阿法替尼合成工艺
阿法替尼合成工艺研究
步骤1 AF-1的合成
在反应瓶中加入4-氟-2-氨基苯甲酸3000g ，和醋酸甲眯5980g ，乙醇15L ，加热回流8~10 h ，冷却到10~20℃，抽滤， 水洗，80 ℃鼓风干燥，得固体AF-1 2638g 。收率：83.1%
步骤2 AF-2的合成
N
NH
O
F
24
N
NH
O
F
O 2N
AF-1 AF-2
在反应瓶中加入3750ml 浓硫酸，加入AF-1 1250g ，加完温度升高至70℃左右，滴加浓硝酸600ml ，滴完，在此温度范围保温3h ，冷却至室温，倒入大量碎冰中，搅拌2h ，过滤，水洗至中性，干燥得黄色固体粉末AF-2 1214g （含异构体20%多，未精致直接做下一步）。收率：76.2%
COOH NH 2
F
Mol. Wt.: 155.13
N
NH
O F Mol. Wt.: 164.14
HN
H 2N O HO
EtOH
反应温度试过50℃~60℃,70℃~80℃,80℃~90℃，都是能反应的，当时试的时候还没有把异构体在液相中分开，现在可以从新试下温度，看哪个温度下异构体最少。
步骤3 AF-3的合成
N
N Cl
F
O 2
N F
O 2F Cl
H N
N
N
HN
F
O 2N
F
Cl
AF-2 AF-3
在反应瓶中加入AF-2 525g ，三乙胺304g ，三氯氧磷576g ，甲苯1.5L 。加热到80~90，反应3h ，降温到60，加入乙腈1.5L ，氟氯苯胺365g ，加热到80~90，反应2h ，降到10~20，过滤，水洗得AF-3 422g 。 收率:49.6%
步骤4 AF-4的合成
N
N
NH
O
2N F
F
Cl N
N
NH
O 2N O
F
Cl
O
AF-3 AF-4
在1000 ml 反应瓶中加入S-3-羟基四氢呋喃54克，DMF500ml ，冷却至0-5度，分批加入叔丁醇钾69克，加毕，0-5度搅拌1h,冰浴下分批加入AF-3 45g,加完，室温反应2h ，TLC 显示有非常少量原料未反应完。将反应液倒入冰水中，调节PH 至中性，过滤，干燥得黄色固体47克。收率：72.5% 备注 反应中入S-3-羟基四氢呋喃大大过量，当量反应会有很多原料反应不完，可以尝试减少投料，找一个最佳投料比 曾经有一次减少投料比，并反应过夜，产生一个很大的杂质在产品附件，重结晶不掉。
产品会有点不纯，下面一步可以除掉。
步骤5 AF-5的合成
N N
NH
O 2N
O
F
Cl O
N N
NH
H 2N O
F
Cl O
NH NH FeCl 3
AF-4 AF-5
在反应瓶中加入AF-4 40g ，活性炭8g ，三氯化铁1g ，甲醇800ml 加热回流1h,稍冷后，加入80%水合肼40ml ，回流5h,至原料反应完全，乘热过滤，甲醇洗，回收甲醇至很小体积，洗出大量固体，过滤，干燥得黄色固体 32g 。收率：86.4%
备注，过滤完颜色较浅，烘干后变黄，不影响反应。
步骤6 AF-6的合成
N
N
NH
H 2N O
F
Cl O
N
N
NH HN O
F
Cl
O
O
O
Cl
室温下，将8.25g 侧链溶于125 mL THF 中，冰浴冷却条件下，滴加由4.5 mL 草酰氯和40mL THF 组成的溶液，20 min 加完。于25-30℃反应2 h ，得到(E)-4二甲氨基-2-烯酰氯。在冰浴条件下，向反应液中滴加10g AF-5和95mL N-甲基吡咯烷酮组成的溶液，30 min 加完，室温反应10 h 。TLC 检测反应完全。加入300 mL 水，用2.5 mol/L 的氢氧化钠水溶液调pH 10.0～11.0。减压回收掉THF ，冷却，过滤，水洗，得白色固体15克，乙酸乙酯重结晶一次得白色固体12克。
收率：92.7%
备注：侧链为酸的盐酸盐，需要做成酰氯，滴加AF-5过程中，反应液变稠，然后变清
后处理，也可以调节PH后，二氯甲烷萃取，减压至干后，加入水中，过滤。
侧链为2当量，当量反应不完全。
杨博原工艺
步骤1 AF-1的合成
NH2
OH
O
F HN NH2HOAc
N
NH
O
F
AF-1
在反应瓶中加入4-氟-2-氨基苯甲酸300g，和醋酸甲眯650g，冰乙酸3000 ml，加热回流8 h，冷却，减压回收大部分乙酸后，倒入冰水中，搅拌1h，抽滤，水洗，80 ℃鼓风干燥，得类白色固体AF-1 280克。收率：88.2%
步骤2 AF-2的合成
N
NH
O
F
24
N
NH
O
F
O2N
AF-1 AF-2
在反应瓶中加入1000ml浓硫酸，分批加入AF-1280g，
加完温度升高至70度左右，滴加发烟硝酸150ml，滴完，温
度至100-110度左右，在此温度范围保温3h ，冷却至室温，倒入大量碎冰中，搅拌2h ，过滤，水洗至中性，干燥得黄色固体粉末AF-2 330g 。收率：92.5%
备注：硝化反应会产生硝化异构体，粗品核磁会比较杂，重结晶后纯度较高，晶型较好，氯代以后的晶体形状也较好，反应收率高。
步骤3 AF-3的合成
N
N Cl
F
O 2N
F
O 2F Cl
H N
N
N
HN
F
O 2N
F
Cl
AF-2 AF-3
在1000ml 反应瓶中加入AF-2 83g ，氯化亚砜
420ml ，DMF 3ml,.回流6-8h,溶液大约3小时后澄清，回收氯化亚砜，甲苯(50ml*3)带三次，得黄色氯代物备用。
然后在2000ml 反应瓶中加入氯代物，异丙醇1500ml ，60克氟氯苯胺，90ml 三乙胺，60-70度反应6h ，冷却，过滤，异丙醇200ml 洗，水洗干燥，得黄色固体126克。93.7%
达沙替尼产品介绍
达沙替尼 药品介绍 【商品名称】扑瑞赛 【通用名称】达沙替尼片Sprycel 【英文名称】Dasatinib Tablets 【汉语拼音】DaShaTiNiPian 【化学名称】N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺(一 水物) 【分子式】C22H26ClN7O2S.H2O 【分子量】506.02 【主要成分】达沙替尼 【性状】本品为白色或类白色、双凸椭圆型薄膜衣片 【适应症】本品适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病 【用法用量】口服慢性粒细胞性白血病慢性期：100mg，每天1次，可增加至140mg，每天1次。慢性粒或淋巴细胞性 白血病进展期或Ph染色体阳性(Ph+)的急性淋巴细胞白血病：初始剂量：70mg,可增加至100mg 【服药与进食】服药不受进食影响(整吞) 【规格】片剂：20mg/片、50mg/片、70mg/片 【包装】60片/瓶 【批准文号】进口注册中 【贮藏】密封，低温阴凉干燥保存 临床应用： 达沙替尼（Dasatinib/Sprycel），用于已经治疗，包括甲磺酸伊马替尼（Imatinib mesylate/Gleevec）耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期（慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期）的成人患者。同时，FDA也经正常程序批准达沙替尼治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。 达沙替尼属多酪氨酸激酶抑制剂，此次主要是依据来自总计包括911 例患者的4项国际性、多中心Ⅱ期试验的安全性和疗效结果及其他支持性数据而获准用于上述两适应证的。它在临床研究中最常报告的副反应有体
