阿法替尼

Afatinib dimaleate

(Gilotrif?)

阿法替尼

BIBW-2992

Tablet, oral, EQ 20 mg/30 mg/40 mg afatinib

Afatinib is a receptor tyrosine kinase inhibitor which was first approved in 2013 by FDA of US, indicated for the fist-line treatment of patients with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) whose tumors have epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 19 deletions or exon 21(L858R) substitution mutations as detected by an FDA-approved test.

Developed and marketed by Boehringer-Ingelheim.

The human recommended starting dose is 40 mg (EQ afatinib) orally once daily, taken at least 1 hr before a meal or 2 hrs after a meal.

Worldwide Key Approvals Global Sales ($Million) Key Substance Patent Expiration 2013-Jul (US)

2013-Sep (EU) 2014-Jan (JP) Not Available

2018-Jul (US6251912B1)

2021-Dec (EP1345910B1)

2021-Dec (JP3827641B2)

2021-Dec (CN1277822C)

Mechanism of Action

Afatinib covalently bound to the kinase domains of EGFR (ErbB1), HER (ErbB2) and HER4 (ErbB4), and irreversibility inhibited tyrosine kinase autophosphorylation, resulting in down regulation of ErbB signaling.

Target Binding Selectivity In Vitro Efficacy In Vivo Efficacy

EGFR: IC50=0.5 nM.

EGFR L858R/T790M: IC50=10 nM. HER2: IC50=14 nM, HER4: IC50=1 nM. H1666 cells with EGFR: IC50=60 nM.

H3225 with EGFR L858R: IC50=0.7 nM.

H1975 cells with L858R/T790M: IC50=99 nM.

Significantly inhibited tumor growth in H1975

(L858R/T790M) NSCLC xenograft model:

Afatinib: 15 mg/kg/day, T/C% was 18%.

Pharmacokinetics

Parameters Rats Rabbits Minipigs Healthy Humans

In Vivo Dosage (mg/kg)

4

(i.v.)

8

(p.o.)

1.95

(p.o.)

2

(i.v.)

2

(p.o.)

20

(p.o.)

30

(p.o.)

40

(p.o.)

50

(p.o.)

C max (nM) 1620 397 34 1190 29 8 14 24 37

T max (hr) NA 4 1 0.083 4 5 5 5 5 AUC inf (nM·hr) 2920 2600 178 2000 214 189 327 549 724 T1/2 (hr) 5.2 4.5 2.6 13.8 10.8 30.7 32.9 29.6 28.5 CL(/F) (mL/min/kg) 55 108 467 35 NA

1770

mL/min

1530

mL/min

1210

mL/min

1150

mL/min Vd (L/kg) 16 44 110 12 NA 4700 L 4350 L 3110 L 2840 L F (%) - 44.5 NA - 11.2 NA NA NA NA Main component in plasma (%) Parent (59) Parent (36) NA Parent (NA)

Major Metabolites in plasma (%) NA

M2 (27,

inactive)

NA Trace amount (inactive) Excretion by Urine/Feces (%) 6/91 3/94 1/95 NA 2/93 1/85

In Vitro Permeability Papp(A→B)=7.5-12×10-6cm/s in Caco-2 models.

PPB (%Bound) 92.6 NA 92.9 95.0 Metabolic stability in LM NA Low metabolic rate

Drug-Drug Interaction

Substrate Inhibitor Inducer

CYP Enzymes

CYP3A4 (minor)

Weakly inhibited CYP2C9

Not

Other Enzymes

Michael addition (non-enzyme)

Weakly inhibited UGT1A1, 2B7

NA

Transporters

P-gp, BCRP

P-gp and BCRP,OATP-B, OCT3, OCT1

NA

Non-clinical Toxicology

Single Dose Toxicity (MTD) Mice: 300 mg/kg

Rats: 300 mg/kg

Safety

Pharmacology

?hERG potassium current inhibition (IC50=2.4 μM).

?Increased arterial blood and heart rate pressure, prolonged gastric empting

but no effects on respiration rate in telemetered rats.

?Probable phototoxicity: PIF=3.

Repeated Dose Toxicity (NOAEL)Rats: 1.5 mg/kg/day

(0.19 & 0.06× MRHD)

Minipigs: 0.5 mg/kg/day

(0.02 & 0.01× MRHD)

(Male & Female)

Genotoxicity

?Potential mutagenic effects in TA 98 Ames assay at 30 μg/plate but no

clastogenic effect.

Reproductive

Toxicity

?Fertility NOAEL: 6 mg/kg/day in rats.

?Embryonic development: maternal NOAEL: 8 & 5 mg/kg/day (rats & rabbits)

?Postnatal development: NOAEL: 8 mg/kg/day in rats.

?Afatinib can cross placenta (very low concentration in fetal liver) in rats.

?Afatinib was excreted to milk (milk to plasma ratio >100 ) in lactating rats.

Afatinib dimaleate 1 Afatinib dimaleate

(Gilotrif ?)

§1 General Information

Afatinib is a receptor tyrosine kinase inhibitor which was

first approved in 2013 by FDA of US.

Developed and marketed by Boehringer-Ingelheim.

Afatinib covalently bound to the kinase domains of EGFR

(ErbB1), HER2 (ErbB2) and HER4 (ErbB4), and irre-

versibly inhibited tyrosine kinase autophosphorylation,

resulting in down regulation of ErbB signaling and inhibi-

tion of tumor cell growth both in vitro and in vivo .

Indicated for the first-line treatment of patients with met-

astatic non-small cell lung cancer (NSCLC), whose tu-

mors have epidermal growth factor receptor (EGFR) exon

19 deletions or exon 21 (L858R) substitution mutations as

detected by an FDA-approved test.

Available as orally tablet, containing 20 mg, 30 mg or 40

mg afatinib and the human recommended starting dose is

40 mg once daily.

--Key Approvals around the World--

#NSCLC: non-small cell lung cancer. Till May. 2015, it has not been approved by

CFDA (China)

--Worldwide Sales--

*: The Sales of Afatinib dimaleate (Gilotrif ?) was not reported in the 2014

Annual report of Boehringer-Ingelheim.

--Active Ingredient-- Molecular formula: C 24H 25ClFN 5O 3? 2C 4H 6O 4 Molecular weight: 718.10 CAS No.:850140-72-6(Afatinib) 850140-73-7(Afatinib dimaleate) Parameters of Lipinski ’s “Rule of 5” 485.94 2 8 7 88.6?2 1.569±1.363 a: molecular weight of anhydrous; b: Calculated by ACD/Labs software V11.02 --Drug Product-- Dosage route: Oral.Strengths: 20 mg/30 mg/40 mg (EQ to Afatinib). Dosage forms: Film-coated tablet. Inactive ingredients: Lactose monohydrate, Microcrystalline cellulose, Crospovidone, Colloidal silicon dioxide, Magnesium stearate. The tablet coating contains: Hypromellose, Polyethylene glycol, Titanium dioxide, Talc, Polysorbate 80, FD&C Blue No. 2 (40 mg and 30 mg tablets only). Recommended Dose: The human recommended starting dose is 40 mg (EQ to afatinib) orally, once daily.

Take afatinib at least 1 hr before or 2 hrs after a meal.

*Sourced from the FDA drug label information.

NDA NO. 201292 EMEA/H/C/002280 22600AMX00018000/

22600AMX00019000/

22600AMX00020000

Brand Name Gilotrif @ Giotrif @ Giotrif @

Indication NSCLC NSCLC NSCLC

Authorization Holder Boehringer Ingelheim Boehringer Ingelheim Boehringer

Ingelheim

The Pharmaceutical Index – Worldwide 2013 NCEs 2 --Key Patents--

Patent 1

Substituted quinazoline derivatives

Product (Substance

American Cyanamid Co. NA NA 1997/8/1 NA

US6251912B1 1998/7/29 2001/6/29 2013/7/12 0 day 2018/7/29

Patent 2

Product (Substance

Boehringer-Ingelheim WO0250043A1 PCT/EP01/14569 2000/12/20 2001/12/12

USRE43431(7019012) 2001/12/17 2012/5/29 2013/7/12 36 days 2022/1/22

EP1345910B1 2001/12/12 2009/4/29 2013/9/25 / 2021/12/12

JP3827641B2 2001/12/12 2006/7/14 2014/1/17 5 years 2026/12/12

CN1277822C 2001/12/12 2006/10/4 NA / 2021/12/12

Afatinib dimaleate 3

§2 Chemistry

Route 1: Original Discovery Route[1-4]

1 Preparation of afatinib CN103755688A Key Ref.

2 Quinoline and quinazoline derivative, preparation method, inter-

mediate, composition and application CN103965120A

3 Discovery of a novel Her-1/Her-2 dual tyrosine kinase inhibitor for

the treatment of Her-1 selective inhibitor-resistant non-small cell

lung cancer

J. Med. Chem. (2009),52,6880

4 Quinazoline derivatives, medicaments containing said compounds,

their utilization and method for the production thereof

WO0250043A1/CN1481370A

The Pharmaceutical Index – Worldwide 2013 NCEs 4 Route 2[5]

:

5 Process for preparing amino crotonyl compounds US20050085495A1/WO20050037824A2 Key Ref.

Afatinib dimaleate 5 :

Route 3[6]

6

WO2007085638A1 Key Ref.

derivatives

The Pharmaceutical Index – Worldwide 2013 NCEs 6 Route 4[7-9]:

7 Afatinib preparation method CN103242303A Key Ref.

8 Process for preparation of afatinib and intermediates thereof WO2014183560A1

9 Process for preparation of afatinib CN103288808A

Afatinib dimaleate 7 Route 5[10-13]:

10 Preparation method of afatinib intermediate CN103254156A Key Ref.

11 Method for preparing afatinib CN103254182A

12 Method for preparing afatinib CN103254183A

13 Process for preparation of afatinib and intermediates thereof WO2014180271A1

The Pharmaceutical Index – Worldwide 2013 NCEs 8

§3 Pharmacology

? Mechanism of Action

● Afatinib covalently bound to and irreversibility inhibited the auto-

phosphorylation of, the kinase domains of EGFR (ErbB1, IC 50=0.5

nM), HER2 (ErbB2, IC 50=14 nM) and HER4 (ErbB4, IC 50=1 nM),

resulting in down regulation of ErbB signaling [14].

● Afatinib was able to inhibit autophosphorylation and proliferation of

multiple cell lines representing models of overexpression of wild

type EGFR, constitutively active HER2, and EGFR exon 19 deletion

mutations or exon 21 L858R mutations, including the L858R/T790M

double mutation.

