双特异性抗体行业平台梳理及主要产品分析
核心观点
?双特异抗体可通过特有的作用方式，发挥单抗无法实现的生物学功能，这些功能包括但不限于衔接T细胞和肿瘤、协同抑制信号通路、形成蛋白复合物等；全球已有3款双抗药物（Trion的Removab、安进Blincyto、罗氏Hemlibra）获批上市，适应症包括肿瘤和血友病
?双抗新启动临床数逐年增加，适应症聚焦肿瘤领域；国内外药企通过管线引进和技术平台授权在双抗领域的布局逐渐加速
?双抗生产的难点在于避免链错配问题，为解决该问题，主流的双抗技术公司均拥有自身的双抗技术平台，按照双抗结构的不同可分为两大类：1）KiH、CrossMab、ART-Ig等全长双抗平台；2）BiTE、DART、TandAb等片段双抗平台
?双抗的靶点选择和搭配非常关键，目前主流的双抗有3大类：T细胞连接器（如CD3+CD19）、免疫靶点组合（如PD-1+LAG-3）、肿瘤TAA组合（如EGFR+cMET、HER2双抗等）
?双抗药物的价值在于解决未满足的临床需求。例如安进Blincyto获批用于治疗微小残留病变(MRD)，罗氏Hemlibra减少了A型血友病注射的频率，强生EGFRxcMET双抗JNJ-6372对于奥希替尼耐药和EGFR20外显子插入突变的非小细胞肺癌有良好的治疗效果
?风险提示：研发进度不及预期
一、欲善其事：双抗行业简介
二、先利其器：主流双抗平台梳理
三、本固枝荣：双抗的靶点选择&搭配
四、鉴往知来：部分已上市和在研双抗管线
全球已有3款双抗获批上市
?双特异抗体（Bispecific Antibodies, BsAb）是指可以同时结合两个不同抗原或一个抗原不同表位的抗体，因此可通过特有的作用方式，如衔接T细胞和肿瘤、协同抑制信号通路、形成蛋白复合物等方式，发挥单抗无法实现的生物学功能?截至2020年10月，全球已有3款双抗药物获批上市，适应症包括肿瘤和血友病
?三款已上市双抗药物均已开启国内布局：
1）Trion的Removab：凌腾医药将之引入国内，2020年6月在中国获批两项临床，适应症为晚期胃癌
2）安进Blincyto：2019年10月向NMPA提交上市申请，同年12月被纳入优先审评审批品种；
3）罗氏Hemlibra：2018年12月获NMPA批准上市，用于存在凝血因子VIII抑制物的A型血友病患者的常规预防性治疗已上市双抗药物一览
厚积薄发，双抗已历经超过50
年的基础研究
杂交瘤技术出现
“T 细胞重定位”概念首次提出
首个片段形式的
抗体
Quadroma 技术出现
首个解决双抗重链错配问题的技术
Knobs-into-Holes 出现
ScFv 被发明
首个重组片段形式的抗体
首个通过物种差异解决轻链错配的技术出现
人体中天然IgG4被发现具有双特异性
首个对称形式的双抗
首次发现并阐述双特性的人源IgG4的Fab 臂
交换机制雅培发明DVD-Ig 形式双
抗
通过结构域crossover 解决轻链错配的技术出现
通过两个分别表达的单抗的Fab 臂交换而生产的IgG1双抗出现
通过正交
Fab interface 解决轻链错配的技术出现
欧盟批准Catumaxomab 上市，后于2017年因商
业因素退市
FDA 批准Blinatumomab 上市，2015年欧盟批
准上市
研发端：双抗临床启动数逐年提升，聚焦肿瘤适应症
?全球：2019年全球共有超过85个处于临床阶段的商业化双抗管线，适应症逐渐逐渐向肿瘤集中，2019年全球双抗药物临床中约有86%的适应症为肿瘤
?中国：国内处于后期临床和上市申报阶段的双抗均为引进产品；与MNC 相比，中国企业的双抗开发尚处于偏早期阶段，近6
成产品处于临床前阶段
282010
2011
2012
201320142015
2016
2017
2018
全部
肿瘤
非肿瘤