普拉克索杂质及其合成路线方法,药品研究
实验室定制合成普拉克索杂质 产品名称：普拉克索杂质A 产品编号：P003001 CAS NO.：106092-09-5 分子式：C 7H 11 N 3 S 分子量：169.25 Synonyms：(S)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[d]thiazole-2,6-diamine 库存价格 产品名称：普拉克索杂质D 产品编号：P003002 CAS NO.：104632-28-2 分子式：C 10H 19 N 3 S 分子量：213.34 Synonyms：(6R)-N6-propyl-3a,4,5,6,7,7ahexahydrobenzo[d]thiazole-2,6-diamine 库存价格 产品名 称： 普拉克索杂质E 产品编 号： P003003
CAS NO.：106006-84-2 分子式：C 10H 17 N 3 Os 分子量：227.33 Synonyms ：N-((6S)-2-amino-3a,4,5,6,7,7ahexahydrobenzo[d]thiazol-6-yl) propionamide 主营杂质对照品，标准品，原研参比制剂：伊潘立酮杂质，索拉非尼杂质，西咪替丁杂质，恩曲他滨杂质，恩替卡韦杂质、奥氮平内酰胺、硫代内酰胺杂质、卡格列净二聚体杂质、福莫特罗杂质、阿维巴坦杂质、酞普兰杂质、甲氨蝶呤杂质，多佐胺杂质、普瑞巴林杂质、索拉菲尼杂质、多西他赛杂质、阿比特龙杂质、仑伐替尼杂质，阿加曲班杂质、洛索洛芬杂质、帕拉米韦杂质、阿奇霉素杂质、柠檬黄杂质，度骨化醇杂质，阿法骨化醇杂质、雷贝拉唑杂质、罗库溴铵杂质，卡非佐米杂质、缬沙坦杂质、帕罗西汀杂质、利奥西呱杂质、利奈唑胺杂质、伐地那非杂质、核黄素磷酸钠杂质、非布司他杂质、西咪替丁杂质、奥美拉唑杂质、克拉维酸杂质、卡泊三醇EP杂质、阿哌沙班杂质、孟鲁司特钠杂质、氨曲南杂质、恩曲他滨杂质、氢氯噻嗪杂质、依度沙班异构体杂质，泊沙康唑杂质，酮康唑杂质、福莫特罗杂质、长春胺杂质、替罗非班杂质、丙戊酸钠杂质、头孢西丁杂质、利格列汀杂质、艾拉莫德杂质、硫酸羟氯喹杂质、辅酶Q10杂质、霉芬酸杂质、伊伐布雷定杂质、罗库溴铵杂质、吡喹酮杂质芬戈莫德杂质、更昔洛韦杂质、伏硫西汀杂质、托莫西汀杂质、丙环定杂质、决雌醇杂质、艾替班特杂质、普拉克索杂质、硫酸阿托品相关杂质、
实验二 贝诺酯的合成-20110601
实验二 贝诺酯的合成 一、实验目的 1、 通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中注意的事项。 2、 通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。 3、 了解Schotten-Baumann 酰基化反应原理。 二、实验原理 阿司匹林与二氯亚砜在少量吡啶催化下进行羧羟基的卤置换反应，生成2-乙酰氧基苯甲酰氯： COOH OCOCH 3 SOCl 2 N COCl OCOCH 3 SO 2 HCl 扑热息痛（对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，再与2-乙酰氧基苯甲酰氯进行Schotten-Baumann 酰基化反应，生成贝诺酯（2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯）。 OH NHCOCH 3 NaOH ONa NHCOCH 3 COCl OCOCH 3 NHCOCH 3 ONa NHCOCH 3 COO OCOCH 3 NHCOCH 3 三、实验材料与设备
表1 玻璃仪器及规格 名称规格数量 注射器5ml 1 冰水浴缸-- 1 三颈瓶250ml 1 三颈瓶100ml 1 球形冷凝器-- 1 干燥管-- 1 圆底烧瓶100ml 1 恒压滴液漏斗25ml 1 量筒100ml 1 量筒50ml 1 烧杯250ml 2 烧杯50ml 若干 抽滤瓶-- 1 漏斗-- 1 滴管1ml 2 表2设备型号及规格 设备名称型号厂家 旋转蒸发仪R-1001N 郑州长城科工贸有限公司电热恒温鼓风干燥箱DHG-9023A 上海精宏实验设备有限公司集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S 郑州长城科工贸有限公司磁力搅拌器85-1A 郑州长城科工贸有限公司 电子天平e=10d 塞多丽斯科学仪器有限公司循环水真空泵SHB-Ⅲ郑州长城科工贸有限公司显微熔点仪SGW X-4 上海精密科学仪器有限公司
甲磺酸伊马替尼合成路线工艺
合成路线一： 以4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，经过缩合、还原、环合等反应制得抗肿瘤药物甲磺酸伊马替尼。并分别讨论了采用无水碳酸钾代替二异丙基乙胺、水合肼和普通催化剂代替铂炭催化剂以及采用异戊醇作为溶剂的优点。最终反应总收率超过50%,用高效液相色谱分析产品纯度在99.5%以上。 合成路线二： 用3-乙酰吡啶（2）和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（3）反应得3-二甲胺
