欧盟药品注册技术要求教程文件

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第五章欧盟药品注册技术要求

5.1 欧盟概况

欧洲联盟（简称欧盟，EU）是由欧洲共同体（EEC）发展而来的，是一个集政治实体和经济实体于一身、在世界上具有重要影响的区域一体化组织。截至2014年10月，欧盟共有28个成员国，人口超过5亿，是世界上最大经济实体。2014年1~9月我国和欧盟贸易额达到4.58千亿美元，累计同比增长10.2%

欧洲理事会（European Council）,即首脑会议，是欧盟的最高权利机构，由成员国国家元首或政府首脑及欧盟委员会主席组成，欧洲理事会主席由成员国选举产生，任期为两年半。欧盟理事会（Council of the European Union）,即部长理事会，主席由各成员国的代表轮流担任，任期半年。它是欧盟最高决策机构，分为由各成员国外长组成的总务理事会和由农业、财经、科研、工业等部长组成的专门委员会。

欧洲议会（European Parliament）,是欧洲联盟的执行监督和咨询机构，在某些领域有立法职能，并有部分预算决定权，并可以三分之二多数弹劾欧盟委员会，迫其集体辞职。全体会议在斯特拉斯堡和布鲁塞尔举行，委员会会议也设在布鲁塞尔举行，会议秘书处设在卢森堡；自1979年起，欧洲议会议员由成员国直接普选产生，任期5年。

欧盟委员会（European Commission），是欧洲联盟的常设机构和执行机构。负责实施欧洲联盟条约和欧盟理事会做出的决定，向理事会和欧洲议会提出报告和立法动议，处理联盟的日常事务，代表欧盟对外联系和进行贸易等方面的谈判等。在欧盟实施共同体外交和安全政策范围内，只有建议权和参与权。根据《马斯特里赫特条约》，自1995年起，欧盟委员会任期为5年，设主席1人，副主席2人。该委员会由来自不同成员国28名代表组成。欧盟委员会主席人选由欧盟各成员国政府征询欧洲议会意见后共同提名，欧盟委员会其他委员人选由各成员国政府共同协商提议。按此方式提名的欧盟委员会主席和其他委员须一起经欧洲会议表决同意后，由欧盟成员国政府共同任命。

5.2 欧盟的医药管理制度及机构

5.2.1 欧盟的医药管理法规

欧盟药品管理法规大体由三个层面组成：

第一层面是指法令和法规，它们由欧洲议会和欧盟理事会颁布实施，少部分由欧盟委员会颁布实施。法令是欧盟用于建立统一药事法规的法律框架，各成员国需要立法将其转化为本国的法规后执行。

第二层面是由欧盟委员会依据有关法令和法规而颁布实施的药品注册监督管理程序和GMP 指南。

第三个层面是由欧洲药品管理局颁布实施的一些技术性指南和对一些法规条款作出的技术注释。

现行欧盟药品管理法规分为10卷：

（1）人用药品法令、法规。

（2）人用药品注册管理办法-申请人须知。此卷分为三部分，一是上市许可证申请程序，二是注册申请卷宗的格式及内容，三是注册法规的指南文件。

（3）人用药品指南书。包含六部分：一是质量部分；二是生物制品部分；三是非临床部分；四是临床有效性和安全性部分；五是综合事务部分；六是植物药指南部分。

（4）人用药品及兽药的GMP指南。包括三个部分和19个附录，这三部分分别为：一是药品GMP基本要求，共9章；二是活性成分作为起始物料的基本要求；三是GMP相关文件。另外GMP相关的一些其他文件也包含在本卷中，如GMP检查程序及以包含EU格式和程序的信息更新交流，GDP等。

（5）兽药法令法规。

（6）兽药注册-申请人须知。

（7）兽药指南。包含四部分：一是质量部分；二是安全性和残留指南；三是有效性部分；四是免疫性产品指南。

（8）最大残留限度。建立以禽畜食品中兽药最大残留限度标准。

（9）药品安全的持续监控。

（10）临床试验。

欧盟的药品管理法规体系比较复杂，新法令的颁布往往不是全文替代旧版本，而是在原有文件上进行修改及补充。

5.2.2 欧盟药品监管制度

5.2.2.1 药品审评程序

药品要在欧盟注册上市，就要经历药品审评程序。

药品在欧洲经济区上市可通过两种方式进行，国家授权方式和集中授权方式。集中授权方式即"集中程序"，即药品通过EMEA的上市许可后，即可在所有欧盟成员国上市，对应的审批程序是针对整个欧盟市场的"集中审批程序"。国家授权方式对应的注册程序包括"非集中程序"、各成员国之间的"互认程序"和成员国自主的"成员国审批程序"。

1、集中审评程序（Centralised Procedure，CP）

集中审评药品范围：包括所有生物技术及其它高科技工艺制备的人用药品和兽药产品；治疗艾滋病、肿瘤、糖尿病、神经退化（痴呆症）、自身免疫疾病及其他免疫障碍及罕见病的包含新活性成分的人用药物；用于促进动物生长、增加动物收益的药品；根据Regulation (EC) No 141/2000定义为孤儿药的药物；不适用于Regulation (EC) No 726/2004 Article 3(3)的基因药物。上述以外的其它创新药物，企业也可向欧洲药品审评管理局递交集中审评申请。

符合上述规定的药品申请人要想一次注册药品投放整个欧盟市场，应将注册申请直接递交"欧洲药品审评管理局（EMA），由其下属的"人用药品委员会（CHMP）"或"兽用药品委员会（CVMP）"进行评价。这两个委员会每月召开一次会议。

企业上报申请材料后的审评程序如下：

上市许可证申请所有材料（CTD Module 1~5完整版一份，如适用，还包括原料药ASMF公开部分；Module1~2额外两份，包括英文版产品特性总结，标签及产品说明书；word版的电子格式的Module 1~2）送交审评人员（正、副审评员，此两人由欧洲药品管理局主管科学委员会指定）及EMEA，整个审评过程的协调和审评报告草案起草由审评人员负责。他们自行或召集其它专家共同完成审评后，起草出评估报告的草案。期间，审评员要就报告中的说明及提到的缺陷与申请人沟通，并对注册申请人的答复进行评估，并将有关材料送人用药品委员会或兽用药品委员会讨论。解决有争议的意见和问题后，起草最终评估报告。审评工作完成后，EAEA制作初稿意见，而后由CHMP采用并作出授权与否的决定。集中审评的期限是210天。具体审评日期及安排请参阅本章第四节。

集中审评程序批准的上市许可证的有效期为5年。申请人要在许可证失效前的9个月提前提出延期申请。

2、非集中程序（Decentralised Procedure，DCP）

申请可递交到一个或多个成员国，当一个成员国正在对其进行审查，则其自动成为"参照国（Reference State）"，其余成员国可将其暂时搁置，等待参照国对该产品的详细评估报告，并在90天内审核、承认参照国的决定，并颁发产品特性概述相同的上市许可证。或者，将申请同时递交到多个拟上市成员国，并选择其中一个作为参照国，其余成员国根据参照国的评估报告进行审核，做出上市许可的决定。如有国家不同意参照国的批准意见时，它们可以要求欧洲药品管理局的人用药品委员会或兽用药品委员会进行仲裁。

3、互认程序（Mutual Recognition Procedure, MRP）

1998年1月1日起，当药品在第一个批准注册的国家以外的某一个或多个欧盟成员国上市时，就必须执行互认程序。欧盟成员国互认程序适用于大多数常规仿制药品。欧盟成员国任何国家的上市许可证可作为向其他欧洲国家申请互认的支持性文件。

互认程序是基于互认协议（Mutual Agreement）的，可分为两个阶段，第一阶段为递交申请和受理，第二阶段是互认审评。一个互认的申请可首先递交到其中一个成员国，此成员国则将作为参照国对申请进行审评，在获得市场授权后，参照国就需将报告的副本发往所有相关国家，相关国家可在90天内审核、承认参照国的决定，并颁发产品特性概述相同的上市许可证。如有国家不同意参照国的批准意见时，它们可以要求欧洲药品管理局的人用药品委员会或兽用药品委员会进行仲裁。一旦委员会做出决定，它对所有相关成员国都具有约束作用，相关成员国必须根据这一决定撤销、颁发或变更上市许可证。如果成员国存在严重分歧，使委员会难以做出决定时，则可由欧盟理事会做出决定。

4、单一成员国审评程序（National Procedure）

如果药品只销往某一成员国，则执行单一成员国审评的程序，这种情况比较少，手续相对简单。

5.2.2.2 检查制度

欧洲药品管理局下设检查处，它是人用和兽用二类药品检查的协调机构。根据欧盟法规要求，检查处负责人用药品委员会或兽药委员会药品注册申请相关的GMP、GCP、GLP（统称GXP）检查或相关事宜的协调工作，以确保符合GXP及质量保证系统的要求。欧洲药品管理局没有自己独立的专职检查员，现场检查由各成员国的专职检查员承担。欧盟检查的特点是检查与产品注册的批准从制度上形成一个整体，批准前检查是集中审评产品注册的先决条件。

GXP检查具有以下目的：

1、检查并确认注册申请中所提供资料是否可靠、准确并符合GCP的要求--资料获取方式合理、合法；

2、检查并确认符合GMP、共同体的法律、法规；

3、系统审核质量体系的运作并检查申请人的具体文件和记录，深入了解质量体系的实施情况；

4、调查正副审评员在资料审评中提出的各种问题；

5、调查审评报告中提到的各种缺陷项；

6、检查并确认临床GCP的监视情况并符合要求；

7、创造检查员和企业共同提高的机会。

欧盟检查大体由四部分组成：GMP、GCP、GLP和药品安全持续监控检查。

A、GMP检查

在欧洲，一个新药申请上报后，要求进行GMP检查。如是欧共体范围内的企业，由其主管药品管理部门进行检查；欧共体以外的企业，由进口药品所在国家的药品主管部门进行检查。特殊情况下，该部门也可委托欧共体进行检查；如系互认协议所在国的企业，欧盟药品主管部门一般认可欧共体或互认协议方进行检查的结果。欧洲药品管理局不进行GMP检查，凡属集中审评的药品，由成员国以欧洲药品管理局的名义进行检查，有进行GMP检查的主管部门出具GMP证书，或将不符合GMP的信息输入欧洲GMP数据库。因此，经欧盟成员国药品监管部门GMP 检查合格的企业，即可认为符合欧盟GMP标准。

欧盟法规并不强制要求对原料厂进行定期的GMP检查，使用符合GMP要求的原料药是制剂生产企业的责任。

B、GCP检查

包括批准前的GCP（临床试验规则）检查，即检查并确认符合临床试验规范的要求，上报的临床试验资料有效。这种检查可能事出有因，也可能是随机的。批准后的GCP检查，主要包括扩大适应症在内的第2类变更；特殊监护责任、跟踪措施或药品安全持续监控责任的履行情况。