● The potential of off-target inhibitory activity of afatinib was minimal.

? In Vitro Efficacy

● Afatinib was able to inhibit proliferation of multiple cell lines [14-16]:

Cell lines with constitutively active HER2 or wild type EGFR, gIC 50= 12-60 nM.

Cell lines with EGFR exon 19 deletion mutations, gIC 50= 0.7-4 nM.

NIH-H1975 with L858R/T790M double mutant EGFR, gIC 50= 99 nM.

? In Vivo Efficacy

● Xenograft models in nude mice derived from multiple wild type EGFR- or HER2- overexpressing tumor cell

lines [14-16].

In A431 (i.e. Epidermoid carcinoma) model: significant tumor growth inhibition and tumor regression at 20

mg/kg/day.

In SKOV-3 (ovarian carcinoma) model: significant efficacy at 20 mg/kg/day.

In NCI-87 (gastric carcinoma) model: significant efficacy at 15 mg/kg/day.

In NCI-H1975 (NSCLC with EGFR L858R/T790M double mutation) model: significant efficacy at 15 mg/kg/day. --Mechanism of Action--

Target Binding Affinity, Selectivity and Efficacy

Table 1: Effects of Afatinib and Other EGFR Inhibitors on Inhibition of EGFR Kinase Activity and Endogenous

Kinase Activity a WT EGFR Kinase

Human recombinant 0.5 1.0 0.9-1.7 0.3-17 0.3 EGFR L858R

Human recombinant 0.43 0.8 1.2 2 0.4-0.8 EGFR L858R/T790M

Human recombinant 10 1013 1520 >4000 18-36 HER2 kinase

Human recombinant 14 1830 238-698 6-25 30 HER4 kinase

Human recombinant 1 323 579 30 1 Endogenous

Phosphorylation

EGFR

A431-EGFR cells 13 35 3-8 93-145 22 H1666 cells 7 72 87 No data 127 EGFR L858R

H3255 cells 6 11 52 No data 5 EGFR L858R/T790M NCI-H1975 cells

93 >4000 >4000 >4000 79 HER2 BT474 cells

75 3600-3710 396-930 74-102 88-184 NIH-3T3-HER2 cells

71 2330 No data No data 85 N87 cells 48 541 No data No data 288

Note: afatinib covalently bound the EGFR at Cysteine 797 by x-ray structure analysis and mass spectrometry studies of EGFR-afatinib complex. In time course experiment using A431 cells, phosphorylation of EGFR recovered within 48 hrs post washout afatinib, as compared with reversible EGFR inhibitors (such as gefitinib) recovered within 8 hrs post washout. a:

Afatinib dimaleate 9

LYN

1.33-1.83 SAPK2α/p38α 2000 H2 receptor 68 SRC

1.59-

2.67 PHK 0.26-1.8 M1 receptor 78 LCK 0.65-1.99

a: kinases that >60% inhibition at 10 μM afatinib, screening >27 non-EGFR kinases. b: receptors that >50% inhibition at 5 μM afatinib, screening >50 receptors. c: at 5 μM afat-inib.

--In Vitro Efficacy--

BT474 Cells

Human ovarian carcinoma HER2 anchor-age-dependent 12 1070 599-899 12-128 66 N87 Cells

Human gastric carcinoma L858R EGFR 4 690 No data No data 23 H1666 Cells

NSCLC EGFR anchor-age-dependent 60 157 110 534 198 H3225 Cells

NSCLC EGFR L858R anchor-

age-dependent 0.7 5 40 63 1 NCI-H1975 Cells NSCLC EGFR L858R/T790M

anchorage-dependent 99 >4000 >4000 >4000 101

In a 72 hrs cell growth assay. NSCLC: non-small cell lung cancer.

Table 4: Inhibition of Afatinib in Survival of EGFR-dependent Ba/F3 Cells Ectopically Expressing Various EGFR

L858R

4 16 L747_A750del4insP+T790M 60 >10000 L858R+T790M

119 >10000 L747_P750del7insS 2 0.3 E746_A750del5

0.9 5 L747_P750del7insS+T790M 49 >10000 E746_A750del5+T790M

64 >10000 E746_S752del7insV 0.2 25 S752_I759del8

0.2 33 E746_S752del7insV+T790M 102 >10000 S752_I759del8+T790M

103 >10000 VIII (variant III deletion) 0.9 144 L747_A750del4insp 1 5

Note: Cell line: B-lymphoid mouse Ba/F3 cell, ectopic expression of active EGFR mutants can overcome IL-3 dependent survival. Afatinib inhibited IL-3 independent survival of EGFR exon 19 deletion mutant expressing Ba/F3 cells with low nM concentrations regardless of their T790M status. Erlotinib had no effect on cells expressing EGFR T790M mutants.

The Pharmaceutical Index – Worldwide 2013 NCEs 10

--In Vivo Efficacy--

[14-16, 18]Human

Epidermoid

Carcinoma A431 EGFR overexpressing Nude 3 p.o., 15 20 100 Tumor growth was significantly inhibited at 20 mg/kg/day or more, induced tumor regressions. Nude 10 p.o., 15 80 NMRI-nude

20 p.o., 25 2 Nude

30 p.o., 15 2 Human

Gastric

Carcinoma NCI-N87 HER2 overexpressing Nude

10 p.o., 38 20 64 Tumor growth was completely inhibited and the regression of tumors was induced at 20 mg/kg/day afat-inib. Nude 20 p.o., NA b 4 Nude

20c p.o., 21 NA b Nude

30 p.o., 24 NA b Human

Ovarian

Carcinoma SKOV-3 EGFR/HER2 Nude 15 p.o., 27 15 13 Afatinib suppressed tumor growth, simi-larly to canertenib. Nude 20

p.o., 33 3 NSCLC c NCI-H1975 EGFR L859R/T790M NMRI-nude

15 p.o., 20 15 18 Afatinib was shown to efficacy in inhibi-tion of tumor growth in NSCLC xenograft

models. 20 p.o., 20 12 Note: Afatinib (orally) also strongly inhibited breast tumor growth in MDA-MB-451(HER2), SUM149 (triple-negative) and SUM190 (EGFR/HER2 overexpressing) xenograft mice models, but moderate in MCF-7 (HER2 negative) xenograft mice model. a: ED effect dose at which showed significant difference compared with vehicle. b: NA=not availa-ble. c: NSCLC: non-small cell lung cancer, afatinib also had efficacy in NCI-H1781 (HER2 G776insV G/C) xenograft mice model (T/C not available).

Figure A: Tumor Volume in NCI-H1975 Xenograft Model Administrated with Afatinib [16]

Study: NCI-H1975 xenograft mice model

Animal: NMRI-nu/nu mice (female)

Xenograft: NCI-H1975 human non-small cell lung cancer cells containing

L850R/T790M double mutant EGFR were inoculated into female NMRI nude

mice.

Administration: Treated daily, p.o., afatinib 15 or 20 mg/kg/day, vehicle

control, and reference gefitinib (75 mg/kg/day), lapatinib (100*2 mg/kg/day,

twice daily).

Starting treatment: Mice bearing established tumors (40-130mm 3)

Test: Tumor volumes = π/6×length× (width)2, 3 times a week.

Result : Xenograft tumor was effectively controlled by afatinib, with a T/C

value of 12% for doses of 20 mg/kg/day, while it was resistant to lapatinib and

gefitinib.

Afatinib dimaleate 11

§4 ADME & Drug-Drug Interaction

?Absorption

?Oral dosing produced non-linear increased in AUC exposure in humans. The increase in C max and AUC inf in the dose range of 20 to 50 mg afatinib appeared to be more than dose-proportional.

?Afatinib had a moderate oral bioavailability in rats (44.5%) and a low oral bioavailability in minipigs (11.2%).

?Afatinib was absorbed slowly with the T max occurring 4 to 5 hrs in non-clinical species and humans but rapidly ab-sorbed in rabbits (T max=1 hr).

?The half-life of afatinib in humans (29.6 hrs) was longer than them in rats (4.54 hrs), rabbits (2.6 hrs) and minipigs

(10.8 hrs).

?The clearance of afatinib in rats (55.3 mL/min/kg) and minipigs (35.3 mL/min/kg) were higher comparable to liver blood flow, but lower in humans (1210 mL/min).

?The apparent volume of distribution was high in humans (3110 L), rats (43.6 L/kg), rabbits (110 L/kg) and minipigs

(12.4 L/kg), so afatinib had an extensive distribution in tissues in all species.

?The permeability of afatinib was high with the Papp (A-B) (7.5-12) ×10-6cm/s in Caco-2 cells model.

?Distribution

?Afatinib exhibited high plasma protein binding in humans (95.0%), rats (92.6%), mice (94.3%) and minipigs (92.9%), and the Cc:Cp were more than 1 in all species, suggesting penetration into red blood cells. In human plasma, afatinib mainly bound to HGB.

?Albino and Pigmented male rats following a single intravenous Administration:

Afatinib was rapidly and well distributed from blood into most of the tissues except for the central nervous system (CNS) since the blood-brain barrier was crossed by a very small extent.

The high concentration tissues were kidney, adrenal, brown fat, spleen, pituitary, and accessory sex organs of the male. It was similar between pigmented and albino rats. However, in pigmented rats, the concentration of afatinib in

the retina of the eye was very high and kept constant over the investigation period, indicative of melanin binding.

Some accumulation was observed in the liver and kidney, adrenal, pituitary and spleen.

Minipigs following a single oral administration: the majority of the dose was recovered from the liver and spleen, and the autoradiography of the eyes demonstrated afatinib could bind to melanin.

?Metabolism

?The metabolism of afatinib was low in human liver microsomes.

?The major component was parent and the major metabolites were the covalent adducts to endogenous proteins in human plasma. A few metabolites of afatinib were detected in trace amount in human plasma.

?All the metabolites found in humans could be found in other species. However, the major metabolite was M30 with ra-dioactivity 31.4% of dose in feces of mice.

?Afatinib metabolism catalyzed by CYP450 enzymes was to a minor extent in vitro and in vivo. The metabolite M10 catalyzed by CYP3A4 was in trace amount. The major metabolites were produced by Michael addition

(non-enzymatic).

?Excretion

?The predominant elimination route of afatinib was via feces and the major component in feces and urine was parent in all species.

?Approximately 88% of the excreted [14C] radioactivity was afatinib, followed by 6.7% as M4, 3.7% as M13 and 0.4% as M15 in human urine and feces after oral administration.

?Drug-Drug Interaction

?Afatinib was a weak inhibitor of CYP2C9 (IC50 =79.3 μM), UGT1A1 (IC50 =24.2 μM) and UGT2B7 (IC50 =73.7 μM).