基-1-（ 3- 吡啶基 ）-2- 丙烯-1- 酮（4） , 4与2-甲基-5-硝基苯基胍硝酸 盐（6）经成环、还原、由4-氯甲基苯甲酰氯酰化后与 N-甲基哌嗪反应，所 得伊马替尼再成盐即得甲磺酸伊马替尼，总收率约 58 %。 合成路线：为研究和改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺，以 2—甲基一5 —硝基 苯胺为原料，先后经历加成、环合、还原、酰化等反应制备甲磺酸伊马替尼，并 对其中的加成、环合、还原、酰化等反应与工艺过程进行了改进。采用经改进的 工艺制备甲磺酸伊马替尼，反应总收率为4 1.9%，产品纯度可达 9 9.7 5 %（高效液相色谱法）。 iih 合成路线三： 以3-乙酰吡啶、2-甲基-5-硝基苯胺等为原料,经缩合、成环、氢化、酰化,进 而与甲磺酸成盐得到甲磺酸伊马替尼。 结果 中间体及目标化合物经质谱、核磁 共振氢 谱、红外光谱等确证，总收率27.0% o 本路线操作简单，成本较低，适合 工业化生产。 合成路线四： 改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺。方法 以4- ［（ 4-甲基哌嗪-1-基）甲基］苯 甲酰氯二盐酸盐与4-甲基-N3 - ［4-（ 3-吡啶基）嘧啶-2-基］-1，3苯二胺为 起始原料，进行水相缩合反应得到伊马替尼游离碱， 再与甲磺酸成盐，两步反应 合成新型酪氨酸酶抑制剂类抗肿瘤药物伊马替尼。结果 优化后的工艺成本低 II/： Ot 合*r 刃 *
药物合成反应实验讲义
药物合成反应实验讲义 编写教师：王曼张云凤
目录 实验1 苯妥英钠（Phenytoin Sodium）的合成 (1) 一、目的要求 (1) 二、实验原理 (1) 三、仪器与试剂 (2) 四、实验步骤 (3) 五、结构确证 (3) 思考题： (4) 实验2 尼群地平的合成 (5) 一、实验目的 (5) 二、方案提示 (5) 三、要求 (5) 实验3 阿昔洛韦的合成研究 (6) 一、目的 (6) 二、要求 (6)
实验1 苯妥英钠（Phenytoin Sodium）的合成 （综合性实验11学时） 一、目的要求 1. 学习安息香缩合反应的原理和应用氰化钠及维生素B1为催化剂进行反应的实验方法。 2. 了解剧毒药氰化钠的使用规则。 二、实验原理 苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。苯妥英钠化学名为5，5-二苯基乙内酰脲，化学结构式为： H N N ONa O 苯妥英钠为白色粉末，无臭、味苦。微有吸湿性，易溶于水，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。 合成路线如下： CHO 催化剂C CH O [O]C C O O C C O +C O NH2 NH2 NaOH H N N ONa O 2
三、仪器与试剂 1、主要仪器 磁力搅拌器、温度计、球形冷凝管、三口烧瓶、水浴锅、真空泵、布氏漏斗、抽滤瓶、圆底烧瓶、滴管、量筒、烧杯、玻璃棒、小漏斗等。 2、试剂 名称规格用量 苯甲醛 C.P. 7.5ml NaOH 2mol/L 7.5ml 乙醇 C.P. 20ml VB1 C.P. 2.7g NaOH C.P. 适量 硝酸65％—68％25ml NaOH 15％25ml 醋酸钠 C.P. 1g 尿素 C.P. 3g 乙醇95％40ml 活性炭工业少量95％乙醇-乙醚混合液1:1 少量
年产500吨贝诺酯生产工艺设计
一、 生产任务说明 1.设计项目：贝诺酯生产工艺设计； 2.设计规模：年产430吨，纯度99%的贝诺酯（扑炎痛）。 二、 产品简介及应用 1、产品简介 贝诺酯，又名扑炎痛、苯乐莱、解热安，化学名:2 - 乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯,结构式为： 分子式：C 17H 15NO 5，分子量：313.31，是一种很好的非甾体类消炎镇痛药，环氧酶抑制剂。本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，无味；在沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在水中不溶；本品的熔点为177 ～181 ℃。 【药理毒理】 本品为对乙酰氨基酚与阿司匹林的酯化物。属非甾体类抗炎解热镇痛药，具解热、镇痛 及抗炎作用，其作用机制基本同阿司匹林及对乙酰氨基酚主要通过抑制前列腺素的合成而产生镇痛抗炎和解热作用。作用时间较阿司匹林及对乙酰氨基酚长。 急性毒性试验结果：大鼠经口LD50为10000mg/Kg ，腹腔注射LD50为1830mg/Kg ；小鼠 经口LD50为2000mg/Kg ，腹腔注射LD50为1255mg/Kg 。 【药代动力学】 口服后以原形吸收，吸收后很快代谢成为水杨酸和对乙酰氨基酚。原形药的T1/2约为l 小时。进一步在肝中代谢，主要以水杨酸及对乙酰氨基酚的代谢产物自尿中排出，极小量从粪便排出。水杨酸的T1/22～3小时，对乙酰氨基酚T1/21～4小时。 【适应症】用于感冒引起的鼻塞流涕、头痛、发热、关节痛。
2、产品的应用 本品利用阿司匹林、扑热息痛经化学法拼合制备而成。 该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制, 减少前列腺素伊G)合成, 并直接作用于受体 部位" 因阻止了疼痛介质前列腺素的形成, 可降低肾血流量和尿量, 降低了肾孟输尿管内压, 使肾绞痛得以缓解或消失.此外,该药尚有抑制抗原)抗体形成, 抑制组织胺、缓激肽等形成, 降低炎症组织中血管通透性, 消除水肿等一系列抗炎作用,故疗效显著。肾脏、输尿管内因结石或血块移动等原因, 可致肾绞痛, 且疼痛剧烈并易反复发作贝诺醋系由阿司匹林与对乙酞氨基酚两者羚基化合而成。该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制, 减少前列腺素(PG )合成, 并直接作用于受体部位。因阻止了疼痛介质前列腺素的形成, 可降低肾血流量和尿量,降低了肾盂输尿管内压, 使肾绞痛得以缓解或消失。此外, 该药尚有抑制抗原-一一抗体形成, 抑制组织胺、缓激肽等形成, 降低炎症组织中血管通透性, 消除水肿等一系列抗炎作用, 故疗效显著。 本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。 贝诺酷系中性化合物, 在胃肠道内不发生水解反应, 基本无刺激。脂溶性好, 口服易被小肠吸收,一般02 m in 可见效。又因其有解热作用, 对结合合并泌尿系感染而发热患者更为有益。贝诺酷属非凿体类药物, 长期使用无成瘾性和依赖性, 可用作治疗肾绞痛的首选药物。 三、合成工艺路线及选择依据 1、合成路线的选择 根据文献报道，目前贝诺酯的合成路线主要有以下2条： a) 、合成路线一
阿法替尼合成工艺