2010-2018
年全球双抗药物的新启动临床数量
中国双抗在研管线的临床阶段
授权&合作：双抗正在成为药厂合作的重要领域
?双抗领域的合作开发和管线引进逐年增长，公开的交易数从2014年的1例增加至2018年的12例
?合作方式包括：1）引进管线的开发和商业化权益；2）使用合作伙伴的双抗技术平台筛选双抗候选分子
一、欲善其事：双特异性抗体简介
二、先利其器：主流双抗平台梳理
三、本固枝荣：双抗的靶点选择&搭配
四、鉴往知来：部分已上市和在研双抗管线
双抗药物分为全长双抗和片段双抗两大类型
单抗和双抗的结构对比
单抗
无Fc区的双抗
（片段抗体）
含Fc区的双抗
（全长抗体）
?单抗药物一般使用IgG型抗体，其包括2个Fab区和1个Fc区
?双抗从结构上可分为两大类：全长双抗（结构和IgG单抗类似，有Fc区）和片段双抗（由IgG单抗的Fab区组成，无Fc 区），Fc区的存在与否直接影响双抗的生物学效应、半衰期、研发&生产成本
Fc 区对抗体药物的影响具有两面性
抗体Fc 区的部分生物学效应
?Fc 区对抗体药的积极影响包括：
1）便于纯化：Fc 区的部分氨基酸和细菌细胞壁蛋白A 和蛋白G 有很强的亲和力，因此可以用这些蛋白高效的纯化含有
Fc 区的抗体
2）增加抗体半衰期：Fc 区的存在对抗体的药代性质有积极的影响。Fc 区的部分氨基酸可以和受体FcRn 结合，减少抗体在细胞内的降解，增加抗体的半衰期；无Fc 区的双抗如BiTE 的半衰期只有2个小时，而全长抗体的半衰期可超过1周3）增强抗体对肿瘤的杀伤：Fc 区可以和免疫细胞上的受体结合，激发抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC ）、抗体介依赖的细胞吞噬作用（ADCP ），也可招募补体系统，
激发补体依赖的细胞毒性作用（CDC ），多管齐下杀伤肿瘤细胞
?FC 区对抗体药的消极影响在于：
1）增加了药物分子量，减少了对肿瘤组织的渗透；2）全长抗体的生产工艺复杂
双抗生产的难点：如何避免链错配问题
双抗生产的核心在于获得正确组装的抗体
重链轻链
2条重链和2条轻链
10种产物中
只有1个是目的双抗
难以筛选
目标双抗
?在IgG型双抗的组装过程中，2条天然重链和2条天然轻链可随机产生10种可能的组合，其中只有1种是有效的双抗产物。10种不同双抗产物的生化特性类似，从中分离出目的双抗的难度极大。导致双抗生产成本高且有杂质
?双抗技术平台的核心价值是解决重链和轻链的错配问题（导致双抗产量低、有杂蛋白的根本原因），最终降低生产成本
组装
安维汀的作用机制
安维汀（贝伐珠单抗注射液）的作用机制 血管生成是新血管 形成的过程。肿瘤 需建立独立 的血供 以使其直径 超过 1-2mm ，因此血管生成是恶性肿瘤生长中的一个重要过程。 VEGF 为肿瘤血管 生成的关键调控者 ［1 , 2］ ，并且是唯一一种表达于整个肿瘤生命周期的血管生成因 子 ［3,4］ 。VEGF 的持续表达，以及VEGF 和内皮细胞的遗传学稳定性（基于临床 前研究的观 察结果）［2,5］ ，可使-直接并且持续靶向于VEGF 成为一种重要的抗 肿瘤策略。 安维汀（贝伐珠单抗注射液）的精确 VEGF 抑制作用：理解安维汀（贝伐珠单 抗注射液）的作用机制 安维汀直接抑制VEGF 可阻断血管生成级联反应 ［1-4］ 血置生成 安堆;T 咒讯鮭单抗注J 桂?冋在Ifi 夕聊那ECJF 因lit.可収抑制血抵生成而不 干扰眶GF 通路以外的兗点 * 安维汀是一种可特异性结合VEGF 的人源化单克隆抗体，并可阻断VEGF 受体的激活。 * 安维汀可在胞外抑制VEGF ,因此，可以抑制血管生成而不干扰 VEGF 通路以外的靶点 ［1-4］ 。 * 临床前模型和临床观察的结果均提示，安维汀可在整个肿瘤生长过程中发 挥持续的抗血管效应 血番生成 血管生底 王豪通过 VEGFIHVEGFR2 的相互作用而介导