?Afatinib was not an inducer of CYP450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP2C8, CYP2E1, CYP4A11).

?Afatinib was a substrate of P-gp and BCRP, and had inhibition for P-gp and BCRP.

?Afatinib was not a substrate of OATP2, OATP8, OATP-B, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OCT3, and had inhibition for OATP-B (IC50=6.05 μM), OCT3 (IC50=11.8 μM) and OCT1 (IC50=20 μM).

The Pharmaceutical Index – Worldwide 2013 NCEs 12

--Absorption--

Table 6: Pharmacokinetic Parameters of Afatinib BS after Single Intravenous or Oral Dose Administration in all Spe-

[15, 19]Wistar Rats/Male

i.v. 4 NA 1620 2920 5.22 55.3 16.2 - p.o. 8 4 397 2600 4.54 108 43.6 44.5 Himalay Rabbits/Female

p.o. 1.95 1 34 178 2.6 467 110 NA Gottingen Minipigs/

Male& Female i.v.. 2 0.083 1190 2000 13.8 35.4 12.4 - p.o.

2 4 29.1 214 10.8 NA NA 11.2 Healthy Humans/

Male& Female p.o.

20 mg 5.0 7.78 189 30.7 1770 mL/min 4700 L

NA p.o. 30 mg 5.0 13.7 327 32.9 1530 mL/min 4350 L NA p.o

40 mg 5.0 24.3 549 29.6 1210 mL/min 3110 L NA p.o. 50 mg 5.0 37.1 724 28.5 1150 mL/min 2840 L NA

a: Formulation: tablet for humans. NA=not applicable. The unit of C max for humans was ng/mL. The unit of AUC inf for humans was ng/mL/mg.

Figure B: Mean Concentration-Time Profile in Plasma and Blood of [14C] Afatinib after a Single Intravenous Dose of 4 mg/kg and Oral Dose of 8 mg/kg Administration to Male Wistar Rats

Figure C: Plasma Concentration-Time Profile of Afatinib after Oral or IV Dose of 2 mg/kg Afatinib Administration to Minipigs and Oral Dose of 20-50 mg Afatinib to Healthy Male Subjects

Afatinib dimaleate 13

[14]

Afatinib MA2 7.5-12 High

--Distribution--

14[14, 15]

Rats

0.05-0.5 92.6 Rats p.o. 8 24 129.9 Minipigs

0.05-0.5 92.9 Minipigs p.o. 2.46 168 27.8 Humans

0.05-0.5 95.0 Rabbits p.o. 4 96 7.4 Mice 0.05-0.5 94.3 Humans in vitro 150 μM 2 mins 2.21 Cc:Cp= RBCs to plasma concentration ratio.

Table 9: In Vivo Distribution Study of [14C] Afatinib in Albino Rats, Pigmented Rats and Minipigs after a Single Intra-

[16]

Blood

3105 740 1 2402 884 1 NA NA Brain

81 15 0.02 88 36 0.03 NA NA Kidney

45697 2903 5.1 22509 2918 4.42 366 297 Liver

24427 1210 2.4 11662 1200 2.16 1180 953 Lungs

25590 620 2.06 8513 838 1.39 392 343 Spleen

10668 1792 4.09 33007 2897 4.93 619 1020 Pancreas

24607 479 1.4 9028 488 1.16 NA NA Adrenal

54190 1650 3.39 24284 ND 2.82 125 107 Access.genital gl.

12583 ND 2.71 14922 3214 2.86 NA NA Pituitary

29978 132 4.78 40490 1211 8.4 NA NA Brown fat

41881 537 1.97 9229 377 1.3 NA NA Retina

NA NA NA 50224 51940 37 NA NA Skin 2519 278 0.51 3646 966 1.43 54.3 59.8 Sampling time: 0.083, 4, 24, 96 hr for albino rats; 4, 24, 96 hr for pigmented rats. NA=not applicable.

The Pharmaceutical Index – Worldwide 2013 NCEs 14

--Metabolism--

Table 10: Metabolites in Humans vs. Non-clinical Test Species Plasma, Urine, Bile and Feces after Oral Administra-

[15, 16]

Plasma

Rats c p.o. 8 0-24 58.8 NA NA NA NA NA NA NA NA - - - Rabbits c p.o. 1.95 0-24 36 - 26.6 1.8 - 5 5.1 NA NA NA - - Humans p.o. 15 NA majority NA NA NA - NA NA NA NA NA - -

Urine

Mice p.o. 8.5 0-24 1.04 - NA NA - 0.03 0.05 - 0.02 0.04 - - Rats a i.v. 4 0-24 13 1.5 4.9 5 2.4 NA NA 1.7 1.3 - - NA Minipigs p.o. 2.46 0-96 0.45 - - 0.26 - - 0.33 - 0.05 1.1 - - Humans b p.o. 15 0-72 88 NA 0.2 0.2 - NA NA 3.7 NA 0.4 - -

Bile

Mice i.d. 8.5 0-6 7.48 NA 4.9 4.9 NA 0.25 0.2 - 0.03 NA - 0.55 Rats a i.v. 4 0-6 13 1.5 4.9 5 2.4 NA NA 1.7 1.3 - - NA Minipigs p.o. 2.46 NA 0.82 NA NA NA NA NA 0.27 NA 0.11 0.19 - NA

Feces

Mice p.o. 8.5 0-48 59.97 - NA NA - 1.6 NA - NA 0.25 - 31.4 Minipigs p.o. 2.46 0-96 68.85 - - 3.59 - - 13.75 - 1.44 - 3.33 - Humans b p.o. 15 0-72 88 NA NA 6.7 - NA NA 3.7 NA 0.4 - -

a: rat: the sum of urine and bile. b: human: the sum of feces and urine. c: rats and rabbits: % of total radioactivity. NA=not applicable.

Figure C. Proposed Pathways for the in Vivo Biotransformation of Afatinib in Rats, Minipigs, Rabbits and Humans[15, 16]

Afatinib dimaleate 15

Table 11: Identification of Enzymes Involved in the Biotransformation of Afatinib with Human Liver Microsomes

[14]

Conjugate Formation via Michael Addition

- M2, M3, M4, M13 42 Enzymatic Phase I Metabolism FMO3

M15 48 CYP 3A4

M10 trace CYP450 M6, M14 9

--Excretion--

Table 12: Species Comparison of Excretion Data of [14C] Afatinib after a Single Oral or Intravenous

[14-16]CD-1 Mice

Male & Female 8.5 p.o. 96a 10.1 1.2 95.4 96.8 Albino Wistar Rats

Male 8 p.o. 96b 14.6 2.7 93.6 96.5 4 i.v. 96b 28.3 5.5 90.8 96.7 Himalayan Rabbits

Femle 1.95 p.o. 96d 22.8c 0.8 95.4 96.8 Gottingen Minipigs

Male 2.46 p.o. 168 ND e 2.2 92.9 95.7 Humans NA 15 p.o. 312 NA 0.7 85.4 NA

a: 6 hrs for biliary excretion. b: 4 hrs for biliary excretion and 192 hrs for urine. c: following intraduodenal administration. d: 168 hrs for faeces excretion. e: in minipigs only spot samples of bile were taken that provide no meaningful data for excretion balance. NA=not applicable.

--Drug-Drug Interaction--

[15, 16]CYP1A2

>100 0-5NO CYP2A6

>100 0-5 NO CYP2B6

>100 0-5 NO CYP2C8

>100 0-5 NO CYP2C9

79.3 0-5 NO CYP2C19

>100 0-5 NO CYP3A4

>100 0-5 NO CYP2D6

>100 0-5 NO UGT1A1

24.2 NA NA UGT2B7

73.7

NA NA NA=not applicable.

Table 14: In Vitro Evaluation of Afatinib as an Inhibitor and a Substrate of Uptake Transporters and Efflux Trans-

[15, 16]

as a Substrate

Yes Yes Yes NO NO NO NO NO NO NO NO as an Inhibitor IC 50 (μM)

24 1.6 0.75 82.8 71.2 6.05 >100 >100 20 >100 11.8

a: Caco-2 cells. b: LLC-PK1 cells.

The Pharmaceutical Index – Worldwide 2013 NCEs 16

§5 Non-Clinical Toxicology

? Single Dose Toxicology

? Single dose oral administration of afatinib in different species:

MTD in mice and rats: 300 mg/kg.

Mainly toxicity found was GI track toxicity.

? Repeat Dose Toxicology

? Repeated dose oral administration of afatinib in different species from 2 to 52 weeks:

For rats: The NOAEL was 1.5 mg/kg/day (0.19× and 0.06× MRHD for male and female respectively), determined

by 26-weeks repeated dose toxicity study, main toxicity was skin lesion, GI track and kidney toxicity.

For G?ettingen Minipigs: The NOAEL was: 0.5 mg/kg/day (0.02× and 0.01× MRHD for male and female respec-

tively), determined by 52-weeks repeated dose toxicity study, main toxicity was skin lesion, corneal eye, GI track

and kidney toxicity.

? Safety Pharmacology

? Modified IRWIN test in mice: no effects on general behavior or motility.

? Afatinib prolonged gastric empting and increased serum and liver enzymes in rats following single dose administration. ? The IC 50 of afatinib in the hERG potassium current was 2.4 μM , suggesting low potential for QTc prolongation at clini-cally relevant concentrations.

? In telemetered rats, afatinib administration resulted in increased arterial blood pressure and heart rate at 100 mg/kg, however, no effects were noted on respiration rate and tidal volume.

? In domestic pigs, afatinib intravenous infusion administration resulted in decreased LVdP/dt-max contractility at 10 and 30 mg/kg.

? PIF (photo irritation factor) =3, classified as probable phototoxicity.

? Genetic Toxicology

? The genotoxic potential of afatinib was tested in both in vitro and in vivo assays.

? Afatinib demonstrated mutagenic potential at 30 μg/plate in TA 98 in Ames assay by the plate incorporation method only both with and without mammalian microsomal activation; it was negative in all other tests.

? Reproductive and Developmental Toxicity

? Fertility toxicity: The NOAEL was 6 mg/kg/day for both male and female rats.

? Fetal embryonic developmental toxicity: The NOAEL was 8 and 5 mg/kg/day for rats and rabbits maternal, respective-ly.

? Postnatal developmental toxicity: The NOAEL was 8 mg/kg/day.

? Milk excretion of afatinib was also found in lactating rats and excretion ration was: milk/plasma=137.0 (AUC 0-24 hr ), 124.7 (C max ).

? No relevant levels of [14C] afatinib were found in embryos and foetuses except very low concentrations in foetal liver.

