的区域 2.________________________________ 悬浮粒子的监测系统应当考虑 _和_______________________________ 对测试结果的影响。（AB A采样管的长度 B .弯管的半径 C.采样地点 D.米样时间 3.A/B级洁净区人员卫生要求（ABCD A.应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应当塞进衣领内。 B.应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。 C .应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。 D .工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。 4.培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循什么要求：（ABCD A.灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。

GMP附录：无菌试题讲课教案

G M P附录：无菌试题

GMP附录：无菌药品 一、选择题 1.无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限 度降低微生物、各种微粒和热原的污染。（D） A．微生物 B.微粒 C.热原 D.以上所有 2.用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在（D）级洁 净区环境中 A．A级 B.B级 C.C级 D.D级 3.安瓿清洗循环水经（D ）μm的微孔滤器过滤 A．1.0 B.10 C.0.45 D.0.22 4. 单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为（ B ） A.0.34-0.56m/s B．0.36-0.54m/s C．0.36-0.56m/s D．0.34-0.54m/s 5.无菌生产工艺的验证应当包括试验。（D） A. 最差状况 B．最大批量 C．最小批量 D．培养基模拟灌装 6.培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行次合格试验。（A）

A. 3 B．4 C．5 D．6 8、大（小）容量注射剂批次划分的原则（D） A. 一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为 一批 B．同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批 C．同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批 D．同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批 9.非最终灭菌产品过滤除菌操作，使用同一规格和型号的除菌过滤器其使用时限应当经过验证，一般不得超过工作日。（A） A.1 B．2 C．3 D．4 二、多选题 1、哪些区域环境级别应达到A级，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。（ABCD）

A.灌装区 B．放置胶塞桶 C．与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域 D．无菌装配或连接操作的区域 2.悬浮粒子的监测系统应当考虑和对测试结果的影响。（AB） A. 采样管的长度 B．弯管的半径 C．采样地点 D．采样时间 3.A/B级洁净区人员卫生要求（ABCD） A.应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应当塞进衣领内。 B．应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。 C．应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。 D．工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。 4.培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循什么要求：（ABCD） A. 灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。

2010版GMP附录1无菌药品试题及答案

2010版GMP附录1无菌药品试题 姓名： 分数： 1、 填空题（每空2分、共38分）： 1. 无菌药品是指法定药品标准中列有 无菌 检查项目的制剂和原料 药，包括无菌制剂和无菌原料药。 2. 无菌药品的生产须满足其 质量 和 预定用途 的要求，应当最大限 度降低 微生物 、各种微粒 和热原的污染。生产人员的 技能 、 所接受的培训 及其 工作态度 是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进 行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或 成品检验 （包括无菌检查）。 3. 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌 产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为 非最终灭菌产品 。 4. 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级、B级、C 级、D级 。 5. 进入无菌生产区的生产用气体（如压缩空气、氮气，但不包括可燃 性气体）均应经过 除菌过滤 ，应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性。 6. 无菌生产工艺的验证应当包括 培养基模拟灌装 试验。此试验的 首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。 7. 应当按照操作规程 更衣 和 洗手 ，尽可能减少对洁净区的污染 或将污染物带入洁净区。 8. 应当通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物品的 装载方式 。 9. 凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）应当定期培

训，使无菌药品的操作符合要求。培训的内容应当包括 卫生 和 微生物 方面的基础知识。 10. 菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。熔封 的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作100%的 检漏 ，其它包 装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。 2、 选择题（单选）（每题2分、共12分）： 1. 一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的 阶段。 （ B ） A.第二 B.第一 C.最后 D.都可以 2. 单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为 （指导 值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。 （ A ） A.0.36-0.54m/s B.0.36-0.45m/s C.0.30-0.54m/s D.0.30-0.50m/s 3. 在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低 级别区域的 ，维持良好的气流方向，保证有效的净化能 力。 （ C ） A.负压 B.同压 C.正压 D.都可以 4. 可采用离子辐射、环氧乙烷、 的方式进行灭菌。每一 种灭菌方式都有其特定的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要 求相一致，且应当经过验证。 （ A ） A. 湿热、干热、过滤除菌 B.湿热、干热 C.湿热、干热、流通蒸汽处理 D.湿热、干热、过滤除菌、 流通蒸汽处理 5. A级动态悬浮粒子最大允许数/立方米。 （ C ）

药品生产质量管理规范附录无菌药品

药品生产质量管理规范(新版)附录：无菌药品 第一章范围 第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。 第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。 第二章原则 第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验(包括无菌检查)。 第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。 第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域(室)进行。 第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。 第三章洁净度级别及监测 第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。 第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台(罩)维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m(指导值)。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。 C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。 以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：