现存肿瘤血管出现快速退化，可表现为微血管密度的显著降低 [5 — ?使存活的成熟血管正常化［6,8］ ?抑制肿瘤血管再生［9,10］ ?安维汀抑制VEGF的结果包括［11 -4］: ?维持功能更佳和结构正常的血管 ?潜在改善药物输送的能力 ?抑制肿瘤生长和转移 ?抗VEGF药物的效应可迅速产生，有时候甚至在单次输注后即可产生, 而单克隆抗体的长半衰期也可使抗VEGF效应持续维持［5］。 安维汀?（贝伐珠单抗注射液）可使肿瘤血管退化 在结肠癌异种移植瘤模型中观察到的血管退化［5］ Yuan F, etal. PNAS USA 1996;93(25):14765 -70. Copyright 2009 Nati onal Academy of Scien ces, USA. 临床前模型和临床观察的结果均显示，安维汀?可使现存的肿瘤血管退化。在单 次输注安维汀？单药后，肿瘤血管的体积和密度可出现显著减小［5°O 在一项使用人类肿瘤建立的异种移植瘤临床前模型中，单次输注（0.2ml ）安维汀?可使肿瘤血管的体积减少80% [5]，这种变化可在输注24小时内迅速出现。
技术向如何设计企业级大数据分析平台
技术向：如何设计企业级大数据分析平台？ 传统企业的OLAP几乎都是基于关系型数据库，在面临“大数据”分析瓶颈，甚至实时数据分析的挑战时，在架构上如何应对？本文试拟出几个大数据OLAP平台的设计要点，意在抛砖引玉。 突破设计原则 建设企业的大数据管理平台（Big Data Management Platform），第一个面临的挑战来自历史数据结构，以及企业现有的数据库设计人员的观念、原则。数据关系、ACID 在关系数据库几十年的统治时期是久得人心，不少开发人员都有过为文档、图片设计数据表，或将文档、图片序列化为二进制文件存入关系数据库的经历。在BDMP之上，我们需要对多种不同的格式的数据进行混合存储，这就必须意识到曾经的原则已经不再适用——One size dosen’t fit all，新的原则——One size fits a bunch. 以下是我列出的一些NoSQL数据库在设计上的模式： 文档数据库：数据结构是类JSON，可以使用嵌入（Embed）或文档引用（Reference）的方式来为两个不同的文档对象建立关系；
列簇数据库：基于查询进行设计，有宽行（Wild Rows）和窄行（Skinny Rows）的设计决策； 索引数据库：基于搜索进行设计，在设计时需要考虑对对每个字段内容的处理（Analysis）。 搜索和查询的区别在于，对返回内容的排序，搜索引擎侧重于文本分析和关键字权重的处理上，而查询通常只是对数据进行单列或多列排序返回即可。 数据存储的二八原则 不少企业在解决海量数据存储的问题上，要么是把关系数据库全部往Hadoop上一导入，要么是把以前的非结构化数据如日志、点击流往NoSQL数据库中写入，但最后往往发现前者还是无法解决大数据分析的性能瓶颈，后者也无法回答数据如何发挥业务价值的问题。 在数据的价值和使用上，其实也存在着二八原则： 20%的数据发挥着80%的业务价值； 80%的数据请求只针对20%的数据。 目前来看，不管是数据存储处理、分析还是挖掘，最完整和成熟的生态圈还是基于关系型数据库，比如报表、联机分析等工具；另外就是数据分析人员更偏重于查询分析语言如SQL、R、Python数据分析包而不是编程语言。 企业大数据平台建设的二八原则是，将20%最有价值的数据——以结构化的形式存储在关系型数据库中供业务人员进行查询和分析；而将80%的数据——以非结构化、原始形式存储在相对廉价的Hadoop等平台上，供有一定数据挖掘技术的数据分析师或数据工
资源数据采集技术方案.