--Single Dose Toxicity--

[14, 15]Crl:NMRI Mice

300, 600, 1200 300 Adverse clinical and lethal effects were seen at the dose of 1200 mg/kg. The gastrointestinal tract was the target organ system. CrlGlxBrlHan:Wl

Rats

300, 600, 1200 300 Macroscopic changes were mostly seen in gastrointestinal tract.

Vehicle: demineralized water.

Afatinib dimaleate 17 --Repeated Dose Toxicity--

[14, 15, 20]Wistar Rats 2 0, 8, 16, 32 NA NA NA Mortality was observed at 32 mg/kg/day. Target organs were he-

molymphopoietic system, GI, kidney and liver, starting with 16

mg/kg. Most of changes were resolved at the end of the recovery

period except for renal papillary necrosis.

4 0, 4, 8.5, 18 4 772:558 NA Mortality occurred at 18 mg/kg/day. The toxicological main target

organs were the gastrointestinal tract and the kidneys.

Dose-dependent neutrophil, diminished erythropoiesis in the bone

marrow were observed at 8.5 and 18 mg/kg/day.

13 0, 2, 5, 10 2 264:126 NA Skin was a target toxicity organ. Gross pathology changes of the

kidney such as enlargement or discoloration.

26

0, 1.5, 3, 6 1.5 303:97.7 0.19:0.06 Skin lesions (folliculitis), and kidneys toxicity including papillary

necrosis; repeat dosing resulted in more pronounced accumulation in males than females. G?ettin-

genMinipigs

2

0, 2, 4.5, 10 NA NA NA Toxicity target organ including skin, kidney, and GI track. 4

0, 1, 2.45, 6 1 109:92.6 NA GI related toxicities, a shortening in QT-interval which led to a slight increase in heart rate. 13

0, 0.5, 2, 7/5.5a 0.5 25.3:15.4 NA Atrophic epithelia of GI, upper respiratory tract, mucinous glands, male genital tract and slight atrophy of the corneal epithelium of the eyes. Target organ was GI track. 52 0, 0.5, 1.5, 5 0.5 26.2:19.5 0.02:0.01

Upper GI tract and corneal eye considered targets.

Vehicle: demineralized water. a: In the high-dose group, due to observed clinical the dose was reduced from 7.0 to 5.5 mg/kg /day on Day 32, but erroneously increased again to 7.0 mg/kg /day on Day 43, 44 and 46-77.b: safety margin was calculated with MRHD 40 mg QD administration in NSCLC patients and drug exposure AUCss=920 ng ·hr/mL. NA=not applicable.

--Safety Pharmacology--

[14, 15]Study nocturnal motility in rats

0, 30, 100, 300 mg/kg No serious adverse effects on behavior Cardiovascular Safety Pharmacology Study Vital physiological functions in

conscious rats.

Single p.o. 0, 10, 30, 100 mg/kg Dose dependent increased blood pressure with significant increase at 100 mg/kg. hERG-mediated potassium

current assay

0.1, 0.3, 1, 3, 10 μM The IC 50 of afatinib in the hERG assay was 2.4 μM. No changes on the action potential configuration. Modified Irwin study in male and female rats

Single p.o. 0, 4, 8.5, 18 mg/kg No other signs of toxicity were observed Hemodynamic and electrocardiographic parameters

in anesthetized domestic pigs

Bolus injection: 0.3, 1, 3 mg/kg Infusion 20 mins: 10, 30 mg/kg No significantly changes. Respiratory Safety Phar-macology Study Rats

Single p.o. 0, 10, 30, 100 mg/kg No observation. Respiratory parameters in con-

scious rats

Single p.o. 0, 4, 8.5, 18 mg/kg

No change in respiratory parameters Gastrointestinal Safety

Pharmacology Study Gastric emptying study in rats

Single p.o. 0, 30, 100, 300 mg/kg Dose dependent decrease in the rate of gastric emptying with 23% at 30 mg/kg; 196% at 100 mg/kg and 430% at 300 mg/kg respectively. Gastrointestinal transit in rats

Single p.o. 0, 30, 100, 300 mg/kg A dose-dependent inhibition of gastrointestinal transit (~66% decrease at 300 mg/kg ) Gastric secretion in rats Single i.d.

Reduced gastric secretion at 300 mg/kg (>10×

The Pharmaceutical Index – Worldwide 2013 NCEs 18

gy Study

Renal function in conscious rats 0, 30, 100, 300 mg/kg Increased serum and urinary glucose Local Dermal Tolerance

Rabbits 100 mg a Slight potential to induce erythema, but no corro-sive and irritating potential. Acute Eye Irrita-

tion/Corrosion Study

Rabbits NA Red discoloration and conjuctival irritation 3T3 NRU Phototoxicity

Test BALB/c 3T3 mouse fibroblast cell line NA PIF=3, classified as probable phototoxicity Vehicle: DMSO for in vitro assays, while demineralized water for in vivo assays. NA=not applicable. a: Moistened test article was applied to one skin area (≈6cm 2) per animal.

--Genotoxicity--

[14, 15]In Vitro Reverse Mutation Assay

in Bacterial Cells (Ames) TA98, TA100, TA1535, TA1537, TA102 ±S9 5-1000 μg/plate Weak positive response in TA 98

(up to 2.2 fold increase at 30 μg/plate with and without meta-

bolic activation; using plate incor-

poration)

In Vitro Chromosomal Aberration

Assays in Mammalian Cells Human lymphocytes ±S9 1-30 μg/mL Negative In Vivo Clastogenicity Assay in

Rodent (Micronucleus Assay) Wistar Rats (bone marrow) + 0, 4, 8.5, 18 mg/kg/day p.o., QD×4 weeks Negative Comet Assay Wistar Rats

(liver, kidney, jejunum)

+ 0, 2, 16, 200 mg/kg/day, p.o., 2×treatment at 24 hrs interval Negative Mutation Study Male Muta TM Mice

(liver, duodenum, skin) +

0, 24, 47, 70 mg/kg p.o., QD×4 weeks Negative Vehicle: demineralized water for in vivo tests, while DMSO for in vitro tests.

--Reproductive and Developmental Toxicity--

[14, 15]Fertility Wistar Rats 0, 4, 6, 8 Male

(general)

6 1760 ≥ 6 mg/kg (1× MRHD) : increased the incidence of low or no sperm count; decrease in sperm count by finding of atrophy in the testes, seminal vesicles and prostate Male

(fertility)

6 863 Female (fertili-

ty)

6 863 8 mg/kg (0.6 × MRHD): a mild decrease in the num-ber of corpora luteal and mild increase in pre-implantation loss and early resorptions Embryonic Fetal Development Wistar Rats 0, 4, 8, 16 Maternal

8 727 ≥ 8 mg/kg (1×MRHD): no significant effects on em-bryo fetal or postnatal development, prolonged de-creased fetal weight Developmental

16 3540 Himalayan Rabbits 0, 2.5, 5, 10 Maternal 2.5 67.1 ≥5 mg/kg (0.241× MRHD): increased rate of late abortions, resorptions, lower fetal weights, increased occurrence of visceral and skeletal variations, pre-

dominantly delays in ossification. Developmental

5 NA Pre- and Postnatal Development

Wistar Rats 0, 4, 6, 8

F0

8 57.4 8 mg/kg: during early lactation, low food consump-tion, low body weight gain; ≥6mg/kg: lower birth weight and weigh gain of offspring, not affect any of

functional or developmental landmarks. F1 8 NA

阿法替尼中文说明书

【药物名】Afatinib（阿法替尼）【商品名】Gilotrif【美国上市时间】非小细胞肺癌，2013年【类别】激酶抑制剂【分子式】C32H33ClFN5O11【靶点】EGFR 【生产公司】Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals 勃林格殷格翰公司【购买地】美国 【剂型和规格】 口服片剂，规格有：40mg/片、30mg/片、20mg/片。 40毫克药片：浅蓝色，薄膜包衣，圆形双凸面，斜角边。一面有“T40”字样，另一面标有勃林格殷格翰的标志，国家药品验证号NDC: 0597-0138-30。 30毫克药片：深蓝色，薄膜包衣，圆形双凸面，斜角边。一面有“T30”字样，另一面标有勃林格殷格翰的标志，国家药品验证号NDC: 0597-0137-30。 20毫克药片：白色到浅黄色，薄膜包衣，圆形双凸面，斜角边。一面有“T20”字样，另一面标有勃林格殷格翰的标志，国家药品验证号NDC: 0597-0141-30。 【适应症和用法】 EGFR突变阳性，转移性非小细胞肺癌。使用限制：目前没有数据支持阿法替尼能够用于治疗肿瘤含有其他EGFR突变的病人; 铂化疗后的转移性非小细胞肺鳞癌。 【用法用量】 病人的选择：根据病人肿瘤切片中EGFR19号外显子缺失或21号外显子替换突变的样式。 推荐剂量： 口服40毫克/次/天，直到出现耐受性或者疾病的进展。 患者有严重的肾损伤（肾小球滤过率为15到29 毫升/分钟/1.73 m2）： 推荐剂量为：口服30毫克/次/天，一天口服一次。

用药时间：饭前1小时或餐后2小时。 在错过一剂量用药的十二个小时内不要进行下次用药。 出现副反应时的剂量调整： 出现任何如下副反应，请立即停止用药： ?3级或者更高级别的副作用 ?2级或更高级别腹泻；也可以在服用抑制腹泻药物的同时，持续坚持2天或两天以上 ?持续超过7天或难以忍受的皮肤反应 ?2级或者更高级的肾损伤 当副作用降为1级或者回到基准线水平或者患者恢复正常状态时，恢复给药；但是剂量需要减少，如比原剂量减少10毫克/次/天。 以下情况，永久停止阿法替尼: ?威胁生命的大疱，水疱以及皮肤脱落损伤 ?间质性肺病 ?严重的药源性肝损伤 ?长期溃疡性角膜炎 ?心脏左心室功能紊乱 ?当剂量为20毫克/天时，仍然出现严重的副作用 药物相互作用时的剂量调整： P-gp抑制剂：当使用P-gp抑制剂时，阿法替尼每天剂量减少10毫克。停止使用P-gp抑制剂后，恢复到正常的剂量。 P-gp诱导物：当使用P-gp诱导剂时，阿法替尼每天剂量增加10毫克。停止使用P-gp诱导剂2-3天后，恢复到正常的剂量。 【禁忌症】无。 【警告和注意事项】 腹泻：腹泻可能导致脱水和肾衰。对严重和对抗腹泻药物无反应延长腹泻不给阿法替尼。 大疱和剥脱性皮肤疾病：0.15%患者中生严重大疱，起泡，和去角质病变。对威胁生命的皮肤反应终止药物。对严重和延长皮肤反应不给阿法替尼。