C、GLP检查

主要是对是否符合GLP（药品非临床研究质量管理规范）原则进行检查，包括人用药品和兽药的各种注册申请的GLP检查。检查形式主要是调研性审计，个别情况下对设施进行审计。

D、药品安全持续监控的检查

为确保集中审批产品销售许可证持有人履行药品安全持续监控的责任，人用药品委员会可要求进行药品安全持续监控的检查，其目的是确认销售许可证持有人有适当的人员、系统、设施，能满足对集中审批产品的安全性进行有效监控的要求；确保药品安全持续监控系统的运行符合要求；检查集中审批产品上报资料中有关安全的信息是可信的，准确的，可排除检查前存在的各种顾虑；帮助销售许可证持有人不断改进；改进检查结果，强化管理措施。检查可能是常规的，也可能是某种原因造成的突然检查，检查结果将发给销售许可证持有人，企业可对检查报告的内容作出说明。

5.2.2.3 《欧洲药典》

1964年，比利时、法国、德国、意大利、卢森堡、荷兰瑞士和英国，根据欧洲条约理事会的决议，创办了《欧洲药典》，以使这些国家的药典（制剂及其组分的质量标准）标准化。

1999年秋，《欧洲药典》的签名人有26位。《欧洲药典》的专论也成了法规强制执行的标准。《欧洲药典》的附录是至今世界药典中最全面、最完善、也是最先进的。第四版《欧洲药典》于2002年1月1日起生效，并且自2002年开始每年出版三部增补本。第五版《欧洲药典》从2005年1月1日起生效。第八版《欧洲药典》于2014年1月1日起生效。

欧洲药品质量管理局起草出版《欧洲药典》，并向生产企业提供《欧洲药典》的对照品和标准品，以使制药企业能够检测在欧洲生产并销售的药品质量，以及由欧洲出口药品的质量。

5.2.2.4 药品流通监管制度

欧盟于1994年提出《人用药优良分销管理规范指南》，最新版为2013年3月出版发行的版本（即2013/C 343/01），共包括11个部分，分别为质量管理、人员、厂房及设备、文件系统、操作、抱怨退货造假嫌疑以及召回、外包活动、自检、运输、经销商要求以及条例说明。要求药品商运行的质量体系要确保销售的药品按照共同体法律得到批准，确保药品的储存条件、包括运输过程始终处于监测状态，确保药品避免受污染或污染其他产品的情况，确保所储存的药品应有适当的周转率，确保储存地点应当安全和稳固等。

5.2.2.5 药品说明书、标签和广告制度

为推进合理用药，欧盟于1992年批准了4项法令，对药品说明书、标签和人用药品广告等进行了规范。在标签和药品包装说明书方面，它要求在药品的外包装上表明鉴别产品的所有信息，包括名称、剂型、容量、被批准单位名称和地址、批准文号和批号，组分、辅料、给药方法及某些重要的警告事项。标签必须清晰易读，内容完整且不能拭除，并采用市场所在国的一种语言。应在药品包装内放置药品说明书，除非说明书上的所有信息在药品外包装或内包装容器上已有明确表述。说明书也要采用市场所在国的一种语言。

人用药品广告管理分为非处方药和处方药两类。非处方药在柜台购买，大部分非处方药可以对公众做广告。处方药的广告范围则限于医生、开处方人员及药师等健康从业人员。

欧盟禁止其成员国对只能凭处方才能获得的药品、含有精神治疗作用的药物或麻醉品的药品做广告。符合报销条件的药品也不得做广告。此外，法令还列出了一组适应症，规定在对公众的广告中不得提及这类适应症。

5.2.2.6 药品安全的持续监控制度

欧盟理事会法令要求成员国建立药品持续的安全监控系统，以收集药品不良反应的信息，对药品的各种副反应进行评估并在必要时采取措施。

企业也必须建立并实施药品持续安全监控报告系统，以便必要时采取适当的措施。当怀疑出现危及公众健康的情况时，公司可向人用药品委员会的审评人员或相关成员国发送紧急安全

报告书，并立即采取措施变更、召回或暂停使用该药品。欧盟委员会可能对集中审评程序批准的产品采取紧急安全措施。集中审评程序药品的持续安全监控资料由欧洲药品管理局输入"欧洲药品不良反应监管网"。

5.2.3 欧盟的医药管理机构及其职能

5.2.3.1 欧盟委员会企业理事总会

欧盟负责制药行业总体事务的机构是欧盟委员会企业理事总会下属的药品部。其工作目标是高标准地保护公众的健康，建立一个统一的欧洲药品市场，创造一个稳定且可预见的药品创新环境。药品部的职能是在现实条件下，保持、更新并简化欧盟药事法规；起草新的法规；支持各成员国上市许可证决定的互认；确保药品有适当的标准，保护消费者权益；提供立法指南，保证欧盟相关法规的良好执行。药品部通过对批准药品及药品监督提出授权提议、对禽畜类食品中兽药最大允许残留规定提出授权提议、起草执行欧盟规程的详细指南等方式加速决策过程。药品部的对外政策是促进与ICH（人用药品注册技术标准国际协调会）、VICH（兽药注册技术要求国际合作协调会）国际标准及《欧洲药典》一体化进程；和第三国就互认协议进行谈判、磋商；促进欧盟候选国家加入。药品部还负有信息技术方面的任务，通过建立远程信息处理网、追溯系统、药品不良反应监测报警及价格的数据库，促进药品主管部门的合作，加速制药行业内部及对公众的信息传播。

5.2.3.2 欧洲药品管理局

1993年欧盟委员会根据同年7月22日通过的（EEC）No.2309/93号法规，建立了欧洲药品评价局（EMEA），总部设在伦敦，EMEA于1995年1月1日正式开始运作，其职能是：负责协调提交到委员会的药品科学评价意见，在欧盟内监督药品使用的安全性和有效性，协调、监督、检查GMP、GLP、GCP，并在欧盟内部促进科学技术的发展和交流。2004年4月30日（EC）No.2004/726法令中，将EMEA更名为EMA，但EMEA标识和基本职能不变。

欧洲药品管理局管理委员会由一名来自各成员国（28个）的代表、两名欧盟委员会的代表、两名欧洲议会的代表、两名患者组织的代表、一名医生组织的代表、一名兽药组织代表组成，连同委员会常务理事及副常务理事共38人组成，另外，管理委员会另外吸收来自冰岛、列支敦斯登以及挪威的观察员各一名。EMA 2014年财政预算为297,19,000欧元。欧洲药品管理局日常工作由理事会领导下的常务理事主持，2004年时有300名工作人员，现有人数约500人，还有约4500名机构外专家提供技术支撑。

欧洲药品管理局下设7个专家委员会和一个中小企业办公室。

1、人用药品委员会（CHMP）

人用药品委员会是欧洲药品管理局处理人用药品注册审评中各种科学及技术方面问题的专门机构，其职责是：对药品进行评估；药品上市后对药品进行管理；对各成员国对药品的不同意见作出公断。CHMP根据欧盟法律2001/83/EC，保证药品的质量安全有效。CHMP在欧盟范围内药物的合作监管方面起着很重要的作用，如果需要，也会向欧盟委员会报告产品的暂停或撤市。某些情况下，CHMP提供一种"紧急安全限令"（USR），通知卫生保健专业人士药品使用上可能发生的变化。CHMP对每个进入中心程序的药品出版欧洲公共评估报告（EPAR），为药品增加"产品特点概要"（SPC）、标签和包装要求，以及评估程序上的细节问题。CHMP还帮助制药公司研究开发新药提供帮助；为制药行业制订技术性及管理性的指导方针或指南；通过国际合作保证药品的规范化。

2、兽用药品委员会（CVMP）

兽用药品委员会是欧洲药品管理局处理兽药注册审评中各种科学及技术方面问题的专门机构。

3、罕用药品委员会（COMP）

罕用药品委员会是欧洲药品管理局负责全面审核欧盟个人或公司创新药物申请的审评专门机构，而这些创新药物又与诊断、预防或治疗有生命危险或对万分之五以下的病人可能造成严重后果的药物有关。罕用药品大多是细胞毒性药物或高活性、高致敏并可能导致患者生命危险的药物。

4、草药委员会（HMPC）

草药委员会是欧洲药品管理局处理草药注册审评中的各种科学及技术方面问题的专门机构。

5、药物警戒风险评估委员会（PRAC）

负责评估及监测人用药物的安全事务。

6. 新技术治疗委员会（CAT）

负责新技术治疗药物的质量、安全性以及有效性的评估

7. 儿科委员会（PDCO）

负责评估儿科药研究计划内容的评估以及意见采纳。

欧盟文件中常把上述7个委员会概括为科学委员会（CXMP）。

5、中小企业办公室

向中小企业提供具体帮助的专职机构。

5.2.3.3 欧洲药品质量管理局

欧洲药品质量管理局（EDQM）是为了适应欧盟市场发展及与国家交往的需要，于1996年建立的，隶属于欧洲理事会，据2005年资料，有35个成员国，其中包括24个欧洲国家，另有16个国家和WHO作为观察员，我国于1994年成为EDQM观察员。EDQM主要负责《欧洲药典》委员会的技术秘书处；《欧洲药典》的起草、出版发行；制备并提供《欧洲药典》化学及生物参照标准品并对其进行监控；《欧洲药典》专论的适用性认证；官方药品检验所的网络协调以促进成员国之间的合作及数据共享。

5.2.3.4 欧盟主要成员国药品审批组织机构及职能

以上从欧盟的层面对EMA的组织结构、职能及联系方式进行了介绍，但欧盟各成员国也均有各自的政府职能部门负责药品的审批及监督。以下将重点介绍德国、法国、英国的药品审评机构及其职能。

1、德国

德国联邦和州药品管理部门对药品的生产和流通实行联合监管。联邦和各州药品管理部门分工明确，各司其职。联邦一级的药品管理部门有联邦卫生与社会保障部、联邦药品及医疗用品管理局（BfArM）、联邦血清与疫苗管理局和联邦消费者健康保护与兽医学研究所（受理兽药注册申请）。

其中BfArM的前身是1975年7月1日建立的联邦卫生局（Instiute for Drugs）药品管理处。到1994年，BfArM正式授权成为德国专门负责人用药品及医疗器械的安全、质量及有效性评估及上市审批的专门机构，其主要职能具体包括以下几个方面：

（1）受理药品许可和注册。根据德国药品法进行成品药的许可和注册，对成品药的功效、安全性、质量进行综合评价，这是BfArM的主要职责。许可证的有效期为5年，5年后须重新申请和评价更换许可证。如果有大的变化，则必须在得到BfArM的许可后才能实施。