资源数据采集技术方案 公司名称 2011年7月二O一一年七月
目录 第 1 部分概述 (3) 1.1 项目概况 (3) 1.2 系统建设目标 (3) 1.3 建设的原则 (4) 1.3.1 建设原则 (4) 1.4 参考资料和标准 (5) 第 2 部分系统总体框架与技术路线 (5) 2.1 系统应用架构 (6) 2.2 系统层次架构 (6) 2.3 关键技术与路线 (7) 第 3 部分系统设计规范 (9) 第 4 部分系统详细设计 (9)
第 1 部分概述 1.1 项目概况 Internet已经发展成为当今世界上最大的信息库和全球范围内传播知识的主要渠道，站 点遍布全球的巨大信息服务网，为用户提供了一个极具价值的信息源。无论是个人的发展还 是企业竞争力的提升都越来越多地依赖对网上信息资源的利用。 现在是信息时代，信息是一种重要的资源，它在人们的生活和工作中起着重要的作用。 计算机和现代信息技术的迅速发展，使Internet成为人们传递信息的一个重要的桥梁。网络 的不断发展，伴随着大量信息的产生，如何在海量的信息源中查找搜集所需的信息资源成为 了我们今后建设在线预订类旅游网重要的组成部分。 因此，在当今高度信息化的社会里，信息的获取和信息的及时性。而Web数据采集可以通过一系列方法，依据用户兴趣，自动搜取网上特定种类的信息，去除无关数据和垃圾数据，筛选虚假数据和迟滞数据，过滤重复数据。直接将信息按照用户的要求呈现给用户。可 以大大减轻用户的信息过载和信息迷失。 1.2 系统建设目标 在线预订类旅游网是在线提供机票、酒店、旅游线路等旅游商品为主，涉及食、住、行、游、购、娱等多方面的综合资讯信息、全方位的旅行信息和预订服务的网站。 如果用户要搜集这一类网站的相关数据，通常的做法是人工浏览网站，查看最近更新的信息。然后再将之复制粘贴到Excel文档或已有资源系统中。这种做法不仅费时费力，而且 在查找的过程中可能还会遗漏，数据转移的过程中会出错。针对这种情况，在线预订类旅游网信息自动采集的系统可以实现数据采集的高效化和自动化。
事故风险分析及应急资源调查报告
山东物资有限公司 事故风险分析及应急资源调查报告 编制时间：二零一八年六月十日 事故风险分析及应急资源调查报告 一、公司概况 山东物资有限责任公司2006年9月22日成立，位于薛城区沙沟镇东界沟村村北。公司全体员工向广大消费者朋友郑重承诺：以百分之百的好产品回报消费者。热诚欢迎广大客户光临洽谈，真诚期待与您的合作，让我们携手共创互利双赢的美好未来！ 二、事故风险分析 作业过程事故分析 一、风险综述 根据突发事故的发生过程、性质和机理，经危害识别、风险评估，确定厂区存在的风险主要是事故灾难等风险： （1）作业过程存在火灾、机械伤害、车辆伤害、触电、高处坠落等危险等； 二、风险分析 （一）作业过程事故分析 1、火灾事故分析 （1）电气火灾 该厂区主要由变压器通过线路对机械设备供电。如果线路短路、过载或接触电阻过大等原因，可能产生电火花、电弧或引起电线、电缆过热，从而造成火灾。 1）由于变压器制造质量差，或检修失误，或长期过负荷运行等，使内部线圈绝缘损坏，发生短路；变压器分接头接触不良，造成接触电阻过大，导致局部高温起火；变压器铁芯绝缘损坏后，涡流增大，温度升高，引起内部可燃物燃烧；变压器发生短路或过负荷时，若遇变压器的保护装臵失灵，会引起变压器过热着火；若动物跨接在变压