阿法替尼完整版说明书中文

阿法替尼完整版说明书中文 阿法替尼是用于一线治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC），其肿瘤具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21（L858R）置换。阿法替尼已经在全球70多个国家获批用于治疗EGFR基因突变检测呈阳性的非小细胞。早在几年前，印度市场上就已经有了德国勃林格殷格翰公司研发的阿法替尼和印度本地药厂生产的卡布宁阿法替尼(微信yky081)，印度阿法替尼的品牌有Lucifa，Afatib等，卡布宁阿法替尼Afatib使用人群较为广泛。 使用限制：肿瘤中有其他EGFR突变的患者尚未确定安全性和有效性。治疗转移性鳞状NSCLC患者铂类化疗后进展。 成人服用方法：至少在餐前1小时或餐后2小时内空腹。每日一次40mg直至疾病进展或不能耐受。严重肾功能不全（CrCl15-29mL/min）：每日30mg。伴随的P-gp抑制剂：如果不能耐受阿法替尼的每日剂量减少10mg;停用抑制剂后恢复以前的剂量。伴随P-gp诱导剂：阿法替尼每日剂量增加10mg，可耐受;停止诱导剂2-3天后恢复以前的剂量。剂量修改：见完整的标签。 注意事项：严重的药物性肝损伤，持续性溃疡性角膜炎，有症状的左心室功能不全，或严重/难以忍受的不良反应（剂量为20mg/dl）时，永久停止生命危险性大疱，起泡或剥脱性皮肤病变，天）。长期腹泻≥2级持续≥2连续持续≥2天，在评估可疑ILD，肾功能不全≥2级或肝功能恶化时，服用止泻药，皮肤反应持续≥2级（持续>7天）或不能耐受。角膜炎，溃疡性角膜炎或严重干眼症史。在治疗期间定期获取LFT。严重的肾脏或肝脏损害;监测和调整剂量（见成人）。胚胎毒性。怀孕（避免）。具有生殖潜力的女性应该在治疗过程中使用有效的避孕药，并且在最终给药后至少2周。哺乳母亲：不建议（在最终剂量之后和2周内）。 阿法替尼可能与其他药物产生相互作用。例如，利托那韦，环孢素A，酮康唑，伊曲康唑，红霉素，维拉帕米，奎尼丁，他克莫司，奈非那韦，沙奎那韦，胺碘酮，P-gp诱导剂（例如，利福平，卡马西平，苯妥英，苯巴比妥，圣约翰草等）。 药理学类别：酪氨酸激酶抑制剂。

阿法替尼中文说明书

阿法替尼中文说明 书

【药物名】Afatinib（阿法替尼）【商品名】Gilotrif【美国上市时间】非小细胞肺癌，【类别】激酶抑制剂【分子式】 C32H33ClFN5O11【靶点】EGFR【生产公司】Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals 勃林格殷格翰公司【购买地】美国 【剂型和规格】 口服片剂，规格有：40mg/片、30mg/片、20mg/片。 40毫克药片：浅蓝色，薄膜包衣，圆形双凸面，斜角边。一面有“T40”字样，另一面标有勃林格殷格翰的标志，国家药品验证号NDC: 0597-0138-30。 30毫克药片：深蓝色，薄膜包衣，圆形双凸面，斜角边。一面有“T30”字样，另一面标有勃林格殷格翰的标志，国家药品验证号NDC: 0597-0137-30。 20毫克药片：白色到浅黄色，薄膜包衣，圆形双凸面，斜角边。一面有“T20”字样，另一面标有勃林格殷格翰的标志，国家药品验证号NDC: 0597-0141-30。

【适应症和用法】 EGFR突变阳性，转移性非小细胞肺癌。使用限制：当前没有数据支持阿法替尼能够用于治疗肿瘤含有其它EGFR突变的病人; 铂化疗后的转移性非小细胞肺鳞癌。 【用法用量】 病人的选择：根据病人肿瘤切片中EGFR19号外显子缺失或21号外显子替换突变的样式。 推荐剂量： 口服40毫克/次/天，直到出现耐受性或者疾病的进展。 患者有严重的肾损伤（肾小球滤过率为15到29 毫升/分钟/1.73 m2）： 推荐剂量为：口服30毫克/次/天，一天口服一次。 用药时间：饭前1小时或餐后2小时。 在错过一剂量用药的十二个小时内不要进行下次用药。

Afatinib(阿法替尼)治疗非小细胞肺癌的研究进展

·综述·Afatinib（阿法替尼）治疗非小细胞肺癌的研究进展 Progress in the therapy of afatinib for non-small cell lung cancer 王允芬宋勇 【关键词】非小细胞肺癌；阿法替尼；靶向治疗 中图法分类号：R743．2文献标识码：A 肺癌是当今世界最常见的恶性肿瘤之一，也是肿瘤导致死亡的首要原因［1］。分子靶向是治疗肺癌的重要手段之一［2］。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）是受体酪氨酸激酶家族中的一员，在上皮源性的多种肿瘤上皮细胞内EGFR 都有较高的表达［3］。既往多种研究结果显示，阻断EGFR可抑制肿瘤生长，所以EGFR是肿瘤分子靶向治疗的重要靶点之一。EGFR TKIs是最先被应用于临床靶向治疗（targeted therapy）的抗肿瘤药物之一［4］。它选择性的作用于肿瘤细胞，因而没有化疗药物通常所带来的骨髓抑制、脱发、肾功能损害等毒副作用［5］。但应用此类药物后，随着时间的推移最终会导致获得性耐药［6］。目前的研究证实不可逆性双重EGFR-HER2阻滞剂BIBW-2992（afatinib，阿法替尼）能够克服肺癌治疗中这种获得性耐药，现对阿法替尼的分子作用机制，抗肿瘤作用和临床研究进展作一综述。 一、HER家族 酪氨酸激酶受体EGFR家族，也被称为人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor，HER）或者ErbB家族，它由HER1/ErbB1即EGFR，HER2/ErbB2，HER3/ErbB3，HER4/ ErbB4组成。EGFR是一种细胞膜表面的糖蛋白受体，其结构分为：胞外配体结合区，跨膜结构域和具有酪氨酸激酶活性的胞内区域。当配体（EGF、TGF-α等）与受体胞外结合后EGFR被活化，EGFR单体之间或EGFR与ErbB家族其他成员之间形成同源或异源二聚体。随后，EGFR胞内的酪氨酸激酶区域被激活，发生酪氨酸的自身磷酸化，从而引起下游信号通路如PI3K/AKt和Ras/ Raf/MAP激酶通路等的活化［7］。这些与癌细胞存活和生存有关的信号转导通路的活化，最终会导致癌细胞异常增生和转移。 EGFR在激酶部分包含了激活突变位点（外显子18－21），这些突变位点最初对吉非替尼治疗有明显的反应。EGFR包含了19外显子的缺失突变（del19）和21外显子的替换突变（L858R），或者一些像G719S、L861Q等不常见的突变。这些突变能够在缺乏配体的状态下增强激酶的结构活性，进而能够打破激酶激活和非激活的平衡状态，使平衡向激活状态倾斜［8］。激活突变作用于酪氨酸激酶受体（TKIs）类似于超敏反应，因为它只是降低了ATP与EGFR的结合亲和力，进而增强了阻滞剂的竞争结合力，所以其作用不能被单克隆抗体阻断。 在HER家族信号转导的过程中，受体二聚体化是重要的一步。胞内的酪氨酸残基的磷酸转移导致调节细胞进程如细胞增殖等的下游信号的活化。对HER家族信号反应的持续时间取决于特定的HER二聚体的形态［9］。例如，异源二聚体受体相对于同源二聚体来说对细胞有丝分裂和转化有更强的作用。 鉴于EGFR在非小细胞肺癌中的重要性，目前已经成功研发了几种针对EGFR特定靶点的药物，包括结合胞内酪氨酸激酶的TKIs（如厄洛替尼、吉非替尼）和直接作用于胞外受体的单克隆抗 DOI：10．3877/cma．j．issn．1674-6902．2012．04．017 基金项目：江苏省自然科学基金（BK2011658） 作者单位：210002江苏南京，南京军区南京总医院南方医科大学南京临床学院呼吸科 通讯作者：宋勇，E-mail：yong_song6310@yahoo．com

吉泰瑞(R)(阿法替尼)序贯奥希替尼治疗最新真实世界数据公布

该数据显示 EGFR Del19 治疗后获得 T790M 突变的非小细胞肺癌患者在吉泰瑞?序贯奥希替尼治疗后中位总生存期高达近4年 ?阿法替尼序贯奥希替尼可使获得性EGFR T790M阳性非小细胞肺癌患者获得令人鼓舞的治疗时间和总生存期，Del19突变患者的情况尤其突出。 ?观察性 GioTag 研究的最新分析于今日在 Future Oncology 上发布 德国殷格翰2019年8月5日 /美通社/ -- 勃林格殷格翰于近日公布了GioTag 研究的最新中期分析结果。结果表明，Del19阳性肿瘤患者在使用阿法替尼治疗后继续使用奥希替尼，总生存期（OS）可接近4年（45.7个月）。GioTag 是一项在真实世界进行的回顾性、观察性、非盲研究，旨在探索吉泰瑞?（阿法替尼）和奥希替尼的序贯治疗对具有获得性 T790M 突变的表皮生长因子受体突变阳性（EGFR M+）*非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效，获得性 T790M 突变也是第一和第二代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）最常见的耐药机制。 GioTag 研究之前仅提供了2年和2.5年的总生存率。随后的一项分析评估了（来自美国）拥有电子健康记录的亚组患者的更新数据。电子数据的使用促进了快速分析，也代表了两阶段过程的第一步。中位随访30.3个月后，真实世界中的获得性 EGFR T790M 阳性非小细胞肺癌患者中位总生存期几乎达到3年半（41.3个月），更新后的两年总生存率达到80%。[I] Del19阳性肿瘤患者接受阿法替尼一线治疗的总生存期更为乐观。这些患者的中位总生存期为45.7个月，2年总生存率为82%。阿法替尼序贯奥希替尼治疗的最新中位治疗时间为28.1个月，Del19阳性肿瘤患者的中位治疗时间为30.6个月。阿法替尼治疗后使用奥希替尼治疗的中位治疗时间为15.6个月，Del19突变患者为16.4个月。 Klinik Floridsdorf，Krankenhaus Nord 内科与肺病科医学肺科医师、该研究主要研究者 Maximilian J. Hochmair 博士说道：“鉴于许多该类型的肺癌患者最终会对 EGFR TKIs 产生耐药，因此考虑这些治疗的顺序，为患者提供尽可能多的未来治疗选择是至关重要的。最新的 GioTag 研究结果进一步证实了阿法替尼序贯奥希替尼治疗是 EGFR M+非小细胞肺癌患者的可行治疗选择。”