（2）监测药品风险。药品上市后，BfArM收集并评价国内由医师和制药公司提供的副作用报告。如果其副反应程度严重且发作频繁，超过了药品给患者带来的益处，BfArM将撤回该药品的许可。

（3）管理受控药品。受控药品包括麻醉药、精神药、前体药物，由联邦毒物药品局进行控制，并监管其生产、贸易和栽培。

（4）管理医疗设备。包括用于诊断、防治的医疗用品，如医用敷料、医疗技术器械等。

可以认为，联邦政府批准的是一个药物的标准（模式），而产生的产品是否符合该标准（模式），则是由各州具体负责。即联邦政府负责批准药品生产，并及时通知各州政府的卫生管理部门，而药品的生产销售的具体检查和监督由每个州卫生管理部门所属的药品管理部门来

负责。各州药品主管部门的核心任务是：颁发药品生产许可证；颁发药品进口许可证；对药厂进行定期视察监督；对市场的药品进行抽检；监督药品临床试验和药品广告等。

德国16个州共分成80个管理区，分别在州卫生管理部门的领导下实施管理：具体措施包括：（1）抽查药厂的生产。各州药品主管部门原则上每两年对制药厂和药房进行一次抽查。检查一般在正常的营业时间内进行，且不需要事先通报。每次检查的结果必须要有书面备案。（2）跟踪检查上市后的药品质量。5年内至少要在官方实验室里对药品做一次质量检测。（3）实行药品不良反应报告制度。州药品监督管理部门和卫生行政部门要求，所有药品生产和经营企业发现可能与用药有关的严重不良反应时必须及时报告。

2、法国

法国卫生安全和健康委员会AFSSAPS是法国卫生部所属的医药产品管理机构。该委员会创建于1998年，前身是法国药品管理局，改建后职能从药品管理扩大到对所有与人有关产品的管理，如药品、医药原料、医疗设备、血液制品、人和动物源性产品、基因产品、药用营养食品以及化妆品等。在法国，医院、医生以及药店的开业经营归法国卫生部直接管理。

AFSSAPS内部设有9个委员会和2个专家组。委员会包括：上市许可证颁发委员会、国家药物警戒委员会、国家麻醉剂和精神类药物委员会、试剂注册咨询委员会、国家医疗设备警戒委员会、国家美容化妆委员、国家药典委员会、药物和健康相关产品广告传播监管委员会和药品报销透明委员会。专家组包括：生物医学研究专家组和病毒类药物安全专家组。其中药典委员会与许可证颁发委员会负责药品标准审核并颁发许可证。

AFSSAPS的职责是：（1）独立地管理药品和卫生健康产品，确保生产、试验、使用和检验时的科学权威性和管理的有效性。（2）针对有关药品和卫生健康产品的生产、试验、使用和商品化，参与各个环节的法律法规实施。（3）负责发放药品的上市许可证。AFSSAPS有权以政府的名义发表决定，保证法国人民能够获得符合标准的各类药品和卫生健康产品。

具体措施主要体现在以下三个方面：（1）对医药企业的管理。医药企业的生产、开发、经营和进出口均需要通过AFSSPS的批准，医药产品需要通过BPF（即GMP）认证。（2）医药产品上市前审查。通过严格的科学审查和上市许可证的发放，保证药品和健康产品的质量、有效性和安全性。（3）医药产品上市后监管。通过监管系统对市场上的药品产品进行跟踪管理，发现问题及时解决；药品报销程序透明，并可通过AFSSAPS内部的委员会对报销药品进行重新评定，疗效不好的调整其报销条件和价格。

3、英国

英国允许同一个产品既归入药品，也归于食品，特别是植物制剂。如果归于药品，就按药品管理。英国的药品管理机构是卫生部下属的英国药审局（MCA），MCA对药品的管理履行

65/65/EEC法令，英国药品法对其进行补充和强化。2003年4月1日成立的药品及卫生保健产品管理局（MHRA）取代了英国药审局（MCA）和英国医疗器械局（MDA），成为英国新的药品审评和监管部门，下设信息管理部、行政支持部、人力资源部和财务部等4个职能部门。

MHRA的主要职能是：（1）评价药品的质量、安全性和有效性，审批药品注册许可证。包括新药、植物复方药制剂的注册登记，许可证发放及药物毒副作用的监测。这些工作由中央政府办理，地方政府无权审批。（2）控制药价。（3）审批医疗器械的生产许可和监测其临床安全性、有效性。

中草药大多以食品的形式进入英国，由于英国对食品安全性控制极为严格，部分中药材被限制进入。同时，如果中药作为有健康声明的保健食品，则应向COMA申请审批。COMA负责有关食品政策中有关医学作用的审查。2004年11月英国做出新决定，改变其一贯的药品管理方式，建立一个新的委员会，对医药行业进行监督。新委员会称为药品安全性及有效性委员会，替代原有的药品及卫生保健产品管理局（MHRA）。根据新规定，新委员会成员增加民众及患者代表，而且委员会成员不得与医药行业有利益瓜葛。新委员会条款进一步维护患者利益，同时加强行业利益相关规定，透明度的增强将更有助于增进公众健康。英国政府于2014年5月全面实施中成药禁售令，英国市场上的中成药（未注册的）存货全部下架，这给英国中医药业带来巨大影响，华人对此高度关注，并担心此禁令将波及整个欧洲。

4、其他部分欧盟成员国介绍

（1）比利时

公共卫生和环境部为比利时主要负责药品和食品的管理机构。其在国王的授权下负责制订食品、药品的生产、销售、进出口、标签及其他相关法律、条例；同时，对药品、食品的安全使用负责，在其进入市场前进行评审和检查；此外，如果该产品来源于植物，或者是农产品，农业部亦有检查的权力，包括对植物保护、生药原料检查、农药残渣留量、食品标签等进行监督和检查。此外，经济事务部对产品进入市场亦有监督和检查的权力。

（2）丹麦

丹麦负责药品管理的是卫生部下属的丹麦药品局。负责食品管理的则有卫生部的食品处、环境国家食品局及农业部的食品处。这些机构按食品法在各自授权范围内管理食品和药品。

（3）爱尔兰

爱尔兰药品管理机构是国家药品管理局，为卫生部公共卫生署的下属机构。1996年后被爱尔兰药品委员会（IMB）取代。IMB负责药品的审评，执行欧共体有关药品法规（65/65/EEC）以评价植物药制品。

（4）意大利

意大利卫生部负责药品的审批及管理，执行欧共体药品管理法。中草药在意大利归属健康食品或营养品，意大利政府按欧共体89/398/EEC法令对其进行管理。

（5）卢森堡

卢森堡的药品食品管理机构为卫生部。具体执行机构为国立卫生试验室。药品由医药部的药物处管理。此外，农业部的兽医服务署亦参与肉类及兽医药产品的管理。卢森堡执行欧共体有关食品及药品法令，在药品方面，卢森堡认可其他欧共体成员国的市场授权。卢森堡国立卫生试验室有医用植物的清单，但这些植物制剂不作为药品，不标示治疗说明，作为食品管理。

（6）荷兰

荷兰药品管理机构为荷兰药审局。荷兰执行欧共体食品法92/99/EEC有关条令，并由Warenwet商品法对其作适当的补充和调整。在植物药方面，执行65/65/EEC法令，作为药审指导原则。

（7）葡萄牙

药品在葡萄牙归属卫生部下属的国家医药局管理。按葡萄牙法律，植物制剂不属于药品，无特别的法规。由植物制成的健康食品，接食品法规管理；某些已注册的植物药按化学药的药品法管理。葡萄牙执行93/39/EEC医药法规，并将其收入到葡萄牙药品法中。

（8）西班牙

西班牙药品管理由卫生部药审局负责，执行93/39/EEC欧共体药品法。同时，由皇家法令767/1933及1995年12月7日颁发的2001/1995皇家法令休整案对它进行补充和调整。植物制剂可归入食品类（例如进口中药），按食品法管理，亦可归于草药，按专业药物管理或者传统植物药管理。植物制剂作为药品需要在卫生部药审局注册，按药品法管理。皇家法令附录I中所列植物制剂，则不需要注册，但必须在卫生部备案。同时，必须提供有关质量和安全的文件供查询。

5.3 欧盟药品注册制度

欧盟药品注册申请的类别可以分为两大类别：一是提供和药品安全性、有效性和质量可控性有关的全部研究或文献资料，亦即"完整申请"。下文所论述的全套资料的申请、固有应用药品的申请、固定组方的复方制剂的申请均属于完整申请类别。二是仅提供全套资料中的一部分

申报资料即可，一般称之为"简化申请"。"传统草药药品简化注册申请"属于一种特殊的简化申请，将在本书中作详细介绍。

5.3.1 完整注册申请

5.3.1.1 全套资料申请

按照第二节中所描述的任何一种审批程序进行药品上市申请时，如果提供的申报资料是全面、完整而没有任何申报内容的减免，那么这样的药品申请就是全套资料的申请。换言之，申报资料中包括新药审批所需要的全部研究内容和文件。

修正的2001/83/EC指令中对完整程序申请所需要的研究内容和申报资料提出了具体要求，其中研究内容包括：

1、理化等药学或微生物试验；

2、药理学和毒理学试验；

3、临床研究。

上述试验结果均应包括申报资料中。上述三个科学内容并不是一定要求全部提供试验研究结果，根据产品的具体情况，上述的部分研究内容可以用文献资料代替。实际上，在欧洲药品注册的申报资料中常常或多或少地有一些文献资料以补充试验研究内容之不足。这样导致了欧洲的药品申报资料既有研究内容又有文献资料。因此，在欧盟药品注册管理法规文件中，全套资料的完整申请这一类别项下又分出亚类别：混合资料为主，辅以试验研究内容。文献申请的条件有严格的界定（见下文"固有应用药品的申请"一节）。

欧盟药品申报资料分为五个模块，分别为模块1、2、3、4和5。模块1、地区性行政管理资料；模块2、研究内容概要和综述；模块3、质量研究报告；模块4、非临床研究报告；模块5、临床研究报告。全套资料的申请必须提供上述五个模块资料。这五个模块资料基本同于我国新药注册所需要的申报资料。我国新药注册的上报资料由四部分所组成，和欧洲申报资料相比较，我国没有上述申报资料项目中的"模块2、研究内容概要和综述"，虽然我国的药品申报资料没有将这一部分内容作为一项申报资料目录列出，但其内容均包括在医学、临床前药理毒理和临床研究等三部分申报资料中了。

5.3.1.2 固有应用药品的申请

具备下列条件才被认为"固有应用"的药品：

1、该产品所包含的活性成分在欧共体内用于医疗药品至少10年。这一时限计算起点为：从第一次系统使用具有文献记载之日作为上述10年期限的计算起点。

2、在上述10年期间，该药品必须是广泛的应用，因此在申报资料中还要提供该品"广泛使用"的证明资料或文件。在临床研究中应用不属于"广泛使用"的范畴。

3、该品长期、广泛地用于某一适应症的治疗，在申报时，只限于这一适应症。如果更换其他适应症，它就不完全属于"固有应用"的产品。这种情况下，还要提供这一新适应症的研究资料及必要的安全性评价资料。