阿法替尼合成工艺研究 步骤1 AF-1的合成 在反应瓶中加入4-氟-2-氨基苯甲酸3000g ，和醋酸甲眯5980g ，乙醇15L ，加热回流8~10 h ，冷却到10~20℃，抽滤， 水洗，80 ℃鼓风干燥，得固体AF-1 2638g 。收率：83.1% 步骤2 AF-2的合成 N NH O F 24 N NH O F O 2N AF-1 AF-2 在反应瓶中加入3750ml 浓硫酸，加入AF-1 1250g ，加完温度升高至70℃左右，滴加浓硝酸600ml ，滴完，在此温度范围保温3h ，冷却至室温，倒入大量碎冰中，搅拌2h ，过滤，水洗至中性，干燥得黄色固体粉末AF-2 1214g （含异构体20%多，未精致直接做下一步）。收率：76.2% COOH NH 2 F Mol. Wt.: 155.13 N NH O F Mol. Wt.: 164.14 HN H 2N O HO EtOH
反应温度试过50℃~60℃,70℃~80℃,80℃~90℃，都是能反应的，当时试的时候还没有把异构体在液相中分开，现在可以从新试下温度，看哪个温度下异构体最少。 步骤3 AF-3的合成 N N Cl F O 2 N F O 2F Cl H N N N HN F O 2N F Cl AF-2 AF-3 在反应瓶中加入AF-2 525g ，三乙胺304g ，三氯氧磷576g ，甲苯1.5L 。加热到80~90，反应3h ，降温到60，加入乙腈1.5L ，氟氯苯胺365g ，加热到80~90，反应2h ，降到10~20，过滤，水洗得AF-3 422g 。 收率:49.6% 步骤4 AF-4的合成 N N NH O 2N F F Cl N N NH O 2N O F Cl O AF-3 AF-4
达沙替尼、尼洛替尼及伊马替尼治疗慢性髓系白血病慢性期效果分析
达沙替尼、尼洛替尼及伊马替尼治疗慢性髓系白血病慢性期效果分析 发表时间：2018-02-06T10:51:58.817Z 来源：《航空军医》2017年24期作者：熊暮珺 [导读] 对于慢性髓系白血病慢性期患者应用达沙替尼与尼洛替尼可有效控制病程发展，不良反应发生率较低，临床疗效显著，值得临床推广应用。 （郴州市第一人民医院中心医院血液内科湖南郴州） 摘要：目的分析达沙替尼、尼洛替尼及伊马替尼治疗慢性髓系白血病慢性期的临床治疗效果。方法选取我院收治的慢性髓系白血病慢性期患者60例作为研究对象，选取时间为2015年6月~2017年6月，根据治疗方法的差异将60例患者随机分为三组，分别为达沙替尼组，尼洛替尼组、伊马替尼组，每组20例，对比观察三组患者服药后的治疗效果与不良反应发生情况。结果采用不同药物治疗后，三组患者的血液完全缓解率与血细胞减少程度未出现明显差异，达沙替尼组与尼洛替尼组患者在完全细胞遗传缓解率、主要分子生物学缓解率、不良反应发生率三个方面，均优于伊马替尼组，组间比较差异存在统计学意义，P<0.05。结论对于慢性髓系白血病慢性期患者应用达沙替尼与尼洛替尼可使病情发展得到有效控制，不良反应发生率较低，临床疗效显著，值得临床推广应用。 关键词：达沙替尼；尼洛替尼；伊马替尼；慢性髓系白血病 慢性髓系白血病是一种由于骨髓造血干细胞出现克隆增殖所形成的恶性肿瘤疾病[1]，我院选取2015年6月~2017年6月我院收治的60例慢性髓系白血病患者作为研究对象，对比分析达沙替尼、尼洛替尼及伊马替尼三种药物的治疗效果进行对比观察，现将研究结果报告如下。 1 资料与方法 1.1 临床资料 选取我院收治的慢性髓系白血病慢性期患者60例作为研究对象，选取时间为2015年6月~2017年6月，根据危险度分层（Sokal评分）结果显示，本次研究中所纳入的60例患者中均为低危与中危患者，分别有46例与14例；根据治疗方法的差异将60例患者随机分为三组，分别为达沙替尼组，尼洛替尼组、伊马替尼组，每组20例；达沙替尼组20例患者中男性患者11例，女性患者9例，年龄37~46岁，平均年龄为（38.21±4.28）岁，病程1~10年，平均病程（4.27±1.34）年；尼洛替尼组20例患者中男性患者12例，女性患者8例，年龄36~44岁，平均年龄为（29.47±3.48）岁，病程1~11年，平均病程（4.46±1.24）年；伊马替尼组20例患者中男性患者8例，女性患者12例，年龄37~45岁，平均年龄为（30.47±4.18）岁，病程1~12年，平均病程（4.29±1.34）年；三组患者的临床资料比较无统计学意义，P>0.05。 1.2 方法 达沙替尼组20例患者应用达沙替尼治疗，每次口服100mg，每日1次口服给药。尼洛替尼组20例患者应用尼洛替尼治疗，每次口服300mg，每日口服2次，每次给药间隔12小时左右。伊马替尼组20例患者应用伊马替尼治疗，400 mg每次口服，每日1次。 在治疗过程中需要根据患者的药物耐受性与血象变化，对药物用量进行调整。患者在治疗初期时，每周进行复查血常规一次，连续治疗4周后，每隔2周复查血常规一次，直至患者血液学稳定。细胞遗传学、骨髓细胞形态学、分子生物学均每隔3个月进行一次检查，检查方法为骨髓染色体核型分析、骨髓细胞形态学、荧光定量PCR检测BCR/ABL转录。患者治疗1年后无任何特殊不良反应发生，半年一次进行复查即可。 1.3 治疗反应定义及疗效标准参照 本次实验研究以2016年版中国慢性髓系白血病诊断与治疗指南作为临床疗效参考标准[2]。不良事件评价则参照WHO抗肿瘤药物常见不良事件评价标准[3]。 1）治疗完全血液学缓解（CHR）率，其定义为：Pit<450×109／L；WBC<10×109L；外周血中无髓性不成熟细胞；嗜碱粒细胞<0．05；无明显的疾病症状、体征，可触及的脾肿大消失。2）完全细胞遗传学缓解（CCyR）率，其定义为Ph+细胞0；3）主要分子学缓解（MMR）率，其定义为BCR/ABLIS≤0．1％或BCR/ABIS水平下降>3个对数级。 1.4 统计学分析 计数资料以（n，%）描述，行卡方检验，计量资料以（ ±s）描述，行t检验，以SPSS19.0软件对组间数据进行统计分析，若 P<0.05，则组间数据比较差异存在统计学意义。 2 结果 2.1 经1年治疗后，达沙替尼组的完全细胞遗传缓解率为70%（14/20）、主要分子生物学缓解率为35%（7/20）；尼洛替尼组完全细胞遗传缓解率为75%（15/20）、主要分子生物学缓解率40%（8/20）；伊马替尼组的完全细胞遗传缓解率为40%（8/20）、主要分子生物学缓解率15%（3/20）；达沙替尼组与尼洛替尼组患者在完全细胞遗传缓解率、主要分子生物学缓解率，均优于伊马替尼组，组间比较差异存在统计学意义，P<0.05。 2.2 达沙替尼组患者的不良反应发生率为55%（11/20）；尼洛替尼组患者的不良反应发生率为50%（10/20）；伊马替尼组患者的不良反应发生率为90%（18/20）；达沙替尼组与尼洛替尼组患者不良反应发生率明显低于对照组，组间比较差异存在统计学意义，P<0.05，详细数据如表1所示。 表1 三组患者治疗后不良反应发生率对比（n=20，%） 注：达沙替尼组，尼洛替尼组的不良反应发生率与伊马替尼组比较，P<0.05。 3 讨论 慢性髓系白血病是恶性肿瘤的一种，是由于骨髓造血干细胞出现克隆增殖所形成的一种肿瘤性疾病，患者的主要特征为Ph染色体异位形成。现今，由于家族遗传、长期接触离子辐射与接触苯等诸多原因，导致慢性髓系白血病的发病率呈逐年增长趋势。慢性髓系白血病临床治疗周期长，治愈率较低，给患者及其家庭造成严重的经济负担。随着我国医疗水平的提升，对于慢性髓系白血病的临床治疗多以控制