阿帕替尼用概述及不良反应防治

阿帕替尼(阿帕替尼在结直肠癌中的Ⅱ期临床试验目前已完成，但未见相关研究结果发表。目前尚无阿帕替尼与化疗、放疗、免疫治疗 及其他抗肿瘤疗法联合应用方面大型的研究结果报道。本研究相信未来会有更多关于阿帕替尼在治疗肿瘤甚至某些非肿瘤性疾病方面的研究成果综上所述，阿帕替尼是一种有前途的口服小分子抗肿瘤新药，研究已证实该药安全性良好，不良反应可控，且该药的临床研究已显示出其在胃癌、乳腺癌等肿瘤中可观的疗效及生存获益) 1.适应证阿帕替尼适用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者三线及三线以上治疗，且患者接受阿帕替尼治疗时一般状况良好? 推荐剂量用法阿帕替尼850 mg qd，口服，餐后半小时以温开水送服? 2.注意事项：对于体力状态评分ECOG≥2、四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切除、骨髓功能储备差、年老体弱或瘦小的女性患者，为了确保患者的安全性和提高依从性，可以适当降低起始剂量，先从500 mg qd开始服药，服用 1~2周后再酌情增加剂量 3.作用机制 阿帕替尼是一种新型口服小分子抗血管生成制剂，可高度选择性地结合并抑制血管内皮细胞生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2），从而抑制肿瘤血管生成,抑制肿瘤生长,竞争性结合该受体胞内酪氨酸ATP结合位点，高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻断血管内皮生长因子(VEGF)结合后的信号传导,从而强效抑制肿瘤血管生成。VEGFR-2主要表达于内皮细胞，

在调节细胞有丝分裂、血管生成及增强VEGF的弥散中起重要作用。因此，VEGFR-2被认为与肿瘤血管生成关系最为密切 .VEGFR-2当被VEGF激活后，其羧基末尾及激酶插入区域发生自动磷酸化，从而引发一系列信号转导级联反应以及随后的细胞增殖、迁移、弥漫及内皮细胞存活效应。阿帕替尼通过与VEGFR-2结合，来竞争性抑制VEGF 与VEGFR-2结合及后来的VEGFR-2自动磷酸化，从而发挥强有力的抗肿瘤作用. 推荐阿帕替尼Ⅲ期临床研究的剂量为850 mg qd 4.常见的不良事件（AE）包括血液系统（白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板下降）和非血液系统（高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力、食欲减退和腹泻）。多数不良反应均可通过暂停给药、剂量下调及对症处理实现控制和逆转. 4.1一般不良反应 4.1.1乏力乏力常常与肿瘤的疾病本身以及肿瘤的治疗相关

阿法替尼说明书

【阿法替尼药品说明】 商品名称:Gilotrif 通用名称:阿法替尼/妥复克 英文名称:Afatinib 汉语拼音：Afatinipian 生产厂家名:勃林格殷格翰 【阿法替尼适应症】 阿法替尼（妥复克）适用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。 【阿法替尼用法用量】 阿法替尼GILOTRIF的推荐剂量是40mg口服每天1次直至疾病进展或患者无较长耐受。在餐前至少1小时或餐后2小时服用（妥复克）GILOTRIF。 【阿法替尼不良反应】 阿法替尼最常见的毒副作用是腹泻、阿法替尼价格疗效皮疹、恶心、高血压、厌食无症状的QT间期延长和蛋白尿。随着剂量增加,可能出现低磷酸盐血症、毛囊炎、转氨酶升高、非特异性肠梗阻、血小板减小、充血性心衰、深静脉血栓、肺栓塞等。阿法替尼（妥复克）最常见的剂量限制性毒性(DLTs)是腹泻、高血压和皮疹。【阿法替尼注意事项】 （1）腹泻：腹泻可能导致脱水和肾衰。阿法替尼规格对严重和对抗腹泻药物无反应延长腹泻不给GILOTRIF。 （2）大疱和剥脱性皮肤疾病：阿法替尼片说明书0.15%患者中生严重大疱，起泡，和去角质病变。对威胁生命的皮肤反应终止药物。对严重和延长皮肤反应不给GILOTRIF。 （3）间质性肺病(ILD)：在1.5%患者发生。对肺症状急性发作或恶化不给GILOTRIF。如被诊断ILD终止GILOTRIF。 （4）肝毒性：在0.18%患者中发生致命性肝损伤。用定期肝检验监视。对肝检验严重或恶化不给或终止GILOTRIF。 （5）角膜炎：在0.8%患者中发生。 （6）胚胎胎儿毒性：可致胎儿危害。劝告女性对胎儿潜在危害和使用高效避孕。【阿法替尼规格】40mg*28片/盒 【阿法替尼药效及药代动力学】 阿法替尼（妥复克）是一种口服药物，是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体 2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。Ⅱb/Ⅲ期随机研究表明，与安慰剂最佳支持治疗相比，阿法替尼最佳支持治疗治疗既往一二线化疗及EGFR-TKI治疗失败的非小细胞肺癌患者，未改善患者总生存，但显著改善了无进展生存期，提高了ORR和8周疾病控制率。另一项研究（LUX-LUNG2）结果显示，伴有常见EGFR突变类型的大多数（61%）患者接受阿法替尼治疗后，肿瘤显著缩小、肿瘤进展时间较晚、生存期较长。这些结果初步证实阿法替尼是比较有前途的靶向药物。 它是第二代高效双重非可逆性的酪氨酸激酶抑制剂。厄洛替尼及吉非替尼作为酪氨酸激酶抑制剂，单抑制EGFR，BIBW2992同时抑制EGFR和HER-2两种受体。英国伦敦盖伊医院皇家医学院James Sr等对各种实体瘤病人中进行了研究，Ⅰ期临床研

阿法替尼(Afatinib)基本说明书：适应症,注意事项,最新价格,常见副作用,印度阿法替尼吉泰瑞价格

阿法替尼（Afatinib）基本说明书：适应症，注意事项，最新价格，常见副作用，印度阿法替尼吉泰瑞价格 阿法替尼英文名:Afatinib\Gilotrif 中文名：马来酸阿法替尼片\吉泰瑞 药品简介： 阿法替尼是EGFR酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂，第二代靶向药物，临床上可用于EGFR阳性非小细胞肺癌的治疗。 适应症： 非小细胞肺癌：有EGFR（表皮生长因子受体）19号外显子缺失或21号外显子（L858R）突变的一线用药 肺鳞癌：用于含铂方案化疗肿瘤继续进展者 服用方法：整片吞服，难以下咽，可以将药片放入水中搅拌溶解，再饮用。至少餐前1小时或餐后两小时服用。 严重肾功能不全：每日30mg 注意事项： 严重的药物性肝损伤，持续性溃疡性角膜炎，有症状的左心室功能不全，或严重/难以忍受副作用时，长期腹泻>=2级持续，肾功能不全>=2级等，应立即就医调整或停止剂量。 最新价格： 阿法替尼是由德国勃林格殷翰公司研发生产的靶向药物，2017年在国内上市，规格是40mg*7粒，若患者服用正版阿法替尼2992

一个月，有医保的情况下一个月治疗费接近7000左右。 印度阿法替尼价格： 印度阿法替尼有多个厂家在仿制出售，其中卡布宁药厂的口碑一直很好，深受众多患者选择，一盒价格40mg*30粒在3900左右，虽然价格不是很便宜，但相比于原版便宜了很多，长期治疗下来省下的医药费也不小，对于没有医保或者低收入家庭是一个很好的选择。 副作用： 10%：腹泻、皮疹、口腔溃疡、食欲不振等 1%：手掌和脚底发红、脱皮、肝脏变化、消化不良等 一般出现副作用都是正常的，患者不必担忧，只要及时治疗，短时间内都能得到改善，若实在不能忍受，及时就医。 关于印度阿法替尼获取渠道，小编整理了几个比较安全有保障的方法：一，患者通过很信任的确认或者朋友代购，二，在身体条件允许的情况下，患者可亲自去印度进行检查拿药，三，在专业海外医疗（泰慧康国际thk298）购买，省时省心，另外其他疑难也可询问了解。

芦可替尼中文说明书精编版

芦可替尼中文说明书 【药物名】Ruxolitinib【商品名】Jakafi【通用名】芦可替尼/鲁索利替尼【美国上市时间】2011年11月16日【类别】激酶抑制剂【靶点】JAK1/JAK2【分子结构】分子量为：404.36【生产公司】诺华 【适应症】 芦可替尼作为一种激酶抑制剂，用于治疗：（1）骨髓纤维化：中度或高风险的骨髓纤维化：包括原发性骨髓纤维化，真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化，原发性血小板增多症继发骨髓纤维化患者。（2）真性红细胞增多症：对羟基脲无应答或不耐受的真性红细胞增多症患者。 【剂量和药物管理】 （1）骨髓纤维化：根据血小板计数来进行剂量调整。A．芦可替尼的开始使用剂量是根据患者的血小板计数来确定的。在开始治疗前必须进行完全血细胞计数，并每2-4周进行完全学细胞计数直至剂量稳定，而后根据临床指示进行监测。并根据血小板计数来调整剂量。 B. 对血小板计数小于50 × 109/L中断治疗。血小板计数恢复在这个水平上后，可能再开始给药或血小板计数恢复至可接受水平后增加。表2示范以前中断后再开始Jakafi可能使用

最大允许剂量。 C．根据反应调整使用剂量： 在前4次治疗中不增加使用剂量，且之后增加使用剂量的频率应＞2周/次。如果无响应可将剂量增加至5mg/次、每天2次，最大剂量为10mg/次、每天2次。 D．出血症状的剂量调整：一旦出现出血症状时终止芦可替尼的治疗。如果出血症状症状缓解，可在恢复先前的使用剂量。如果出血症状缓解，但潜在的出血原因仍存在，可考虑低剂量恢复治疗。（2）真性红细胞增多症：初始计量为10mg/次，每天2次，并根据安全性和有效性进行剂量的调整。 A．芦可替尼的开始使用剂量是根据患者的血小板计数来确定的。在开始治疗前必须进行完全血细胞计数，并每2-4周进行完全学细胞计数直至剂量稳定，而后根据临床指示进行监测。并根据血小板计数来调整使用剂量。 B．与强CYP3A4抑制剂或氟康唑同时用药的剂量调整：当芦可替尼与强CYP3A4抑制剂同时给药时，调整剂量(例如但不限于boceprevir、克拉霉素、考尼伐坦、葡萄柚汁、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦/利托那韦、咪拉地尔、奈法唑酮、那非那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、特拉匹韦、泰利霉素、伏立康唑)，与氟康唑同时给药时，氟康唑的剂量应≤200mg。 C. 器官受损：肾