器的低压套管上，引起短路起火。上述均可造成变压器火灾事故的发生。 2）电气线路中的导线由于各种原因造成相线与相线、相线与零线（地线）的连接，在回路中引起电流的瞬间骤然增大的现象叫短路。短路时由于电阻突然减小则电流将突然增大。因此，线路短路时在极短的时间内会发出很大的热量，这个热量不仅能使绝缘层燃烧，而且能使金属熔化，引起邻近的易燃、可燃物质燃烧，从而造成火灾。 一般电气火灾大多数皆因电气短路发生火灾造成，下面主要对造成电气线路发生短路的主要原因进行分析： ①使用绝缘电线、电缆时，没有按具体环境选用，使绝缘受高温、潮湿或腐蚀等作用，失去了绝缘能力。 ②线路年久失修，绝缘层陈旧老化或受损，使线芯裸露。 ③安装、修理人员接错线路，或带电作业时造成人为碰线短路。 ④裸电线安装高度太低，金属物不慎碰在电线上；线路上有金属物件或小动物跌落，发生电线之间的跨接。 ⑤不按规定要求私拉乱接，管理不善，维护不当造成短路。 ⑥电气线路中未装设过负荷及速断保护装置或相关保护装置不全，线路发生短路时不能有效切断电源，导致事故范围扩大。 漏电火灾：当漏电发生时，漏泄的电流在流入大地途中，如遇电阻较大的部位时，会产生局部高温，致使附近的可燃物着火，从而引起火灾。此外，在漏电点产生的漏电火花，同样也会引起火灾。 过负荷火灾：若导线中通过电流量超过了安全载流量时，导线的温度不断升高，这种现象就叫导线过负荷。当导线过负荷时，就加快了导线绝缘层老化变质。当严重过负荷时，导线的温度会不断升高，甚至会引起导线的绝缘发生燃烧，并能引燃导线附近的可燃物，从而造成火灾。 接触电阻过大火灾：在有较大电流通过的电气线路上，如果在某处出现接触电阻过大这种现象时，就会在接触电阻过大的局部范围内产生极大的热量，使金属变色甚至熔化，引起导线的绝缘层发生燃烧，并引燃烧附近的可燃物或导线上积落的粉尘、纤维等，从而造成火灾。 2、机械伤害分析
全球十大大数据企业有哪些
全球十大大数据企业有哪些
全球十大大数据企业有哪些？ 大数据是目前最火热的名词之一，从事大数据分析的朋友都很清楚全世界主要以两大阵营为主：一是以IBM、惠普为代表的数据仓储业务的十大大数据老牌厂商；另一个是以大数据技术、创新力为核心的新兴企业。今天，大圣众包平台带大家了解到底有哪十大大数据企业呢？ 十大大数据企业 1.IBM 根据Wikibon发布的报告，作为大数据业务营收成绩最好的公司IBM，过去一年从大数据相关产品及服务中获得了13亿美元收益。其具体产品包括服务器与存储硬件、数据库软件、分析应用程序以及相关服务等。 2、惠普 惠普早在2012年获得的大数据营收名列第二，总值为6.64亿美元。这家供应商最为知名的方案当数Vertica分析平台。 3、Teradata Teradata凭借自家硬件平台、数据库以及分析软件而声名远播。它同时针对零售及运输行业推出了专门的分析工具。 4、甲骨文 尽管在大家眼中，甲骨文一直以其冠绝群雄的数据库产品闻名，但事实上他们也是大数据领域的主要竞逐者之一。其甲骨文大数据设备将英特尔服务器、ClouderaHadoop发行版以及甲骨文的NoSQL数据库结合到了一起。
5、SAP SAP推出了一系列分析工具，但其中知名度最高的当数其HANA内存内数据库。 6、EMC EMC一方面帮助客户保存并分析大数据，另外也充当着大数据分析智囊营销科学实验室的所在地这家实验室专门分析营销类数据。EMC推出的最新爆炸性消息是与VMware及通用电气一道支持Pivotal公司。 7、Amazon Amazon向来以企业云平台闻名于世，但同时也推出过一系列大数据产品，其中包括基于Hadoop的ElasticMapReduce、DynamoDB大数据数据库以及能够与AmazonWebservices顺利协作的Redshift规模化并行数据仓储方案。 8、微软 微软的大数据发展战略可谓雄心勃勃，包括与Hortonworks建立合作关系、建立一家大数据新兴企业以及推出基于Hortonworks数据平台的HDInsights工