符合上述"固有应用"条件的药品，可以用正式版的科技文献资料代替药理学、毒理学和临床医学的实验研究内容。由于其申报资料主要为文献资料，故固有应用药品的申请也称为"文献申请"。需要指出的是："固有应用"药品申请的药理毒理及临床研究可以用文献资料，但药学研究资料一般不得使用文献代替。

这里还要回答一个问题：既然已经作为药品广泛地使用已长达10年之久，那么为何还要向药品管理部门申请上市许可呢？在欧洲药品市场上，有两类药品有可能属于"固有应用"的产品：1、已超过专利期的药品或非专利药品；2、在欧盟不少国家也像中国一样，也有相当数量的传统药品（包括传统草药）。这些传统药品在这些国家颁布药品注册管理法规之前便已广泛长期地使用和合法地存在于市场上。这类药品虽在市场作为医药产品而销售、使用，但它们并未经药品管理部门审批而成为"上市许可"的医药产品。一些欧盟有关药品法规文件明确指出，"医药产品"并不等于"上市许可的医药产品"。固有应用药品的申请可以通过成员国程序、互认程序和集中程序进行申报，一般清苦抗类药品多采用于前两种方式。其申报资料如下：固有应用药品的申报资料仅需要提交模块1，2和3三部分申报资料，模块4和5的内容则用文献资料取而代之。关于这五部分资料的具体申报内容和要求详见本书第四章。由于固有应用药品申请主要依靠科技文献，那么所提供的文献应当全面、准确。为了证明所提供文献的全面性，应当在申报资料中说明检索和收集文献的方法、范围和取舍原则，而且文献资料要客观公正，既要有"正确"有利的，也应有"负面"不利的（如果确有此类文献），不仅将有关文献全文罗列出来，而且要在文献的基础上提交相应的文献综述。

在欧洲药品市场销售的一部分植物制剂便可通过固有应用药品申请途径来申请上市许可，中国的中药制剂能否按照固有应用药品进行申请尚不明确。如果中药有资格按此类申请途径在欧洲申请上市许可，那么这也是中药进入欧洲市场的一种简捷、快速的通道。这里需要解决的问题是：在中国（而不是在欧洲诸国）广泛、长期（10年或10年以上）临床药用的中成药能否被欧盟药品管理部门认可为"固有应用药品"而允许采用上述文献申请途径？目前欧盟药品管理部门对此是持否定态度的，但随着WTO"国民待遇"原则的普及和深入，再加上我国各方人员

的努力，也有可能使欧盟改变态度，认可我国中成药可以作为"固有应用药品 "采用 "文献申请"的途径。

5.3.1.3 固定组方的药品申请

根据修订的2001/83/EC指令的第10条第1款（b）："如果新药包含的已知成分，目前还没有组合使用，必须提供有关组合使用的毒理学和临床试验结果，但不必提供有关单一成分的文献资料。"严格来说，复方药品是一种新的特殊的药品，需要一个完全独立的上市审批和有关药品全方位的描述（SPC）。它可以被看作是需要提供全套资料的独立申请。

在欧盟，复方药品完全是另一个新药，并不因为其中含有药味均是已知且上市的药品而减免申报内容，相反，在必要时，除了要实验证明每一种药味所起的药效学作用之外，还要做该复方中各药味之间相互作用的药理学试验。因此申请复方制剂药品上市许可的技术要求和难度明显地大于单一化合物组方的药品。需要指出的是，这是针对化学药上市许可而制定的。对于植物药（草药）复方制剂，欧盟的药品管理政策法规不同于上述化学药复方制剂。欧洲各国的植物药制剂多由单味植物药组成，多味植物药组成的复方制剂较少，组成的药味多为2 ~ 3种植物药。因此，欧盟有关植物药复方制剂的基本要求是：其组成药味不要超过5味。如果3味或更少更容易被接受。换言之，不超过5味药的植物药复方制剂被欧盟药品管理部门当作为一个整体或一味药来进行审批，而不必做拆方和各药味之间相互作用的药理学试验研究。欧盟一些成员国（例如法国）还规定：如果组成植物药复方制剂的各单味药是已批准上市或被官方药典或转论所收载，那么其组方可以按这些成员国自定的简化申请程序进行申报而不必提供药理、毒理和临床研究资料。这种情况只能按成员国程序进行申请，因为在欧盟层面上，尚未对植物药复方制剂制定如法国那样的简化注册政策。

5.3.2 简化注册申请

简化申请包含两种类型：知情同意申请和仿制药申请。简化申请的法律依据为：修订的2001/83/EC第10条第1款a项之（i）和(iii)的第一段。该法规明确指出：如果申请的药品符合下述两个条件中的任意一个要求，那么申请人可以不必提供药理毒理试验结果或临床试验结果：

a) 申请的药品与相关成员国已许可的药品本质相似，并且原药品上市许可持有者同意将原药品的毒理、药理和/或临床资料用于所述申报药品的评价。此种药品简化申请也叫"知情同意申请"。

b) 申请的药品与欧共体已批准的药品本质相似，该药品欧盟已被批准不少于6或8年（基于其提交日期，参见本章最后一段话），并且在提出申请的成员国上市。此种药品简化申请也称"仿制药申请。"

上述两种类型的申请都涉及要参阅另外一个"初始"的原创药品申报资料所包含的研究内容。这些内容通常在公开发表的领域中不一定能完全得到。因此"仿制药申请"和"知情同意申请"的审批常常与原创药品的审批资料密切相关。所以，提交"仿制药申请"和"知情同意申请"时必须符合以下条件：

5.3.2.1 原研药品具备的条件

所参考的原研药品具有完整的申报资料并按全套资料申请而获得上市许可。本文中所提到的全程序申请、文献申请或固定组方制剂申请的申报资料一般均是全套、完整的申报资料，而且所有的相关资料都在这些原创药品的档案资料中。因此，"仿制药申请"和"知情同意申请"可以参阅这类审批药品的申报资料。由于简化申请的申报资料不是完整、全套的，所以一个简化申请不能参照或参考另一简化申请的资料。

一个已经上市的药品增加规格、改变剂型或增加适应症（也叫补充申请产品）的申请资料，如果申请人仍是原创药上市许可证持有者，而且该原创药品在申请上市许可时，已提供了全套申报资料，那么这种补充申请的申报资料也被认为是一个完整的资料。因此，"仿制药申请"和"知情同意申请"也可以参考原创药品的补充申请产品的申报资料。

5.3.2.2 原创药品的市场状态

主管部门必须核查：所参考的这个原创药品在简化申请时是否仍然是属于"批准上市"的药品。如果原研药品的"上市许可"因安全性或质量等严重问题而被吊销，那么简化申请不能被受理和批准。然而，如果原创药品的"上市许可"在"仿制药"和"知情同意"申请注册受理之后，但又在正式批准之前被收回，而且原研药品的被收回或吊销不是因严重的健康问题而导致的，那么主管部门仍然可批准简化申请药品的上市许可。

5.3.2.3 简化申请的途径

原研药品的档案材料通常保存和控制在有关药品主管部门中，这就意味着简化申请只能向保存原创药品档案资料的药品主管部门进行申请。简化申请所要采用的申请途径究竟是集中程序，还是成员国申请，取决于原研药的审批程序。换言之，原创药当时是采用的哪种申请程序，简化申请也同样采用哪种申请程序。这一条原则已在欧盟通讯（Commission Communication）(98/C229/03)中被认可。它明确指出，"对于在本质上与欧共体所批准的药品相类似的药品，如果它要进行简化申请（仿制药和知情同意申请），那就必须采用集中申请的

途径。"如果以成员国自主批准上市的药品为参照药，那么简化申请就必须采用成员国审批途径。

5.3.2.4 简化申请的时机

"仿制药申请"和"知情同意申请"只能在原创药品已经批准上市之后方可进行申报。药品的简化申请不能和所参照的原研药品同时申请上市许可。

5.3.2.5 "本质上相似"是简化申请的基础

无论是"仿制药申请"，还是"知情同意申请"，两种申请共同的条件都是："申请简化申请的药品必须与原研药品/参照药品在本质上相似"。既然"本质上相似"在简化申请中如此重要，那么就有必要阐明一些术语的概念：

1、原研药品在欧共体批准上市销售了至少6或10年的药品，这些药品申报的资料是完整的。

2、参照药品来源于原创药品，它在欧盟成员国已批准上市，并与原创药品有本质上的相似性，该参照药品在该成员国批准上市的时间少于6或10年。参照药品可能是原创药品的不同规格，或不同剂型或不同适应症或不同辅料的另外一种药品。

3、生物等效性实验研究的参比（比照）药品用于比较生物等效性实验研究的药品。这种药品和参照药品相同。仿制药申请一般均要提供生物等效性临床研究数据，以证明仿制药完全等同于原创药品。

4、"本质上相似" 一个药品只有符合下述条件，才能被认可为从本质上相似于另一个原创药品/参照药品。

（1）药品中的活性物质/成分在质和量上是完全相同的；

（2）相同的药物剂型；

（3）生物等效。

同一个活性物质的不同盐、酯和衍生物不一定是"本质上相似"的两个药品。这种情况必须提供所申请药品和已上市药品具有相同的安全性和有效性的证据。对于生物制剂，很难界定"本质上相似"这一概念。因为对于生物大分子物质例如蛋白质，要证明它们在化学上、药学上相似、并具有生物等效性，将是非常困难的。本文所提到的"本质上相似"不包括生物制剂。简化申请药品的非活性成分（辅料），可以与原研药品不同，但必须保证申请的药品与原研药品相比，不产生重大安全性和有效性的变化。

除了"本质上相似"，仿制药申请的另一个基本条件是：原创药品必须是在欧共体内已被批准上市至少6或10年的一种药品。通常，从药品管理角度，一个上市药品能否合法的被仿制取

决于该药品专利期是否已过，以及申请上市许可时所申报研究资料的"数据保护期"是否已过期。"数据保护期"是药品管理部门对新药原创者知识产权的一种保护措施。我国的药品注册管理规定中也有"数据保护期"的规定。因此，仿制药申请除了考虑专利期是否到期之外，还要考虑该药的"数据保护期"是否到期。"数据保护期"在欧共体及其各成员国所规定的时限是不一样的：有的是6年，有的是10年，这就是本文总是用"6或10年"这一不确定的时限之缘故。