阿法替尼调研报告

阿法替尼调研报告 产品概况 阿法替尼于2013年7月经美国FDA批准上市，阿法替尼由德国勃林格殷格翰公司研发并上市公司。阿法替尼在全球其他主要市场的上市情况见下表： *截止2016年8月，阿法替尼尚未在中国上市 阿法替尼作用机制：表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。 阿法替尼的适应症：适用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。 活性成分信息：马来酸阿法替尼 分子式：C24H25ClFN5O32C4H6O4 分子量：718.10 CAS号：850140-72-6（Afatinib） 850140-73-7 (Afatinib dimaleate) 化学名：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉 阿法替尼剂型和推荐剂量：商品名GILOTRIF，包衣片，规格20mg/30mg/40mg/片，推荐剂量是40mg口服每天1次直至疾病进展或患者无较长耐受。在餐前至少1小时或餐后2小时服用。 中国专利情况分析 阿法替尼最早的授权中国专利（CN1277822C）申请日为2001年12月12日，申请人为原研公司勃林格殷格翰。该专利保护的是如下的喹唑啉衍生物，且在权利要求中明确

提出了阿法替尼化合物的结构。 专利分析：该专利为阿法替尼有效化合物专利，预计到期日为2021年12月12日。 在中国获得授权的还有一份阿法替尼制备专利，保护了阿法替尼的以下制备步骤方法： 专利分析：个人感觉保护的文字较为含糊，保护作用不大 在中国尚在实审阶段还有2个适用症专利，专利号分别为和。均为2012年由原研企业申请，如被批准将对仿制药的报批产生重大影响。 小结：阿法替尼在中国申请的专利不多，且获得授权的仅有化合物和制备方法两项专利，均为原研德国勃林格殷格翰申请的。除去驳回和视撤的专利，目前还需关注的是尚在实审阶段的两个适应症专利。

马来酸阿法替尼片

马来酸阿法替尼片 【规格】 （1）30mg；（2）40mg（以阿法替尼计） 【适应症】 1.具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗 2.含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌(NSCLC) 【禁忌症】 本品禁用于己知对阿法替尼或任何辅料过敏的患者。 【用法用量】 本品应在经验丰富的医生指导下使用。开始治疗之前应采用经充分验证的检测方法确定EGFR的突变状态。 本品的推荐剂量为40mg，每日一次。目前尚无充分证据支持患者可从50mg剂量中得到更大获益。 本品不应与食物同服。在进食后至少3小时或进食前至少1小时服用本品。（见物相互作用和药代动力学）。应整片用水吞服。 【不良反应】 最常见的不良反应为腹泻和皮肤相关不良事件，以及口腔炎和甲沟炎。总体而言，降低剂量可使常见不良反应的发生率降低。。 【注意事项】 1.腹泻，包括严重腹泻，腹泻通常在治疗的最初2周内发生。3级腹泻最常发生于治疗的最初6周内。腹泻的主动管理（包括充足的补液结合抗腹泻剂，特别是在治疗的最初6周内）很重要，并且应在最初出现腹泻症状时就开始。应使用抗腹泻剂（如洛哌丁胺），如有必要，应将剂量递增至经批准的最高推荐剂量。患者应随时可获取抗腹泻剂，以便在首次出现腹泻症状时即可开始治疗，并持续到腹泻停止12小时。严重腹泻的患者（持续超过48小时的2级腹泻或3级腹泻）需要中断和减少剂量，或停止本品治疗。脱水的患者可能需要经

静脉给予电解质和液体。 2.皮肤相关不良反应：皮疹都表现为轻度或中度的红斑性和痤疮样皮疹，可在暴露于日光的部位发生或恶化。对于暴露于日光的患者，建议穿防护衣，和/或使用防晒品。对皮肤病反应进行早期干预（如润肤剂、抗生素）有利于持续进行阿法替尼治疗。如果患者发生严重大疱性、疱性或剥脱性皮肤病，应永久停用阿法替尼治疗。 3.间质性肺疾病（ILD）：应对出现肺部症状（呼吸困难、咳嗽、发烧）急性发作和/或不可解释恶化的所有患者进行仔细的评估以排除ILD。应中断本品治疗，并对这些症状进行研究。如果确诊ILD，则应永久停用本品，并且必要时采取适当的治疗。。 4.严重肝功能损害，对于预先存在肝病的患者，建议定期检查肝功能。肝功能发生恶化的患者可能需要中断阿法替尼治疗。对于在应用本品期间发生严重肝功能损害的患者，应停用本品。 5.角膜炎，出现急性或恶化的眼部炎症、流泪、光敏感、视力模糊、眼痛和/或红眼等症状应及时转诊至眼科专家。如果诊断证实有溃疡性角膜炎，应中断或停止本品治疗。如果诊断是角膜炎，应仔细考量继续治疗的获益和风险。对于有角膜炎、溃疡性角膜炎或严重干眼症病史的患者，应慎用本品。使用隐形眼镜也是角膜炎和溃疡的风险因素。。 6. 左心室功能，对于在治疗期间发生相关心脏体征/症状的患者，应考虑进行心脏监测（包括LVEF评估）。对于射血分数低于正常下限的患者，应考虑心脏科会诊及中断或停止阿法替尼治疗。 7. 阿法替尼对驾驶和机器操作能力的影响较小。在治疗期间，部分患者报告的眼部不良反应（结膜炎，干眼症，角膜炎），这可能会影响患者驾驶或操作机械的能力。 8. 应建议育龄妇女在接受本品期间避免怀孕。治疗期间以及末次给药后至少2周内应采取充分的避孕措施。如果在妊娠期间使用本品或患者在接受本品治疗期间怀孕，应告知患者药物对胎儿的潜在危害。 9. 应建议母亲在接受本品治疗时停止母乳喂养。 10. 不推荐儿童或青少年接受本品治疗。

阿帕替尼临床研究数据解读

阿帕替尼临床研究数据解读 艾坦（阿帕替尼）的通用名称：甲磺酸阿帕替尼片；其商品名称：艾坦?；分子式：C 25 H 27 N 5 O 4 S；分子量：493.58；作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成。 阿帕替尼治疗晚期胃癌研究结论 阿帕替尼治疗晚期胃癌I期研究结论：剂量：最大耐受剂量为850mg, qd；药代动力学：T?为9小时，支持qd给药，也支持bid给药；常见不良反应：高血压，蛋白尿，手足综合症等，绝大多数为1-2级不良反应。 阿帕替尼治疗晚期胃癌II期研究结论：阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效显著优于安慰剂，阿帕替尼：850mg qd vs 425mg bid。有效性：PFS：3.67个月vs 3.20个月，OS：4.83个月vs 4.27个月；安全性：850mg qd 3/4级不良反应发生率更低；便捷性：850mg qd 更方便；阿帕替尼Ⅲ期给药方案推荐为850mg qd。 阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究结论：阿帕替尼为二线治疗失败晚期胃癌患者提 供新的治疗选择。二线治疗失败后，晚期胃癌患者在艾坦组的中位总生存时间仍有7.6个月，较对照组延长2.6个月，死亡风险下降接近40%。阿帕替尼的安全性较好；胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂，极大提高患者依从性。 艾坦（阿帕替尼）--精准强效全球首个晚期胃癌的抗血管生成药物。艾坦对VEGFR-2具有高度选择性，强效抗血管生成；阿帕替尼的不良反应可预期、可耐受，可控制、可逆转。 艾坦（阿帕替尼）功能主治：艾坦单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状况良好。 艾坦（阿帕替尼）用法简介

阿法替尼(2992)使用说明书2013年第一版解析

GILOTRIF? (afatinib)片，为口服使用 美国初次批准：2013 适应证和用途 GILOTRIF是一种激酶抑制剂适用为有转移非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线治疗其肿瘤有当用FDA批准的测试检出的表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)取代突变。(1) 使用限制：尚未在肿瘤有其他EGFR突变患者中确定GILOTRIF的安全性和疗效。(1) 剂量和给药方法 （1）推荐剂量：40 mg口服，每天1次(2.2) ? （2）指导患者在进餐前至少1小时或后2小时服用GILOTRIF (2.2) 剂型和规格 片：40 mg，30 mg，和20 mg (3) 禁忌证 无(4) 警告和注意事项 （1）腹泻：腹泻可能导致脱水和肾衰。对严重和对抗腹泻药物无反应延长腹泻不给GILOTRIF。(2.3，5.1) （2）大疱和剥脱性皮肤疾病：0.15%患者中生严重大疱，起泡，和去角质病变。对威胁生命的皮肤反应终止药物。对严重和延长皮肤反应不给GILOTRIF。 (2.3，5.2) （3）间质性肺病(ILD)：在1.5%患者发生。对肺症状急性发作或恶化不给GILOTRIF。如被诊断ILD终止GILOTRIF。(2.3，5.3) （4）肝毒性：在0.18%患者中发生致命性肝损伤。用定期肝检验监视。对肝检验严重或恶化不给或终止GILOTRIF。(2.3，5.4)

（5）角膜炎：在0.8%患者中发生。不给GILOTRIF对角膜炎评价。对确证溃疡性角膜炎不给或终止GILOTRIF。(2.3，5.5) （6）胚胎胎儿毒性：可致胎儿危害。劝告女性对胎儿潜在危害和使用高效避孕。(5.6) 不良反应 最常见不良反应(≥20%)是腹泻，皮疹/痤疮样皮炎，口腔炎，甲沟炎，干皮肤，食欲减低，瘙痒。(6.1) 为报告怀疑不良反应，联系Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals，Inc.电话(800)542-6257或(800) 459-9906 TTY或FDA电话1-800-FDA-1088或 https://www.sodocs.net/doc/4f12532368.html,/medwatch. 药物相互作用 P-gp抑制剂的共同给药可能增加afatinib暴露。如不能耐受每天减低GILOTRIF 10 mg。慢性Pgp诱导剂口服的共同给药可能减低afatinib暴露。当耐受时每天增加GILOTRIF 10 mg。(2.3，7) 在特殊人群中使用 哺乳母亲：终止药物或哺乳。(8.3) 完整处方资料 1 适应证和用途 GILOTRIF is适用为有转移非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗，当用FDA批准的测试检出患者肿瘤有表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)取代突变[见临床研究(14)]。 使用限制：尚未确定其肿瘤有其他EGFR突变患者GILOTRIF的安全性和疗效[见临床研究(14)]。 2 剂量和给药方法 2.1 患者选择