贝诺酯的合成
贝诺酯的合成 一、目的要求 1、熟悉药物合成中酰化、卤化、成盐、成酯修饰的原理及应用。 2、掌握前药的概念、前药设计的目的。 3、了解贝诺酯的制备方法 二、实验原理 COOH OH O H3CCO H3CCO H2SO4 COOH OOCCH3 CH3COOH + 50-60℃ + COOH OOCCH3 SOCl2 COCl OOCCH3 SO2HCl ++ DMF H3CCONH OH NaOH H3CCONH ONa H3CCONH ONa COCl OOCCH3 COO OOCCH3 NHOCCH3 三、实验仪器 温度计、三颈瓶、圆底烧瓶、抽滤瓶、滴管、烧杯、量筒、水槽、注射器、玻璃棒、导气管、布氏漏斗、滴液漏斗、干燥管、搅拌器、球形冷凝管、电子天平、真空干燥箱、恒温水浴锅、铁架台 四、实验步骤 1.称取阿司匹林4.5克（查文献可知；阿司匹林为白色针状或板状结晶性粉末，无臭，微带酸味，在干燥空气中稳定，遇潮则缓慢水解成水杨酸和醋酸，微溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿，也溶于碱溶液，同时分解，熔点135℃，相对分子质量为180.16，则称取的阿司匹林为25mmol），倒入三颈瓶中，加入转子用一个橡胶塞，两个磨口塞（其中一个安装温度计）堵住瓶口。
2.搭好铁架台，把三颈瓶固定在上面，取加入适量冰块和自来水的水槽（150mm）放在磁力搅拌器上，调节三颈瓶高度，使其浸泡在冰水中，维持0～5℃冰水浴。若水槽内温度降不下来（夏天室温较高）可加适量盐调节。此时用10ml的玻璃注射器于旁边的磨口处缓慢滴加干燥的二氯亚砜6ml(无色透明液体，与苯、氯仿、四氯化碳混溶。有腐蚀性，故量取和加入的过程中都需要带手套。遇水分解生成氯化氢及二氧化硫，故该操作要在通风橱内进行。加热至140℃以上分解生成氯气、二氧化硫、二氯化二硫，密度为1.676，沸点为78.8℃，相对分子质量为118.97g/mol，则量取的二氯亚砜为84.5mmol，根据反应方程式的化学计量关系可知，加入的二氯亚砜是过量的），然后用滴管滴加吡啶（无色或微黄色液体，有恶臭，沸点为115.3℃，相对密度为0.9827）两滴，调节磁力搅拌器的转速，进行磁力搅拌10min，整个过程都在通风橱内进行。 3．取恒温加热磁力搅拌器，倒入适量二甲基硅油，固定好球形冷凝管，冷凝 管上口接氯化钙干燥管及气体吸收装置（气体用碱液吸收）；迅速将搅拌好的三 颈瓶转移到恒温加热磁力搅拌器上，调整好高度，开启电源开关，油浴加热，同 时调节转子的转速，以5℃为一升温阶段（以开始加热时的温度为基点，设置温 度比实际温度高5℃，等瓶内温度稳定之后，设置温度再调高5℃，以此类推）逐 渐缓慢升温至70℃。反应2h.。 4．反应完毕把三颈瓶取下，反应液倒入烧瓶中，改用减压蒸馏装置蒸去过量 的二氯亚砜（用循环水真空泵抽真空），蒸馏一段时间后，取下烧瓶观察瓶口， 若瓶内液体不再发烟则二氯亚砜已经全部被蒸出来，减压蒸馏结束，得到乙酰水 杨酰氯。加入6mL无水丙酮 ( 用分析丙酮中加入无水硫酸钠干燥后即可)，轻 轻振荡，混匀，用橡胶塞密封备用。蒸出的三氯甲烷可回收。 5．称取扑热息痛 4.5g(白色结晶粉末，熔点169-171℃，相对密度为 1.293(21/4℃)。能溶于乙醇、丙酮和热水，难溶于水，不溶于石油醚及苯。无气味，味苦。饱和水溶液pH值为5.5-6.5，相对分子质量为151.16g/mol，由此计算可知扑热息痛的摩尔量为29.7mmol )，倒入三颈瓶中，加入25ml蒸馏水和转子，把三颈瓶用铁架台固定，调节高度，使其浸没在加有适量冰块和自来水的水槽中，冰水浴（温度维持在10℃左右），水槽放在磁力搅拌器上，开启电源开关，调节转速，搅拌下滴加6ml 20%NaOH水溶液，调节pH到10~11。 6．冰水浴维持瓶内反应液温度在8~12℃之间，调大转子的转速，在强烈搅拌下用恒压滴液漏斗慢慢滴加先前制好的乙酰水杨酰氯丙酮溶液，约1min 10滴的速率滴加约40分钟；滴加完毕取下恒压滴液漏斗，再用滴管缓慢加35% NaOH 调节pH到10，使对乙酰氨基酚维持在钠盐的状态，与乙酰水杨酰氯进行Schotten-Baumann酰基化反应，生成贝诺酯（白色结晶性粉末。熔点175-176℃。易溶于热醇，不溶于水，相对分子量为313.3g/mol） 7．pH调到10后，撤掉水槽，在室温下继续搅拌反应1.5h，然后抽滤，滤渣 用水洗至滤液成中性，得贝诺酯的粗品。 8．将制得的贝诺酯粗品置于100ml圆底烧瓶中，于水浴上加热（70℃左右），
贝诺酯的合成
贝诺酯的合成 引言 贝诺酯(Benorylate),又名苯乐莱、扑炎痛、解热安,化学名: 2-乙酰氧基苯 甲酸对乙酰氨基苯酯,其化学结构式为: 它是利用阿司匹林、扑热息痛经化学法拼合法制备而成。本品是非甾体类抗风湿、解热镇痛药,环氧酶抑制剂。本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用,又保持了扑热息痛的解热作用。由于本品体内分解不在胃肠道,因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激,克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎、骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。本文研究了贝诺酯的合成工艺。 一、目的要求 1. 通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。 2. 通过本实验，熟悉酯化反应的方法，掌握无水操作的技能。 3. 通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。 二、实验原理 扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。~178℃，不溶于水，微溶于乙醇，溶 于氯仿、丙酮。合成路线如下： COOH OCOCH3 N COCl OCOCH3 SOCl2HCl SO2 NaOH OH 3 ONa 3 +++ COCl OCOCH3 + ONa 3 OCOCH3 COO NHCOCH