欧盟及其成员国当前的"数据保护期"（也称数据独享期）如下：

a．10年适用于根据No.2309/93/EC规定，经过集中程序审批的所有医药产品；

b．10年适用于根据CPMP意见（依据87/22/EEC指令4款的规定）所批准上市的所有医药产品；

c．比利时、德国、法国、意大利、荷兰、瑞典、英国及卢森堡等成员国审批的药品"数据保护期"为10年；

d．奥地利、丹麦、芬兰、爱尔兰、葡萄牙、西班牙、希腊、挪威及冰岛等成员国审批的药品"数据保护期"为6年。

对于高技术医药产品，"6年数据保护期可以延长至10年"，但要按照有关规定的手续办理延长期。此外，成员国也可以根据需要，将本国批准上市的药品数据保护期延长至10年。

成员国之间"数据保护期"的不同为互认程序带来一定困难：在互认程序中，如果所涉及的各成员国数据保护期完全相同，就不存在任何问题；如果在某成员国的数据保护期长于另一个成员国的保护期，那么只有在较长保护期到期之后，才能向那个保护期较长的成员国进行互认程序的申请。

上述简化申请仍是在完整申请的框架内作一些相关内容的简化，其适用范围包括所有的药品，主要是针对化学药和生物制品。

上述的6年或10年期限仅限于在2005年11月20号或Directive 2004/27/EC Article 3中所指日期前递交的产品。根据Directive 2004/27/EC，现行Directive 2001/83/EC，Regulation (EC) No 726/2004，2005年11月20号之后递交的原研药其数据保护期为八年，市场独占期为10年或11年。

5.4 欧盟药品审批程序

EMA将药品上市许可程序分成集中程序、非集中程序、互认程序和成员国程序。下面就主要申报途径作一详细论述。

5.4.1 集中程序

集中程序是药品在欧盟各国能获得批准上市的重要注册审批程序。其法律依据包括：欧盟理事会第2309/93/EC号法规，欧盟理事会第93/41/EC号法令和第2001/83/EC号指令。欧盟理事会第EEC/726/2004号指令又对第2001/83/EC号指令有关集中程序的规定作了修订。

通过集中审批程序获得上市许可的药品，被强制性地在欧盟内任何成员国中生效，即该药品可在任意一个成员国的市场自由流通和销售。因此集中程序申报是药品迅速进入整个欧盟市场最有效率、最迅捷的途径。但从另一个角度讲，集中程序申报的风险也很大。如果药品一旦经由集中程序审批但未获批准，那么该产品不仅很难有机会通过其他审批程序获得上市许可，甚至连现有的已经获得的成员国上市许可，或通过互认程序获得的一系列上市许可，都有可能受到负面影响。集中程序审批所获得的上市许可有效期为5年，延长有效期的申请必须在有效期期满前9个月递交到EMA，在获得授权更新后，则长期有效。

5.4.1.1 集中程序审批药品的类别

欧盟理事会第2309/93/EC号法规明确地规定了哪些药品必须经过集中审批程序。此外尚有一部分药品可以采用集中审批程序，也可以采用其他审评程序。

EMA将适用于集中审批程序的药品分为两大类：

第一类：生物制品（Bioloogical Medicinal Products）

下述生物产品必须向EMA申请新药上市许可，亦即这类产品只能通过集中申请程序，而不能够采用其他审批程序：（1）DNA重组技术产品；（2）原核生物和真核生物，包括转化的哺乳动物细胞基因工程表达产品；（3）杂交和单克隆技术产品；（4）细胞治疗产品。

第二类：新药（Innovative Medicinal Product）

申报含有新活性物质的药品时，可根据申请者的意愿和要求选择集中程序申请。这表示，这类新药可以采用集中程序申请，也可以采用非集中程序申请。此类新药涉及一个新的术语："新活性物质"。EMA对新活性物质定义为"一种新的化学性、生物性或放射性药用活性物质"，符合以下三种情况的物质可以认为是新活性物质：

（1）已批准上市许可药品的同分异构体，或其同分异构体的混合物、复合物、衍生物，或批准上市药品的盐类化合物，其安全性和有效性与已批准上市的"母体"化学物质有着明显的差异；（2）某一生物制品已被欧盟批准为医药产品，但当其分子结构、来源物质的特性或制造过程发生明显改变时，这种变化了的生物制品属于新活性物质；（3）一种放射性核素或配体的放射药用物质，过去没有被欧盟批准为药品，或连接分子与放射性核素的偶联方式未被欧盟批准过。

人用药品注册技术要求国际协调会[004]

人用药品注册技术要求国际协调会 ICH三方协调指导原则 药物或生物技术产品开发相关的生物标记物： 验证申请的背景资料、结构和格式 E16 现行第四阶段版本 2010年8月20日 该指导原则由相应的ICH专家小组制定，按照ICH进程，已递交管理部门讨论。在ICH 进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。

药物或生物技术产品开发相关的生物标记物：验证申请的背景资料、结构和格式 E16 文件历史 现行第四阶段版本

药物或生物技术产品开发相关的生物标记物： 验证申请的背景资料、结构和格式 ICH三方协调指导原则 2010年8月20日进入ICH进程第四阶段， 本指导原则已被推荐给ICH三方的管理当局采纳。 目录 1.简介 (1) 1.1背景 (1) 1.2 目的 (1) 1.3 范围 (1) 1.4 一般原则 (2) 2. 生物标记物验证申请的结构 (3) 2.1第一部分：区域行政信息 (4) 2.2第二部分：摘要 (4) 2.2.1生物标记物验证的概述 (4) 2.2.2. 数据摘要（分析、非临床、临床；如适用） (8) 2.3第三部分：质量 (8) 2.4第四部分（非临床）与第五部分（临床） (9) 3.缩写 (10)

药物或生物技术产品开发相关的生物标记物： 验证申请的背景资料、结构和格式 1.简介 1.1背景 使用生物标记物可能有助于获得更为安全和有效的药物或生物技术产品，指导剂量选择和提高风险获益比。本指导原则是基于各个地区先前提交的含有生物标记物数据的申请经验而制定的。此类申请包括独立的生物标记物验证申请或者药品相关管理程序中上市申请的一部分（NDA/BLA/MAA）。对生物标记物数据的申请制定统一的格式将会使得跨区域之间的审评和评估交流更为简化和方便。 1.2 目的 本指南提出了关于基因组生物标记物（见ICH E151中的定义）验证申请的背景资料、结构和格式方面的建议。验证是指得出结论确认：在陈述的使用范围内，可依据生物标记物的评估结果来充分反映生物过程、反应或事件，并支持生物标记物在药物或生物技术产品的研发过程中的使用（包括从发现到批准后阶段）。如果生物标记物能直接或间接地帮助管理决策，可以向管理机构提交该生物标记物的验证申请。本指导原则的目的是为生物标记物验证申请制定一个一致推荐的结构，从而可以使不同区域的申请达到统一，并促进申请者与监管机构以及监管机构之间的讨论。在整个ICH监管区域内推荐使用一致的格式，还有助于降低申办者的负担。同时预期，本指南推荐的文件格式会促进生物标记物数据与特定产品的相关申请整合。在药物或生物技术产品开发过程中的任何时候均可进行生物标记物验证，包括从发现到批准后阶段。在适当情况下，本文件提供了一般指导原则，用于将生物标记物验证数据整合至人药注册上市许可申请的通用技术文件（CTD）格式中。这种整合的CTD格式同样适用于生物标记物数据作为提交的NDA、BLA、MAA、其他批准后监管程序的一部分，或者是回应监管机构要求的情况。 1.3 范围 本指导原则的范围是关于药物或生物技术产品开发相关（包括转化医学方法药代动力学、药效学、有效性和安全性等方面）的临床和非临床基因组生物标记物的验证申请的背景资料、结构和格式。验证申请中可以包括用作分类标记的单个基因组生物标记物或多个基因组生物标 1ICH E15中将基因组生物标记物定义为“一种可衡量的DNA和/或RNA特征，可作为一项指标指示正常生物过程、致病过程和/或对治疗方法或其他干预措施的反应”。

人用药品注册常规技术文件M4Q-中文

ICH 人用药品注册的国际技术要求 ICH三方协调指导原则 人用药品注册常规技术文件 第四部分：质量-M4Q 模块2：质量概述 模块3：质量 本指南于2000年9月，在ICH指导委员会上进入第4阶段，推荐被ICH践约三方采用。(编号方式和节标题已经被统一校订，在2002年9月11-12日华盛顿DC的会议上同意采用e-CTD。) 本指南由ICH专家工作组改进完善后，由常务方依照ICH的程序进行磋商。在程序的第4阶段，最终文件被推荐由ICH的三个践约方欧盟，日本和美国采用。

目录表 模块2 : 常规技术文件概要 (5) 2.3：整体质量概述 (QOS) .................................... 错误！未定义书签。介绍................................................... 错误！未定义书签。2. 3.S 原料药 (名称，生产商) ................................ 错误！未定义书签。 2.3.S.1一般信息(名称，生产商) ............................. 错误！未定义书签。 2.3.S.2产品(名称，生产商) ................................. 错误！未定义书签。 2.3.S.3特性 (名称，生产商) ................................ 错误！未定义书签。 2.3.S.4原料药的控制 (名称，生产商) ........................ 错误！未定义书签。 2.3.S.5参考标准或原料 (名称, 生产商) ..................... 错误！未定义书签。 2.3.S.6容器密闭系统(名称，生产商) ........................ 错误！未定义书签。 2.3.S.7稳定性 (名称，生产商) .............................. 错误！未定义书签。2.3.P 药品 (名称，剂型) .................................... 错误！未定义书签。 2.3.P.1药品的描述和成分 (名称, 剂型) ..................... 错误！未定义书签。 2.3.P.2药物发展 (名称, 剂型) .............................. 错误！未定义书签。 2.3.P.3产品 (名称，剂型) .................................. 错误！未定义书签。 2.3.P.4赋形剂控制 (名称，剂型) ............................ 错误！未定义书签。 2.3.P.5药品的控制(名称，剂型) ............................. 错误！未定义书签。 2.3.P.6参考标准或原料(名称，剂型) ........................ 错误！未定义书签。 2.3.P.7容器密闭系统 (名称，剂型) .......................... 错误！未定义书签。 2.3.P.8稳定性 (名称，剂型) ................................ 错误！未定义书签。2.3.A 附件................................... 错误！未定义书签。 2.3.A.1设备和装置 (名称，生产商) .......................... 错误！未定义书签。 2.3.A.2外来因素安全性评价 (名称，剂型，生产商) ................................ 错误！未定义书签。 2.3.A.3赋形剂............................................. 错误！未定义书签。2.3.R 地区信息....................................... 错误！未定义书签。