GMP2010附录8-取样

附录8 取样 第一章范围 第一条本附录适用于药品生产所涉及的物料和产品的取样操作。 第二章原则 第二条药品生产过程的取样是指为一特定目的，自某一总体（物料和产品）中抽取样品的操作。取样操作应与取样的目的、取样控制的类型和待取样的物料及产品相适应。应有书面的取样规程。取样应使用适当的设备与工具按取样规程操作。 第三条应制定有效措施防止取样操作对物料、产品和抽取的样品造成污染，并防止物料、产品和抽取的样品之间发生交叉污染。 第四条取样操作要保证样品的代表性。一般情况下所取样品不得重新放回到原容器中。 第三章取样设施 第五条取样设施应能符合以下要求： 1.取样区的空气洁净度级别应不低于被取样物料的生产环境； 2.预防因敞口操作与其他环境、人员、物料、产品造成的污染及交叉污染； 3.在取样过程中保护取样人员； 4.方便取样操作，便于清洁。 第六条β-内酰胺类、性激素类药品、高活性、高毒性、高致敏性药品等特殊性质的药品的物料或产品取样设施，应符合本规范的生产设施要求。 第七条物料取样应尽可能在专用取样间中进行，从生产现场取样的除外。取样间的使用应有记录，按顺序记录各取样区内所取样的所有物料，记录的内容至少应包括取样日期、品名、批号、取样人。 第八条取样设施的管理应参照本规范生产区域的管理要求，每种物料取样后应进行清洁，并有记录，以防止污染和交叉污染。 第四章取样器具 第九条取样辅助工具包括：包装开启工具、除尘设备、重新封口包装的材料。必要时，取样前应清洁待取样的包装。 第十条各种移液管、小杯、烧杯、长勺、漏斗等可用于取低粘度的液体，应尽可能避免使用玻璃器皿。高粘度的液体可用适宜的惰性材料制成的取样器具。粉末状与粒状固体可用刮铲、勺、取样钎等取样。无菌物料的取样必须在无菌条件下进行。 第十一条所有工具和设备应由惰性材料制成且能保持洁净。使用后应充分清洗，干燥，并存放在清洁的环境里，必要时，使用前用水或适当的溶剂淋洗、干燥。所有工具和设备都必须有书面规定的清洁规程和记录。应证明取样工具的清洁操作规程是充分有效的。 第五章取样人员和防护 第十二条取样人员应经过相应的取样操作培训，并充分掌握所取物料与产品的知识，对于无菌物料及产品的取样人员应进行无菌知识和操作要求的培训，以便能安全、有效地工作。培训应有记录。 第十三条取样时应穿着符合相应防护要求的服装，预防污染物料和产品，并预防取样人员因物料和产品受到伤害。 第十四条取样人员对取样时发现的异常现象必须保持警惕。任何可疑迹象均应详细记录在取样记录上。 第六章文件 第十五条应有取样的书面操作规程。规程的内容应符合《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第二百二十二条的要求。至少包含取样方法、所用器具、样品量、分样的方法、存放样品容器的类型和状态、样品容器的标识、取样注意事项（尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项）、贮存条件、取样器具的清洁方法和贮存要求、剩余物料的再包装方式。 第十六条对于物料一般采用简单随机取样原则。对于产品除要考虑随机取样原则外，还要关注在生产过程中的偏差和风险，应抽取可能存在缺陷的产品进行检验。 第十七条应填写取样记录，记录中至少应包括品名、批号、规格、总件数、取样件数、取样编号、取样量、分样量、取样地点、取样人、取样日期等内容。 第十八条已取样的物料和产品的外包装上应贴上取样标识，标明取样量、取样人和取样日期。

附录1无菌药品

附录2： 原料药 第一章范围 第一条本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。 第二条原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。 第二章厂房与设施 第三条非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设臵。 第四条质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。 第五条质量控制实验室通常应当与生产区分开。当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。 第三章设备 第六条设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和恰当处理，保证对产品的质量和用途无不良影响。

第七条生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安臵于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应当有避免污染的措施。 第八条使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。 第九条难以清洁的设备或部件应当专用。 第十条设备的清洁应当符合以下要求： （一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物）的累积。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。 （二）非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底的清洁，防止交叉污染。 （三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择，应当有明确规定并说明理由。 第十一条非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。 第四章物料 第十二条进厂物料应当有正确标识，经取样（或检验合格）后，可与现有的库存（如储槽中的溶剂或物料）混合，经放行后混合物料方可使用。应当有防止将物料错放到现有库存中的操作规程。 第十三条采用非专用槽车运送的大宗物料，应当采取适当措施避免来自槽车所致的交叉污染。