阿法替尼中文说明书

阿法替尼中文说明书

【药物名】Afatinib（阿法替尼）【商品名】Gilotrif【美国上市时间】非小细胞肺癌，2013年【类别】激酶抑制剂【分子式】C32H33ClFN5O11【靶点】EGFR 【生产公司】Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals 勃林格殷格翰公司【购买地】美国 【剂型和规格】 口服片剂，规格有：40mg/片、30mg/片、20mg/片。 40毫克药片：浅蓝色，薄膜包衣，圆形双凸面，斜角边。一面有“T40”字样，另一面标有勃林格殷格翰的标志，国家药品验证号NDC: 0597-0138-30。 30毫克药片：深蓝色，薄膜包衣，圆形双凸面，斜角边。一面有“T30”字样，另一面标有勃林格殷格翰的标志，国家药品验证号NDC: 0597-0137-30。 20毫克药片：白色到浅黄色，薄膜包衣，圆形双凸面，斜角边。一面有“T20”字样，另一面标有勃林格殷格翰的标志，国家药品验证号NDC: 0597-0141-30。 【适应症和用法】 EGFR突变阳性，转移性非小细胞肺癌。使用限制：目前没有数据支持阿法替尼能够用于治疗肿瘤含有其他EGFR突变的病人; 铂化疗后的转移性非小细胞肺鳞癌。 【用法用量】 病人的选择：根据病人肿瘤切片中EGFR19号外显子缺失或21号外显子替换突变的样式。 推荐剂量： 口服40毫克/次/天，直到出现耐受性或者疾病的进展。 患者有严重的肾损伤（肾小球滤过率为15到29 毫升/分钟/1.73 m2）： 推荐剂量为：口服30毫克/次/天，一天口服一次。

用药时间：饭前1小时或餐后2小时。 在错过一剂量用药的十二个小时内不要进行下次用药。 出现副反应时的剂量调整： 出现任何如下副反应，请立即停止用药： ?3级或者更高级别的副作用 ?2级或更高级别腹泻；也可以在服用抑制腹泻药物的同时，持续坚持2天或两天以上 ?持续超过7天或难以忍受的皮肤反应 ?2级或者更高级的肾损伤 当副作用降为1级或者回到基准线水平或者患者恢复正常状态时，恢复给药；但是剂量需要减少，如比原剂量减少10毫克/次/天。 以下情况，永久停止阿法替尼: ?威胁生命的大疱，水疱以及皮肤脱落损伤 ?间质性肺病 ?严重的药源性肝损伤 ?长期溃疡性角膜炎 ?心脏左心室功能紊乱 ?当剂量为20毫克/天时，仍然出现严重的副作用 药物相互作用时的剂量调整： P-gp抑制剂：当使用P-gp抑制剂时，阿法替尼每天剂量减少10毫克。停止使用P-gp抑制剂后，恢复到正常的剂量。 P-gp诱导物：当使用P-gp诱导剂时，阿法替尼每天剂量增加10毫克。停止使用P-gp诱导剂2-3天后，恢复到正常的剂量。 【禁忌症】无。 【警告和注意事项】 腹泻：腹泻可能导致脱水和肾衰。对严重和对抗腹泻药物无反应延长腹泻不给阿法替尼。 大疱和剥脱性皮肤疾病：0.15%患者中生严重大疱，起泡，和去角质病变。对威胁生命的皮肤反应终止药物。对严重和延长皮肤反应不给阿法替尼。

芦可替尼中文说明书

芦可替尼中文说明书

芦可替尼中文说明书 【药物名】Ruxolitinib【商品名】Jakafi【通用名】芦可替尼/鲁索利替尼【美国上市时间】2011年11月16日【类别】激酶抑制剂【靶点】JAK1/JAK2【分子结构】分子量为：404.36【生产公司】诺华 【适应症】 芦可替尼作为一种激酶抑制剂，用于治疗：（1）骨髓纤维化：中度或高风险的骨髓纤维化：包括原发性骨髓纤维化，真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化，原发性血小板增多症继发骨髓纤维化患者。（2）真性红细胞增多症：对羟基脲无应答或不耐受的真性红细胞增多症患者。 【剂量和药物管理】 （1）骨髓纤维化：根据血小板计数来进行剂量调整。A．芦可替尼的开始使用剂量是根据患者的血小板计数来确定的。在开始治疗前必须进行完全血细胞计数，并每2-4周进行完全学细胞计数直至剂量稳定，而后根据临床指示进行监测。并根据血小板计数来调整剂量。

次、每天2次。 D．出血症状的剂量调整：一旦出现出血症状时终止芦可替尼的治疗。如果出血症状症状缓解，可在恢复先前的使用剂量。如果出血症状缓解，但潜在的出血原因仍存在，可考虑低剂量恢复治疗。（2）真性红细胞增多症：初始计量为10mg/次，每天2次，并根据安全性和有效性进行剂量的调整。 A．芦可替尼的开始使用剂量是根据患者的血小板计数来确定的。在开始治疗前必须进行完全血细胞计数，并每2-4周进行完全学细胞计数直至剂量稳定，而后根据临床指示进行监测。并根据血小板计数来调整使用剂量。 B．与强CYP3A4抑制剂或氟康唑同时用药的剂量调整：当芦可替尼与强CYP3A4抑制剂同时给药时，调整剂量(例如但不限于boceprevir、克拉霉素、考尼伐坦、葡萄柚汁、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦/利托那韦、咪拉地尔、奈法唑酮、那非那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、特拉匹韦、泰利霉素、伏立康唑)，与氟康唑同时给药时，氟康唑的剂量应≤200mg。 C. 器官受损：肾受损：在有肾受损志愿者中药代动力学研究基础上，对血小板计数100/μL和150/μL间和中度(CrCl

阿法替尼合成工艺

阿法替尼合成工艺研究 步骤1 AF-1的合成 在反应瓶中加入4-氟-2-氨基苯甲酸3000g ，和醋酸甲眯5980g ，乙醇15L ，加热回流8~10 h ，冷却到10~20℃，抽滤， 水洗，80 ℃鼓风干燥，得固体AF-1 2638g 。收率：83.1% 步骤2 AF-2的合成 N NH O F 24 N NH O F O 2N AF-1 AF-2 在反应瓶中加入3750ml 浓硫酸，加入AF-1 1250g ，加完温度升高至70℃左右，滴加浓硝酸600ml ，滴完，在此温度范围保温3h ，冷却至室温，倒入大量碎冰中，搅拌2h ，过滤，水洗至中性，干燥得黄色固体粉末AF-2 1214g （含异构体20%多，未精致直接做下一步）。收率：76.2% COOH NH 2 F Mol. Wt.: 155.13 N NH O F Mol. Wt.: 164.14 HN H 2N O HO EtOH

反应温度试过50℃~60℃,70℃~80℃,80℃~90℃，都是能反应的，当时试的时候还没有把异构体在液相中分开，现在可以从新试下温度，看哪个温度下异构体最少。 步骤3 AF-3的合成 N N Cl F O 2 N F O 2F Cl H N N N HN F O 2N F Cl AF-2 AF-3 在反应瓶中加入AF-2 525g ，三乙胺304g ，三氯氧磷576g ，甲苯1.5L 。加热到80~90，反应3h ，降温到60，加入乙腈1.5L ，氟氯苯胺365g ，加热到80~90，反应2h ，降到10~20，过滤，水洗得AF-3 422g 。 收率:49.6% 步骤4 AF-4的合成 N N NH O 2N F F Cl N N NH O 2N O F Cl O AF-3 AF-4

吉泰瑞马来酸阿法替尼片中文说明书

吉泰瑞马来酸阿法替尼片中文说明书 本文由印康源海外医疗整理提供。马来酸阿法替尼片是由德国制药巨头勃林格殷格翰 公司研发的蛋白酪氨酸多靶点激酶抑制剂（TKI），这也是全球首个不可逆EGFR肺癌靶向药，2013年7月，经美国食药监局（FDA）批准上市，时隔四年，在中国获批上市，中文品牌名称吉泰瑞。其实，阿法替尼已经在全球70多个国家获批用于治疗EGFR基因突变检测呈阳性的非小细胞。早在几年前，印度市场上就已经有了德国勃林格殷格翰公司研发的阿法替尼和印度本地药厂生产的阿法替尼，印度版阿法替尼微信：yinkangyuan88，印度阿法替尼的品牌有Lucifa，Afatib等。 阿法替尼工作机制 肺癌是最常见的肿瘤之一，国内对晚期肺癌患者的治疗以化疗为主，但是研究人员发现，针对某些种类的晚期肺癌，精准的靶向药物相比化疗效果更佳，并且更有助于提 升患者的生存质量。在非小细胞肺癌患者中，EGFR基因突变的概率非常高。阿法替尼是第二代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，它通过与人表皮生长因子受体2（Her2）和 表皮生长因子受体（EGFR）不可逆结合，从而关闭肿瘤细胞信号传递，抑制肿瘤细胞生长扩散。与第一代EGFR靶向药（吉非替尼，厄洛替尼）相比，阿法替尼降低了癌 症进展风险以及治疗失败风险 阿法替尼适应症 用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变检测呈阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)一线 治疗 肺鳞癌患者的二线治疗 HER2阳性的晚期乳腺癌 吉非替尼，厄洛替尼和阿法替尼，怎样选择？ EGFR基因检测呈阳性的患者在选择靶向药时，往往需要通过药物对准的靶点，治疗效果，副作用，治疗费用等方面综合考虑。第一代EGFR靶向药物和阿法替尼针对的靶 点非常相似，EGFR基因突变中又分为， L858R突变，也就是EGFR蛋白的第858个 氨基酸从L突变成了R，第二种是“19号外显子缺失”，这两种突变在EGFR中尤为常见，这类患者通常会使用第一代靶向药物，不论是从经济方面还是效果方面，都是最 佳选择。但是除了这两个主要的突变位点以外，还有一些罕见的位点突变，这个时候 就可以选择最新的第二代靶向药阿法替尼了。需要注意的是，如果在使用第一代靶向 药耐药以后，不是盲目低使用第二代靶向药，而是需要进一步基因检测，如果发现 T790M基因突变(大多数第一代靶向药耐药的患者都是由于T790M突变)，就需要使用AZD9291奥西替尼治疗。