化学药品注册分类与申报资料要求内容

附件2:化学药品注册分类及申报资料要求 一、注册分类 1. 未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。 2. 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3. 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。 4. 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原 料药及其制剂。 5. 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6. 已有国家药品标准的原料药或者制剂。 二、申报资料项目 （一）综述资料 1. 药品名称。 2. 证明性文件。 3. 立题目的与依据。 4. 对主要研究结果的总结及评价。 5. 药品说明书、起草说明及相关参考文献。 6. 包装、标签设计样稿。 （二）药学研究资料 7. 药学研究资料综述。 8. 原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。 9. 确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。 10. 质量研究工作的试验资料及文献资料。 11. 药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。 12. 样品的检验报告书。 13. 原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。 14. 药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 15. 直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。 （三）药理毒理研究资料 16. 药理毒理研究资料综述。 17. 主要药效学试验资料及文献资料。

ICH概述(附欧盟成员国名单)

ICH概述（附欧盟成员国名单） 人用药品注册技术要求国际协调会(ICH) 为了严格管理药品,必须对药品的研制、开发、生产、销售、进品等进行审批，形成了药品的注册制度。但是不同国家对药品注册要求各不相同，这不仅不利于病人在药品的安全性、有效性和质量方面得到科学的保证及国际技术和贸易交流，同时也造成制药工业和科研、生产部门人力、物力的浪费，不利于人类医药事业的发展。因此，由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业在1990年发起的ICH(人用药物注册技术要求国际协调会议,International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)就是这样应运而生的。 1(ICH成立的背景 不同国家，对新药上市前要进行审批的实现时间是不同的。美国在30年代发生了磺胺醑剂事件，FDA开始对上市药品进行审批;日本政府在50年代才开始对上市药品进行注册;欧盟在60年代发生反应停(Thalidomide)惨案后，才认识到新的一代合成药既有疗效作用，已存在潜在的风险性。于是，许多国家在六、七十年代分别制定了产品注册的法规、条例和指导原则。随着制药工业趋向国际化并寻找新的全球市场，各国药品注册的技术要求不同，以至使制药行业要在国际市场销售一个药品，需要长时间和昂贵的多次重复试验和重复申报，导致新药研究和开发的费用逐年提高，医疗费用也逐年上升。因此，为了降低药价并使新药能早日用于治疗病人，各国政府纷纷将“新药申报技术要求的合理化和一致化的问题”提到议事日程上来了。

药品注册专员岗位知识(美国药事法规部分)II

1. 在NDA 被批准后，因为某种原因会出现改变。 A ．改变二级包装的生产基地不需要提交专门的NDA supplement 。 B ．改变测试标准属于重大改变，需要提交专门的NDA supplement ，等FDA 批准才能实施。 C ．改换生产基地的名称因为不涉及到产品质量，所以不需要通知FDA 。 D ．所有的非重大改变只要放在年度报告中就可以了。 B B B 2. “In God we trust,” A ．的下文是“devil is in details!”说明细节里有恶魔。 B ．的下文是“all others bring data.”说明数据很重要。 C ．来自美钞，说明金钱就是上帝。 D ．来自圣经，说明必须相信上帝。 B B B B 3. 研发原创新药的最大风险在于 A ．药理机制复杂，成药配方难以把控。 B ．保证质量稳定的因素不易掌握。 C ．临床试验的费用高，耗时长，失败的可能大。 D ．申报文件太复杂，难以保证合规。 C C C C 4. IND 阶段的药物不良反应与上市后药物不良反应的区别是 A ．来自是否研究用药。 B ．少量受试者或大量病人。 C ．是否有非遵医嘱用药。 D ．以上都是。 D D B 5. 质量源于设计Quality by Design (QbD)是 A ．研发仿制药最关键的策略之一。 B ．贯穿生产质量检验全过程。

C．研发化学药最需要优先考虑的因素之一。 D．是从人用药品研发提出的口号。 6. 仿制药 A．的质量可能优于原创新药的质量。 B．的质量不可能优于原创新药的质量。 C．的质量必须与原创新药的质量完全相同。 D．只要证明与原创新药有一致的生物等效性，两者的质 量也会完全一致。 B B D 7. 美国的处方药的药品说明书 A．包括医生用和病人用两种版本，虽然内容和格式都一样。 B．与欧盟的处方药药品说明书一致，因为都在CTD的范围内。 C．提交时与其他申报文件一样，必须用PDF版。 D．与研究者手册同属IND的药品说明书一类。 8. 美国的市场专有期 A．孤儿药7年，新分子5年，新临床试验3年，儿童药6 个月，4种类型，最多可有15.5年。 B．孤儿药7年，新分子5年，新临床试验3年，儿童药6 个月，首仿180天，5种类型，共16年。 C．有很多种，可以叠加，越多越好，没有限制。 D．FDA不一定向药企下首仿批准的书面通知。 A A A D 9. 临床暂停（Clinical Hold） A．可能出现在临床试验阶段的任何时期。 B．只在临床试验开始前会有。只要取得临床批件，就不 用再担心会有临床暂停。 C．只是针对临床试验。只要临床试验方案没问题，就不 用担心临床暂停。 D．只是针对临床试验。质量问题或者动物实验问题不会 引起临床暂停。 A A A 10.药品广告和说明书 A．应该写得尽可能详细，让所有的用户明白。 B．应该写得尽可能靓丽，以获取最多的客户。 C．应该用layman language，不能让消费者懵圈。 D．应该简明扼要，因为言多必失。 C C C 11.CTD是A．在ICH 件标准格式。 D

欧盟传统植物药品注册品种分析

欧盟传统植物药品注册品种情况及分析 张中朋（中国医药保健品进出口商会北京100010）[摘要]欧盟是我国中药出口的重要市场,自2004年颁布实施《传统植物药品 注册指令》（2004/EC/24指令）以来，已有627个品种获得上市许可，其中单方制剂占批准总数的69%。本文通过对欧盟各成员国传统植物药品注册受理情况、批准数量、产品特点、治疗领域等进行分析，以期为我国传统中药欧盟注册提供帮助。 [关键词]欧盟；传统植物药品；注册 2012年3月14日，荷兰药品评价委员会（MEB）正式批准“地奥心血康胶囊”以传统植物药身份获得上市许可（药品注册号：RVG102142），4月22日，MEB官方网站向全球发布了“地奥心血康胶囊”成功在该国注册获准上市的消息，我国传统中药在欧注册获得了突破性进展。笔者就《欧盟传统植物药品注册指令》（2004/24/EC指令）实施以来，对欧盟各成员国已批准传统植物药品情况进行汇总，以期对国内企业在欧盟申请注册有所帮助。 1 背景介绍 欧盟是全球经济最发达的地区之一，同时也是传统药物使用历史最悠久的地区之一。为规范欧洲传统植物药产品，确保传统药物在欧洲使用的安全性和有效性，欧洲议会和欧盟理事会在欧共体人用药品注册指令2001/83/EC的基础上，于2004年4月30日颁布实施了针对传统植物药品注册的法规---2004/24/EC指令（即《欧盟传统植物药品注册指令》）。2004/24/EC指令对2001/83/EC指令中关于产品安全性、质量和效果的有关条文进行了修改，并规定了一个较为简化的申报程度，以便使一些传统植物药品得以申报。 我国中药产品进入欧洲市场已有数个世纪，并呈现良好的发展势头，随着欧盟东扩和市场一体化，中药在欧洲的市场份额也进一步增加。但是长期以来，我国中药大多都是以食品或补充剂身份进入欧盟，尚不能直接进入药品流通领域，中药在欧盟的尴尬身份，削弱了其应有的影响力。2004/24/EC指令的颁布和实施，为传统中药在欧盟作为药品进行注册提供了一个良好的契机，中药产品在欧盟注册成功，将会对中药产品在其他国家的注册起到示范作用，其意义不只是开拓欧盟市场，更重要是促进中药在全球其他国家和地区的市场销售，为进一步拓展国

(完整版)欧盟GMP附录

欧洲共同体：European Communities (EC)。 欧洲联盟：European Union (EU)，简称欧盟。 人用药品注册技术标准国际协调会：ICH 欧盟GMP附录1 无菌药品的生产 注：冻干瓶轧盖的条款自2010年3月1日开始实施。 原则 为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求。这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法和规程进行。产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。 注：本指南没有对微粒、浮游菌和表面微生物等测试方法详细进行阐述，可参阅欧洲标准或国际标准（CEN/ISO）及药典资料。 总则 1.无菌药品的生产必须在洁净区内进行，人员和（或）设备以及物料必须通过缓冲进入洁净区。洁净区应当保持适当的洁净度，洁净区的送风须经具有一定过滤效率过滤器的过滤。 2.原料配制、产品加工和灌装等不同操作必须在洁净去内彼此分开的单独区域内进行。 生产工艺可分为两类：一类是最终灭菌工艺；第二类是部分或全部工序为无菌操作的工艺。 3.应按所需环境的特点确定无菌产品的洁净级别。每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度，以尽可能降低产品（或原料）被微粒或微生物污染。 洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以达到“动态”的洁净要求。“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。“动态”是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。 应确定每一洁净室或每组洁净间的“动态”及“静态”标准。 无菌药品生产所需的洁净区一般可分为4个级别： A级：高风险操作区，如：灌装区，放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配/连接操作的区域。通常用单向流操作台/罩来维护该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。 B级：指无菌配制和灌装A级区所处的背景区域。 C级和D级：指生产无菌产品过程中重要程度较低的洁净操作区。 洁净区和洁净空气设施的级别 4.洁净区和洁净空气设施的级别应按照EN ISO 1466-1 划分级别。应将级别的划分与操作工艺环境的监测明确区分开来。在下表中给出了各级别最大允许的空气尘埃粒子浓度。

新版药品注册管理办法(2016-7-25修订稿)评析

新版药品注册管理办法（2016-7-25修订稿）的解读 版本概况：发布日期：2016年7月25日，征求意见至2016年8月26日 药审机构的职能 原文：第十条：药审机构可根据产品风险和技术审评需要提出现场检查、样品注册检验等要求，并综合现场检查、样品注册检验等报告做出技术审评结论。 评析：这条看起来很平常。可是FDA就是这么干的。也就是说，民间猜测的CFDA 的模式会趋向于美国FDA的模式是真的。CDE可能变成一个大中心，独立进行受理，收回省局的受理、批准权。省局将只有日常监管和补充申请审核的权利。而且 CDE可以发起有因核查、复核检验。FDA并非以复核检验为申报必须条件，一切都是因风险而选择的。那以后中检院的职能会不会有所改变呢？这里的药审机构定义是CDE，注意，是CDE，因为规定了国家局的职能是建立科学规范、完善高效的审评审批体系，省局没这职能，所以不包含省局技术审评部门。 由此省局职能只剩下日常管理，上市监查，被“抄报”。上市许可，这次的征求意见稿里不分新药和还是仿制药，一句话：向食品药品监管总局提出上市申请，食品药品监管总局作出行政许可决定的过程。同时看一眼第一百零五条食品药品监管总局对药品有效性、安全性和质量可控性等没有影响的变更，实施备案管理。备案管理都是总局的了。省局注册处已名存实亡…… 药品注册申请类别 原文：第三条药品注册申请包括药物临床试验申请、药品上市申请、药品上市后注册事项变更的补充申请以及延续申请。 评析：药品注册申请类别已简化为临床申请、上市申请和补充申请三类，不再区分药品注册申请为新药还是仿制药 申请人主体资格 原文：第四条申请人是指提出药品注册申请并能依法承担民事责任的境内主体或者境外合法制药厂商。