在制备乙酰水杨酰氯时,加入催化剂DMF后,可明显降低酰氯的反应温度,且所得酰氯质量好;酯化反应以相转移催化剂催化,可缩短反应时间,收率高。 三、主要实验仪器与试剂 1.实验仪器 圆底烧瓶、三口烧瓶、恒压滴液漏斗、温度计、球形冷凝管、石棉网、铁环、铁架台、调压器、加热套、磁力搅拌器。 2.试剂 阿司匹林，扑热息痛，二氯亚砜，N,N- 二甲基甲酰胺（DMF），氢氧化钠，醋酸正丁酯，PEG6000蒸馏水。 四、原料规格及配比 原料名称规格用量摩尔数摩尔比 阿司匹林药用9g 1 氯化亚砜 5 ml 1 吡啶CP 1滴 扑热息痛药用g 氢氧化钠CP g 丙酮AR 6 ml 五、实验方法 1.乙酰水杨酰氯的制备 （1）在装有搅拌器的250ml 三颈烧瓶中加入9g 阿司匹林，在0 ～5℃下滴加二氯亚砜和3 滴N,N- 二甲基甲酰胺（DMF），约在30min 滴加完毕，然后在25 ～30℃保温反应3h ；
比尼替尼工艺杂质合成方法
比尼替尼原料药杂质合成工艺
目录 一、基本信息 (3) 1.1药品名称 (3) 1.2结构 (3) 二、比尼替尼杂质列表 (4) 三、杂质合成工艺 (7) 3.1杂质A的合成 (7) 3.2杂质B的合成 (7) 3.3杂质C的合成 (8) 3.4杂质E、F、G合成 (8) 3.5杂质H的合成 (9) 3.6杂质I的合成 (9) 3.7杂质J的合成 (10) 3.8杂质K的合成 (10)
比尼替尼原料药杂质合成工艺 一、基本信息 1.1药品名称 中文通用名：比尼替尼 英文通用名：Binimetinib 汉语拼音：BINITINI 中文化学名：5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺 英文化学名：5-((4-bromo-2-fluorophenyl)amino)-4-fluoro-N-(2-hydroxyethoxy)- 1-methyl-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxamide 化学文摘登记（CAS）号：606143-89-9 外观与性状：白色固体 上市时间：2018年6月27日 1.2结构 结构式： 分子式：C17H15BrF2N4O3 分子量：441.23 立体结构：不含手性中心 体内研究：ARRY-438162按10mg/kg剂量口服处理大鼠胶原诱导性关节炎（CIA）和佐剂诱发性关节炎（AIA）模型，每天两次，降低疾病的严重程度，这种作用具有剂量依赖性。ARRY-438162按1mg/kg和3mg/kg剂量口服处理大鼠胶原诱导性关节炎（CIA）模型，每天两次，抑制踝关节直径增加，分别抑制27%和50%，而Ibuprofen处理则抑制46%。ARRY-438162按10mg/kg剂量口服处理大鼠胶原诱导性关节炎（CIA）模型，每天两次，显著抑制病变（炎症，软骨损伤，血管翳形成，和骨重吸收），按1mg/kg和3mg/kg 剂量处理，则分别抑制32%和60%。ARRY-438162按3mg/kg和10mg/kg剂量处理大鼠佐
群尼地平的合成
实验三尼群地平的合成 尼群地平（Nitrendipine），别名：硝苯乙吡啶，化学名称：2,6-二甲基-4（3-硝基苯基）1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯。本品为钙通道阻滞药，1985年于德国首次上市，为第二代二氢吡啶类钙拮抗剂。用于治疗高血压、充血性心力衰竭，可用于伴有心绞痛的高血压。本实验以间硝基苯甲醛为原料合成尼群地平。 【反应式】 【主要试剂】 3-硝基苯甲醛（9g，0.06mol），乙酰乙酸乙酯（17mL，0.13mol），浓硫酸，无水乙醇，β-氨基巴豆酸甲酯（3g，0.03mol） 【实验步骤】 1.3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯（Ⅰ）的制备 将17mL乙酰乙酸乙酯加入250mL三口烧瓶中，搅拌下冷却至0℃，慢慢滴加2mL浓硫酸[1]，滴毕，分数次加入9g 3-硝基苯甲醛，加毕，于低温5～8℃（温度不超过10℃）[2]反应4h，冷冻过夜，滤出结晶，水洗，乙醇重结晶，干燥得白色晶体，测熔点。 2.尼群地平（Ⅱ）的合成 往装有搅拌器、回流冷凝管的250mL三口烧瓶中，依次加入30mL无水乙醇、5g 3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯和3gβ-氨基巴豆酸甲酯[3]，搅拌，回流反应6h左右，冷凝到50℃，减压回收乙醇，冷冻过夜，抽滤，得黄色固体，用无水乙醇重结晶，得荧光黄色粉末产品[4]，测熔点。 【光谱数据】 IR（KBr，cm-1）：3300（N—H），3210，3075，1680，1630，1515，1470，1335，1290，1240，1200，1105，740，680。 【注释】 [1] 反应过程中释放出的水与硫酸混溶，及时与反应体系分离，有利于化学平衡向右移动， 达到较高的反应转化率。 [2] 低温反应既避免了高温反应所引起的副反应又便于操作。 [3] β-氨基巴豆酸甲酯：可于干燥体系中由乙酰乙酸乙酯为原料，甲醇溶剂中通入干燥氨 气制得。 [4] 尼群地平：黄色结晶或结晶性粉末，无臭，无味。易溶于丙酮及氯仿，稍易容于乙腈及 乙酸乙酯，稍难溶于甲醇及乙醇，难溶于乙醚，几乎不溶于水，外消旋体，光照下缓慢变色，故生产贮存过程中应避光。m.p.157～161℃ 【思考题】 1.3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯的制备是关键的一步缩合反应，常用的缩合反应催化剂有哪 些？本实验中的催化剂是什么？ 2.尼群地平分子结构中是否含有手性碳原子？ 有机精细化学品合成及应用实验 实验120 香兰素的合成 一、实验目的 ●学习香兰素的合成 ●熟悉高压釜、水蒸气蒸馏、减压蒸馏的操作 ●了解氯仿的醛化反应 二、实验原理 香兰素（vanillin）为白色至微黄色针状结晶，具有类似于香荚兰豆的香气，味微甜，熔点81～83℃，沸点284～285℃，易溶于乙醇、乙醚、氯仿、冰醋酸和热挥发性油，溶于
贝诺酯的制备
福州大学实验报告 课程名称：化学制药实验 实验类型：＿＿＿＿＿验证型＿＿＿＿＿＿＿＿ 实验项目名称：诺酯的合成 学生姓名：＿＿＿＿＿王越＿＿＿＿＿＿＿＿ 年级专业：2008级制药工程 学号：＿＿＿＿S040803123 ＿＿＿＿同组学生姓名：童林足苏晓珊严炜许春萍 指导老师：唐凤翔薛蓬春 实验地点：化学化工学院实验南楼210 实验日期：2011年5月31日~6月1日 化学化工学院