单克隆抗体在肿瘤治疗中的应用
单克隆抗体在肿瘤治疗中的应用 抗体分子是生物学及医学领域中用途最为广泛的蛋白质分子。利用传统的免疫方法或通过细胞工程和基因工程技术制备的抗肿瘤特异性抗原、肿瘤相关抗原、独特型决定簇、某些细胞因子受体、激素及一些癌基因产物的多克隆抗体、单克隆抗体或基因工程抗体等使肿瘤的被动免疫治疗发生了改观。人们可以用单抗单独应用于肿瘤治疗,也可以以单抗为特异性载体而将与其偶联的放射性核素、抗癌药物、毒素、酶和其他类型生物制剂“携运”至肿瘤部位,发挥相应的抗瘤效应,这种免疫偶联物亦称为“生物导弹”。 人们最初期望用类似于抗感染的被动免疫方法来治疗肿瘤,即用特异性的同种或异种抗血清或患同类肿瘤“痊愈”病人的血清注射给肿瘤病人。由于人类肿瘤细胞抗源性、肿瘤细胞异质性等诸多理论上的问题未能解决,因而要获取特异性强且效价高的抗肿瘤抗血清很不现实。直到20世纪70年代中期B 淋巴细胞杂交瘤技术的建立,人类在这领域的研究才向前迈进一大步。B淋巴细胞与鼠的骨髓瘤细胞融合,在选择性培养基的条件下,筛选出杂交瘤细胞,筛选出的杂交瘤细胞继承了其亲代细胞的性质,既可分泌抗体,又能无限传代。由特异抗原致敏的某个B细胞克隆所产生的抗体即为单克隆抗体。这种由杂交瘤技术制备的单抗是杂交瘤细胞所分泌的抗体,其质地均一,纯度高,效价高,且能重复大量生产。由于单克隆抗体特异性高,能在多种抗原中识别特异性抗原决定簇,已帮助人类鉴定出多种肿瘤相关抗原,但某种肿瘤是否存在特异性抗原至今未获普遍认同。 目前认为单抗的作用机制有阻断作用、信号传导作用以及靶向作用等三种作用机制:1１阻断作用 现用于临床的大部分未偶联单抗主要用于自身免疫和免疫抑制,是通过阻断和调节作用完成的。几乎在所有的单抗应用中,通常都是通过阻断免疫系统的一种重要的胞浆或受体-配体相互作用而实现的。另一种相类似的阻断活性可能存在于单抗的抗病毒感染中,通过阻断和抵消病原体的进入和扩散表现出对机体的防御功能,短期给予单抗后可取得长期疗效。2１信号传导作用许多抗癌单抗是通过恢复效应因子,直接启动信号机制而获得细胞毒效应的。在抗-Id的临床试验中,B细胞受体(BCR)与抗体的交联导致正常细胞和肿瘤细胞的生长受抑制和凋亡。对trastuaumab而言,单抗结合可诱导一系列在肿瘤生长控制中起作用的信号传递,该抗原是生长因子受体家族的一个成员,能提供重要的有丝分裂信号,其单抗似乎能阻断与促进肿瘤生长有关的重要的配体-受体相互作用。3１靶向作用单抗靶向肿瘤细胞的首要目的是产生肿瘤特异性反应物,然后由免疫系统中的活化因子将其消灭,如早期抗-Id单抗在淋巴瘤中的应用。研究表明:利用单抗与化学药物、放射性核素以及毒素形成的偶联物具有对肿瘤细胞的选择性杀伤作用,同时具有更高的疗效,并且对耐药性肿瘤细胞也有杀伤作用。这些研究结果为应用于肿瘤治疗的可行性提供了重要依据。单克隆抗体用于抗肿瘤治疗有2种基本的方式,一是单抗的单独应用,二是
信息采集系统解决方案
信息采集系统解决方案