《M4：人用药物注册申请通用技术文档(CTD)》模块一及CTD中文版

M4 模块一行政文件和药品信息 1.0说明函（详见附：说明函） 主要对于本次申请关键信息的概括与说明。 1.1目录 按照不同模块分别提交申报资料目录。 1.2申请表 主要包括产品名称、剂型、规格及申请事项等产品基本信息。1.3产品信息相关材料 1.3.1说明书 1.3.1.1 研究药物说明书及修订说明（适用于临床试验申请） 1.3.1.2 上市药品说明书及修订说明（适用于上市及上市后变更申请） 境外已上市药品尚需提供该药品生产国家或者地区药品管理机构核准的原文说明书，在生产国家或者地区上市使用的说明书实样，并附中文译本。 1.3.2包装标签 1.3. 2.1研究药物包装标签（适用于临床试验申请） 1.3. 2.2 上市药品包装标签（适用于上市及上市后变更申请）

境外已上市药品尚需提供该药品生产国家或者地区上市使用的包装标签实样。 1.3.3产品质量标准和生产工艺/制造和检定规程 新化学实体提交生产工艺信息表和质量标准，生物制品参照现行版《中国药典》格式和内容，并结合实际生产和检定要求，拟定制造和检定规程，一般分为基本要求、制造部分、检定部分、保存及运输和有效期等。 1.3.4临床试验相关资料（适用于临床试验申请） 1.3.4.1临床试验计划和方案 1.3.4.2知情同意书样稿 1.3.4.3研究者手册 1.3.5产品相关证明性文件 1.3.5.1药品通用名称的命名证明文件（如适用） 1.3.5.2专利信息及证明文件 申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明。 1.3.5.3特殊药品研制立项批准文件（如适用） 麻醉药品和精神药品需提供研制立项批复文件复印件。 1.3.5.4商标信息及证明文件（如适用） 1.3.5.5参比制剂/对照药合法来源文件（如适用） 1.3.5.6药物临床试验相关证明文件（适用于上市申请） 《药物临床试验批件》/临床试验通知书、临床试验用药质量标

DMF药品美国申报注册文件模板资料

DMF申报资料撰写格式（制剂） 3.2.P.1 剂型及产品组成 3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料药 3.2.P.2.1.2 辅料 3.2.P.2.2 制剂 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 3.2.P.2.2.2 制剂相关特性 3.2.P.2.3 生产工艺的开发 3.2.P.2.4 包装材料/容器 3.2.P.2.5 相容性 3.2.P.3 生产 3.2.P.3.1 生产商 3.2.P.3.2 批处方 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.P.3.5 工艺验证和评价 3.2.P.4 原辅料的控制 3.2.P.5 制剂的质量控制 3.2.P.5.1 质量标准 3.2.P.5.2 分析方法 3.2.P.5.3 分析方法的验证 3.2.P.5.4 批检验报告 3.2.P.5.5 杂质分析 3.2.P.5.6 质量标准制定依据 3.2.P.6 对照品 3.2.P.7稳定性 3.2.P.7.1 稳定性总结 3.2.P.7.2上市后的稳定性研究方案及承诺 3.2.P.7.3 稳定性数据 CTD格式8号申报资料主要研究信息 （药学部分：制剂） 3.2.P.1 剂型选择依据及产品组成 （1）本品为普通片剂，规格为：10mg 每片XXXXX片的处方组成见表3.2.P.1。 附表3.2.P.1 XXXXX片药物组成表

（3）XXXXX片的内包装材料为铝塑板，有避光和防潮的作用，与XXXXX的内包装材质相同。 内包材的生产厂家具有内包材注册证，执行国家标准。 3.2.P.2 产品开发 XXXXX是HMG-CoA还原酶的一选择性、竞争性抑制剂，可以显著降低胆固醇水平，并降低心肌梗死或脑卒中的发病危险。临床试验已经证实XXXXX降低胆固醇的临床疗效明显优于其它汀类药物，对原发性高胆固醇血症、包括家族性高胆固醇血症或混合型高脂血症患者以及纯合子家族性高胆固醇血症者有明显疗效。 XXXXX（商品名）作为目前世界上顶级降血脂药物，由美国华纳-兰伯特公司研制开发。1997年上市，之后并入辉瑞公司。自1998年以来取得了优异的业绩，成为当今世界增长最快的药品，连续三年名列全球畅销处方药第一位，2003年全球销售92.3亿美元，2004年高达108.6亿美元。华纳-兰伯特公司的XXXXX在1999年9月获准中国申请药品行政保护，在国内由大连辉瑞生产销售。目前，国内原北京红惠制药（现更名北京嘉林药业）已获得XXXXX 及片剂产品的生产批文，天方药业研制开发XXXXX胶囊，于2005年9月29日获得新药证书和药品注册批件。 我公司立项仿制XXXXX片，规格与辉瑞制药（大连）有限公司的XXXXX相同，为：10mg/片。 3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料药 性状：白色至类白色结晶性粉末。 溶解性：XXXXX不溶于PH≤4的水溶液，能微溶于蒸馏水、PH为7.4的磷酸盐缓冲液、乙腈，轻度微溶于乙醇，易溶于甲醇。 贮藏：遮光，密封保存。 有效期：48个月

人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)简介

简介 ICH（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）人用药物注册技术要求国际协调会。 成立者 ICH是由指导委员会、专家工作组和秘书处组成。 秘书处设在日内瓦。ICH中以美国、日本和欧盟为首的17个国家的制药工业产值占了全世界的80%，研发费占了全世界的90%，并集中了国际上最先进的药品研发和审评技术和经验。 ICH文件分为质量、安全性、有效性和综合学科4类。 成立目的 为了严格管理药品,必须对药品的研制、开发、生产、销售、进品等进行审批，形成了药品的注册制度。但是不同国家对药品注册要求各不相同，这不仅不利于病人在药品的安全性、有效性和质量方面得到科学的保证及国际技术和贸易交流，同时也造成制药工业和科研、生产部门人力、物力的浪费，不利于人类医药事业的发展。因此，由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业在1990年发起的ICH（人用药物注册技术要求国际协调会议,International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）就是这样应运而生的。 成立原因 不同国家，对新药上市前要进行审批的实现时间是不同的。美国在30年代发生了磺胺醑剂事件，FDA开始对上市药品进行审批；日本政府在50年代才开始对上市药品进行注册；欧盟在60年代发生反应停（Thalidomide）惨案后，才认识到新的一代合成药既有疗效作用，已存在潜在的风险性。于是，许多国家在六、七十年代分别制定了产品注册的法规、条例和指导原则。随着制药工业趋向国际化并寻找新的全球市场，各国药品注册的技术要求不同，以至使制药行业要在国际市场销售一个药品，需要长时间和昂贵的多次重复试验和重复申报，导致新药研究和开发的费用逐年提高，医疗费用也逐年上升。因此，为了降低药价并使新药能早日用于治疗病人，各国政府纷纷将“新药申报技术要求的合理化和一致化的问题” 提到议事日程上来了。 美、日、欧开始了双边对话，研讨协调的可能性，直至1989年在巴黎召开的国家药品管理当局会议（ICDRA）后，才开始制定具体实施计划。此后三方政府注册部门与国际制药工业协会联合会（IFPMA）联系，讨论由注册部门和工业部门共同发起国际协调会议可能性。1990年4月欧洲制药工业联合会（EFPIA）在布鲁塞尔召开由三方注册部门和工业部门参加的国际会议，讨论了ICH异议和任务，成立了ICH指导委员会。会议决定每两年召开一次ICH会议，由三方轮流主办。第一次指导委员会协调了选题，一致认为应以安全性、质量和有效性三个方面制定的技术要求作为药品能否批准上市的基础，并决定起草文件。同时，每个文件成立了专家工作组（EWG），讨论科学技术问题。后来，随着工作的深入开展，认为电子通讯和术语的统一，应作为互读文件的基础。因此，增加了“综合学科”，并成立了子课题。

欧盟传统植物药品注册品种情况分析

中药商业 欧盟传统植物药品注册品种情况分析 张中朋（中国医药保健品进出口商会，北京100010） ［摘要］欧盟是我国中药出口的重要市场，自2004年颁布实施《传统植物药品注册指令》（2004/EC/24指令）以来，已有627个品种获得上市许可，其中单方制剂占批准总数的69%。笔者通过对欧盟各成员国传统植物药品注册受理情况、批准数量、产品特点、治疗领域等进行分析，以期为我国传统中药欧盟注册提供帮助。 ［关键词］欧盟；传统植物药品；注册 2012年3月14日，荷兰药品评价委员会（MEB）正式批准“地奥心血康胶囊”以传统植物药身份获得上市许可（药品注册号：RVG102142），4月22日，MEB官方网站向全球发布了“地奥心血康胶囊”成功在该国注册获准上市的消息，我国传统中药在欧注册获得了突破性进展。笔者就《欧盟传统植物药品注册指令》（2004/24/EC指令）实施以来，对欧盟各成员国已批准传统植物药品情况进行汇总，以期对国内企业在欧盟申请注册有所帮助。1背景介绍 欧盟是全球经济最发达的地区之一，同时也是传统药物使用历史最悠久的地区之一。为规范欧洲传统植物药产品，确保传统药物在欧洲使用的安全性和有效性，欧洲议会和欧盟理事会在欧共体人用药品注册指令2001/83/EC的基础上，于2004年4月30日颁布实施了针对传统植物药品注册的法规——2004/24/EC指令（即《欧盟传统植物药品注册指令》）。2004/24/EC指令对2001/83/EC指令中关于产品安全性、质量和效果的有关条文进行了修改，并规定了一个较为简化的申报程度，以便使一些传统植物药品得以申报。 我国中药产品进入欧洲市场数个世纪，并呈现良好的发展势头，随着欧盟东扩和市场一体化，中药在欧洲的市场份额也进一步增加。但是长期以来，我国中药大多都是以食品或补充剂身份进入欧盟，尚不能直接进入药品流通领域，中药在欧盟的尴尬身份，削弱了其应有的影响力。2004/24/EC指令的颁布和实施，为传统中药在欧盟作为药品进行注册提供了一个良好的契机，中药产品在欧盟注册成功，将会对中药产品在其他国家的注册起到示范作用，其意义不只是开拓欧盟市场，更重要是促进中药在全球其他国家和地区的市场销售，为进一步拓展国际市场将产生积极作用，对于推动中医药国际化进程可谓意义重大。 2总体受理和批准概况 自2004/24/EC指令在欧盟成员国开始实施以来，欧盟各成员国逐步实行传统植物药品注册管理工作。德国于2005年批准了第1个注册申请，截至到2011年6月30日，欧盟各成员国累计受理了1653个申请，其中627个获得批准，886个处于评估阶段，67个被主管当局拒绝，64个申请由申请者主动撤回，在年度批准数量上，2004 2008年，为政府和企业政策熟悉和观望期，5年累计批准54个品种，2010年批准202个产品，受7年过渡期期满影响，2011年批准数量呈现井喷，仅上半年就批准了253个品种（见图1） 。 图12004 2011年6月欧盟各成员国传统植物 药品批准数量 3各成员国受理和批准概况 受本国经济、市场规模和当局管理政策影响，欧盟各成员国传统药实施进度各不相同。德国受理的申请数量最多，截至2011年6月30日，德国共受理了392个申请，其次分别为英国、波兰、法国 · 25 ·