实验二 贝诺酯的合成 一、实验目的 1、通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中注意的事项。 2、通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。 3、了解Schotten-Baumann 酰基化反应原理。 二、实验原理 阿司匹林与二氯亚砜在少量吡啶催化下进行羧羟基的卤置换反应，生成2-乙酰氧基苯甲酰氯： COOH OCOCH 3 SOCl 2 N COCl OCOCH 3 SO 2 HCl 扑热息痛（对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，再与2-乙酰氧基苯甲酰氯进行Schotten-Baumann 酰基化反应，生成贝诺酯（2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯）。 OH NHCOCH 3 NaOH ONa NHCOCH 3 COCl OCOCH 3 NHCOCH 3 ONa NHCOCH 3 COO OCOCH 3 NHCOCH 3 三、实验材料与设备 表一 所用的玻璃仪器及规格 仪器名称 仪器规格 仪器数量 温度计 0~100℃ 1 三颈瓶 100ml 1 250ml 1 茄形瓶 100ml 1 抽滤瓶 250ml 1
滴管1ml 2 烧杯500ml 1 250ml 1 25ml 1 量筒100ml 1 25ml 1 5ml 1 水槽150mm 1 注射器10ml 1 恒压滴液漏斗25ml 1 玻璃棒 3 导气管 1 布氏漏斗 1 干燥管 1 漏斗 1 球形冷凝管 1 表二所用的试剂及规格 药品名称药品厂家药品规格药品用量阿司匹林山东新华制药股份有限公司分析纯 4.5g 二氯亚砜天津市大茂化学试剂厂分析纯6ml 无水丙酮上海成海化学工业有限公司分析纯6ml 吡啶兴达化工试剂厂分析纯2d 对乙酰氨基酚中国医药（集团）上海化学试剂公司化学纯 4.5g 无水氯化钙上海豪恩化工有限公司分析纯适量氢氧化钠上海试剂总厂分析纯9g 无水乙醇浙江三鹰化学试剂有限公司分析纯 活性炭不明不明不明二甲基硅油国药集团化学试剂有限公司分析纯适量 表三所用的设备型号及规格 设备名称设备规格设备厂家 列四孔智能水浴锅ZKSY 郑州长城科工贸有限公司 集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S 郑州长城科工贸有限公司 子华牌循环水真空泵SHZ-DⅢ巩义市予华仪器有限责任公司 真空干燥箱DZF-6020型上海精宏实验设备有限公司 X-4显微熔点仪SGWX-4 上海精密科学仪器有限公司 电子天平赛多利斯科学仪器（北京）有限公司电热恒温鼓风干燥箱DHG-9053A 上海精宏实验设备有限公司 磁力搅拌器85-1A 郑州长城科工贸有限公司 旋转蒸发仪R-100IN 郑州长城科工贸有限公司 四、实验步骤
【WO2019209908A1】达沙替尼的晶型【专利】
) ( (51)International Patent Classification:MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ, C07D417/12(2006.01)A61K31/506(2006.01)OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA, A61P35/02(2006.01)SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN, TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VC,VN,ZA,ZM,ZW. (21)International Application Number: PCT/US2019/028853(84)Designated States(unless otherwise indicated,for every kind o f regional protection available).ARIPO(BW,GH, (22)International Filing Date: GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ, 24April2019(24.04.2019) UG,ZM,ZW),Eurasian(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ, (25)Filing Language:English TM),European(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK, EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV, (26)Publication Language:English MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS, SE,SI,SK,SM, (30)Priority Data:TR),OAPI(BF,BJ,CF,CG,Cl,CM,GA,GN,GQ,GW, 62/662,37925April2018(25.04.2018)US KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG). (71)Applicant:JOHNSON MATTHEY PUBLIC LIMITED Declarations under Rule4.17: COMPANY[GB/GB];5th Floor,25Farringdon Street, —o f inventorship(Rule4.17(iv)) London EC4A4AB(GB). Published: (72)Inventor;and—with international search report (Art.21(3)) (71)Applicant:KAVURU,Padmini[US/US];124Turner—before the expiration o f the time limit for amending the Road,Townsend,MA01469(US).claims and to be republished in the event o f receipt o f (74)Agent:PARKER,Raymond,S.;c/o Johnson Matthey amendments(Rule48.2(h)) Inc.,435Devon Park Drive;Suite600,Wayne,PA19087 (US). (81)Designated States(unless otherwise indicated,for every kind o f national protection available):AE,AG,AL,AM, AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ, CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO, DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN, HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP, KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME, (54)Title:CRYSTALLINE FORMS OF DASATINIB (57)Abstract:The present disclosure relates to a dasatinib co-crystal form comprising dasatimb and a second compound,also referred to as a co-crystal former,wherein the second compound is selected from buty1paraben.propyl paraben and ethyl vanillin.The present disclosure is also related to an ethyl formate solvate form of dasatinib.The present disclosure is also related to processes for the preparation of the dasatinib co-crystal and solvate form of dasatinib.Further,the present disclosure also relates to pharmaceutical compositions comprising the dasatinib co-crystal and solvate form of dasatinib and methods for treating disease using the dasatinib co-crvstal and solvate form of dasatinib.
实验一贝诺酯的合成
实验一贝诺酯的合成 贝诺酯为一种新型非甾体类抗风湿，解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。 药物名称：贝诺酯 英文名：Benorilate 别名：扑炎痛，百乐来，苯乐莱，解热安，对乙酰氨基酚乙酰水杨酸酯 外文名：Benorilate，Benasprate，BENORAL，BENORTAN，Win-11450 化学名为：2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯 CA登记号5003-48-5 化学结构式为： 本品为白色结晶性粉末，无嗅无味。-178℃，不溶于水微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。 药理作用：本品为白色，无臭，无味稳定结晶性化合物，几乎不溶于水。为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。 适应症：主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。 用量用法：类风湿、风湿性关节炎：口服每次４ｇ，每日早晚各１次；或每次２ｇ，１日３～４次。一般解热、镇痛：每次０．５～１．５ｇ，１日３～４次。儿童：３个月～１岁，每千克体重２５ｍｇ，１日４次；１～２岁每次２５０ｍｇ，１日４次；３～５岁，
每次５００ｍｇ，１日３次；６～１２岁，每次５００ｍｇ，１日４次。幼年类风湿性关节炎，每次１ｇ，１日３～４次。 注意事项： 1.可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及头晕等。用量过大可致耳鸣、耳聋。 2.肝、肾功能不全病人和乙酰水杨酸过敏者禁用。 3.不满3个月的婴儿忌用。 规格：片剂：每片０．２ｇ; ０．５ｇ。 类别：解热镇痛药风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。 一、目的要求 1.通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。 2.通过实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。 3.通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。 二、实验原理 拼合原理主要是指将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子内，称之为杂交分子，新形成的杂交分子或兼容两者的性质，强化药理作用，减小各自的毒副作用，或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成治疗过程。 原生产工艺所采用的合成路线如下 该合成工艺所存在的问题是：当乙酰水杨酰氯B直接滴加到扑热息痛C的NaOH的碱性溶液中时，由于分子中存在一个不稳定的酯基，使B部分水解而使总收率低于65%。 为克服以上缺点，曾有种种改进方法，文献报道在该药的合成工艺中对溶剂系统进行了改进。以丙酮作溶剂，但存在反应时间长，产率低（约7O%）和成本高等缺点；改用丙酮和水作混合溶剂后，虽克服了反应时间长和成本高的缺点，但产率更低（约65%）；加入醋酸正丁酯，对乙酰水杨酰氯进行保护，减少了乙酰水杨酰氯的水解，使产率明显提高，达到83%，缺点是反应时间长。在这一系列条件中，其中较为成功的是乙酰水杨酰氯和扑热息痛的钠盐以聚乙二醇（PEG）为相转移催化剂Hj，采用甲苯-水作为反应介质而得贝诺酯，本法总收率为95 。反应工艺如下。