国内药品注册新药分类

一、化学药品注册分类 1、未在国内外上市销售的药品： (1)通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂; (2)天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂; (3)用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂; (4)由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物; (5)新的复方制剂; (6)已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。 2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： (1)已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂; (2)已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂; (3)改变给药途径并已在国外上市销售的制剂; (4)国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。 二、中药、天然药物注册分类 中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。 天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。 1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。 2、新发现的药材及其制剂。 3、新的中药材代用品。 4、药材新的药用部位及其制剂。 5、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 6、未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 7、改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 8、改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 9、仿制药。 三、治疗用生物制品注册分类 1、未在国内外上市销售的生物制品。 2、单克隆抗体。 3、基因治疗、体细胞治疗及其制品。 4、变态反应原制品。 5、由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。 6、由已上市销售生物制品组成新的复方制品。 7、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。 8、含未经批准菌种制备的微生态制品。 9、与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品(包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等)。 10、与已上市销售制品制备方法不同的制品(例如采用不同表达体系、宿主细胞等)。

欧盟药品监管体系介绍

欧盟药品监管体系介绍 欧盟药品监管体系 欧盟与美国不同，集中与分权是欧盟实施药品GMP的基本特征。所谓集中，是指法令、方针，包括注册要求及药品GMP由欧洲委员会确定；分权，即现场检查工作由各国的药品管理部门负责实施。欧洲药品评价局(EMEA)是欧盟的分支机构，1995开始工作，总部设在伦敦。它的职能是协调欧盟的药品评估工作，包括注册及监督管理。EMEA有360人，有约3500名欧洲专家，承担了欧洲药品评价局及委员会的工作。欧盟的药事法规大体由三个层面组成： 第一层面是指法令(Directives) 和法规(Regulations)，由欧盟议会和欧盟理事会颁布实施，少部分由欧盟委员会颁布实施。法令是欧盟用于建立统一药事法规的法律框架，各成员国需要通过立法将其转化为国内法实施。 第二层面是指由欧盟委员会依据有关法令和法规而颁布实施的药品注册监督管理程序和GMP指南。 第三个层面指由欧洲药品评价局(EMEA)颁布实施的一些技术指南和对一些法规条款所做出的解释。 2003-10-08，欧盟委员会2003／94／EC号指令阐述了人用药品及临床研究用药GMP的原则及指南方针(principles and guidelines)，并按此指令制订了欧盟GMP主体文件以及19个GMP附件，均属强制执行。因人用药品及兽药采用同一个GMP标准，欧盟的GMP检查职能部门设在“欧洲药品评价局兽药及检查处”(简称检查处)。检查处的工作主要包括： (1)统一、协调欧盟GMP相关的活动； (2)参与GMP的起草及修订； (3)对欧盟GMP要求及相关技术性问题进行解释； (4)制订欧盟GMP检查规程。 检查处还参与欧盟内外的GMP合作计划，它与药品条约/合作计划组织(PIC/S)、WHO保持密切联系，将欧盟法规的信息和要求融人ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)研究中的GMP课题，这是GMP国际化发展趋势的又一表现。 欧洲药品评价局是指南和法规的协调机构，并不直接负责药品注册及药品GMP的日常检查工作。检查处每年召开4次欧盟各国药品GMP检查员代表的碰头会，交流沟通情况，研究工作中碰到的各种问题，对药品GMP的法规或指南提出修订意见，这种会议也是一定形式的培训，对统一欧盟检查标准起到十分重要的作用。欧盟检查员为专职，注册与药品GMP 检查的协作与FDA相似。检查员有级别考核并须有企业工作经历，对检查员的经历要求事实上比FDA还要严格。欧盟药品管理相关机构和欧洲药品评价局职能部门图见下图。

ICHM通用技术文件的制定

I C H M通用技术文件的制 定 This manuscript was revised by the office on December 10, 2020.

工业指南 M4: 通用技术文件的制定 美国人类和卫生服务部 美国食品药品监督管理局 药品评价与研究中心（CDER） 生物评价与研究中心（CBER） 2001年8月 人用药品注册要求国际协调会 工业指南 M4: 通用技术文件的制定 本指南以下出处的副本同样有效： 美国食品药品监督管理局 药品评价与研究中心 HFD-240药学信息部 培训与通信处 5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20857 (电话： 301-827-4573) 网址: . 或者 美国食品药品监督管理局 生物评价与研究中心 HFM-40通信、制造商援助培训处 1401 Rockville Pike, Rockville, MD 20852-1448 网址 传真: 1-888-CBERFAX 或者 301-827-3844 邮箱: the Voice Information System at 800-835-4709 or 301-827-1800. 美国人类和卫生服务部

美国食品药品监督管理局 药品评价与研究中心（CDER） 生物评价与研究中心（CBER） 2001年8月 人用药品注册要求国际协调会 内容目录 引言.................................................................. . (4) 背 景........................... ...................................... . (4) 通用技术件........................................................................ . (4) 通用技术文件的准备和组织........................................................................ . (4) 人用药品注册要求国际协调会工业指南的制定与格式 (7) 数字编码........................................................................ (8) 工业指南1 .M4: 通用技术文件的制定 药品注册申请通用技术文件（CTD）提供建议的。本指南介绍了向监管部门提交的申请书可以采用的通用技术文件格式。技术文件采用这些通用格式，可以大大降低人用药品注册申请资料撰写所需要的时间及资源，并且便于电子申请提交。通用技术文件的标准板块形式，更有利于监管审核以及与申请者之间的沟通。另外，这也将简化监管部门之间的信息交流。

ICH 药品注册的国际技术要求(中文版) Q3A 新原料药中的杂质

ICH 药品注册的国际技术要求（中文版） Q3A 新原料药中的杂质

新原料药中的杂质 ICH三方协调指导原则 在2002年2月76日ICH指导委员会上进入ICH进程的第四阶段，被推荐给三方管理当局采纳。 目录 1介绍 2杂质的分类 3杂质报告和控制的说明 3.1有机杂质 3.2无机杂质 3.3溶剂 4分析方法 5各批次产品杂质含量的报告 6规范中所列的杂质检查项目 7杂质的界定 8术语 附件1：阈值 附件2：申报表中鉴定或界定的报告杂质结果表

附件3：鉴定和界定判断图 新原料药中的杂质 1介绍 本文件旨在为那些尚未在任何地区或成员 国注册的化学合成的新原料药在注册时，对其杂质的含量和界定的申报提供指导。本指导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。本文件不涵盖生物/生物制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。 新原料药中的杂质应分两个方面阐述： ?化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、 报告生成（report generation）、规范中杂质 的检查项目以及对分析方法的简要讨论。 ?安全性方面：对用于安全性研究和临床 研究的新原料药批次中不存在或含量很低 的那些杂质的界定的指南。 2杂质的分类 杂质可分为下列类型：

?有机杂质（与工艺和药物有关的） ?无机杂质 ?溶剂 有机杂质可能会在新原料药的生产过程和/或储存期间有所增加。这些杂质可能是已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者非挥发性的。包括： ?起始物 ?副产物 ?中间体 ?降解产物 ?试剂、配位体、催化剂 无机杂质可能来源于生产过程，它们通常是已知的和已鉴定的，包括： ?试剂、配位体、催化剂 ?重金属或其他残留金属 ?无机盐 ?其他物质 溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于他们一般具有已知毒性，故较易选择控制方法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。

通用技术文件

通用技术文件 美国、欧盟和日本为主的三方在NDA撰写和编纂QR按照《联邦管理法》要求，也采取最新的ICH建立并广泛实施的《通用技术文件》简称CTD)模式。药物档案(DMF)是NDA部分资料申报的形式之一，用以支撑临床研究申请(ⅢD)和新药申请(NDA和ANDA)申请，DMF概念及申报的信息在本书第六章有详细介绍。申报材料形式可采用如面，也可采用电子申报。FDA目前鼓励电子申报，因容易检索，加快评审速度。 一、通用技术文件 (CTD)简介 随着当今全球经济发展的一体化，贸易壁垒越来越小，制药工业的质量管理规范(GMP．GLP、GCP等)、电子商务和电子文件的盛行和成熟．使全球性药品监管的协调统一也纳人各个国家的议事日程。“人用药品注册技术和规范国际协调协会”(ICH)经过多年的协商讨论，指导委员会(St~~rlng Commit rex~)在2000年11月正式建议新药申请采纳“通用技术文件”(CⅢnm㈣Te hnicd Document，简称CTD)形式。 CTD是全球性药品申报撰写的大变革，主要“美国、日本和欧洲共同体三个国家和地区为主体制定的统一性医药申请组织格式。目前，多数制药企业都在按CTD形式向ICH成员国家申报药品入市申请。加拿大作为ICH的观察国，目前已经全面实行CTD。 CTD具有统一的新药申请组装设计(包括临床、非临床和化学生产控制信息)，旨在口丁满足ICH成员国家和地区的申报要求，而无需对每个国家的申报进行重新组编，以节省人力和物力资源。 然而，各国的药管部门各有其特殊的申报要求基于这些差异，申报各国的CTD)也随之需要进行一定程度的微小改动，但这种统一形式的CTD小修改工作量很小，最大限度地减小了药品申报资料编撰的人力和财力，并缩短审批时间。 CTD还为正在迅速发展的医药电子申报和市批蔓定了基础。在日益更新完善的药品监管事务领域中-CTD)统一格式的施行还使各国药品监管部之间的信息相互交流、药品审批部门和申报者之间的交流，以及DMF持有者与用户之间的交流变得更加简单化。 CTD第一部分为地区性信息，以满足各个国家地区的独特法规要求；而CTD