信息采集系统解决方案 1系统概述 信息采集是信息服务的基础，为信息处理和发布工作提供数据来源支持。信息数据来源的丰富性、准确性、实时性、覆盖度等指标是信息服务的关键一环，对信息服务质量的影响至关重要。针对交通流信息数据，包括流量、速度、密度等，目前主要是基于微波、视频、地磁等固定车辆检测器以及浮动车等移动式车辆检测器进行采集，各种采集方式都存在响应的利弊。针对车驾管以及出入境数据，包括车辆信息、驾驶人信息、出入境办证进度信息等，主要是通过和公安相关的数据库进行对接，此类信息将在信息分析处理系统进行详细介绍。 针对目前交通信息来源的多样性以及今后服务质量水平发展对信息来源种类扩展要求，需要建设一套统一的，具备良好兼容性和前瞻性的交通信息统一接入接口。一方面，本期项目的各种交通信息来源可以使用该接口进行数据接入，另一方面，当新的或第三方的交通信息来源需要加入到本系统中来时，可以使用该接口进行数据接入，不需要再次投入资源进行额外开发。 统一接入接口建成后，根据各种数据来源系统的网络环境、系统技术特性和交通流信息数据特点，开发相应的交通信息数据对接程序，逐一完成微波采集系统、浮动车分析系统、人工采集等来源的交通信息数据采集接入。 2系统架构及功能介绍 2.1统一接入接口 统一接入接口的建设的关键任务包括接口技术规范制定、路网路段编码规则约定及交通信息数据结构约定等多个方面。
2.1.1接口技术规范 一方面由于本系统接入的交通信息数据来源多样，开发语言和系统运行的环境均存在差异，不具备统一的技术特性；另一方面，考虑到以后可能需要接入更多新的或第三方的信息系统作为数据来源，应当选择较成熟和通用的接口实现技术作为本项目的交通流信息采集统一接入接口实现技术。 根据目前信息系统建设的行业现状，选择Web Service和TCP/UDP Socket 作为数据传输接口的实现技术是较优的选择。Web Service和TCP/UDP Socket 具有实时性强、通用性强、应用广泛、技术支持资源丰富等优势，可以实现跨硬件平台、跨操作系统、跨开发语言的数据传输和信息交换。 项目实施时需要根据现有的信息采集系统的技术特点来具体分析，以选定采用Web Service或TCP/UDP Socket作为接口实现技术，必要时可以两种方式并举，提供高兼容度的接口形式。 为了保护接入接口及其数据传输的安全性，避免恶意攻击访问，避免恶意数据窃取，可以使用身份认证、加密传输等技术来加以保证。 统一数据采集接口的工作流程可以如下进行：
单克隆抗体制备与应用
单克隆抗体制备与应用 姓名：王志豪学号：10073485 班级：工优070 关键词：单克隆抗体，人抗体，杂交瘤细胞 摘要：1975年德国学者Kohler和英国学者Milstein成功地将骨髓瘤细胞和产生抗体的B淋巴细胞融合为杂交瘤细胞,其分泌的抗体是由识别一种抗原决定簇 的细胞克隆所产生的均一性抗体,称之为单克隆抗体。从鼠源单抗之后,单抗历经了鼠源性抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人源性抗体4个发展阶段。随着分子生物学和细胞生物学的发展,单抗理论几乎应用到生物学研究的每一个区域。 1975 年, Kohler 和Milstein 创立了杂交瘤技术制备单克隆 抗体,此后单克隆抗体迅速广泛地应用于生物学和医学的各个领域。单克隆抗体可用于分析抗原的细微结构及检验抗原抗体未知的结构 关系;生产出针对复杂生物混合物中的特定分子的抗体,可用于分离、分析及纯化该特定分子抗原;其试剂可用于临床诊断和治疗,或用于 以单抗为弹头的“生物导弹”药物等。但单克隆抗体技术自问世以来,在临床治疗方面进展缓慢,主要原因是目前单克隆抗体大多是鼠源性的,而鼠源单抗应用于人体治疗时存在诸多问题:鼠源单抗在人体中 常不能有效激活补体和Fc 受体相关的效应系统;被人体免疫系统所 识别,产生人抗鼠抗体(HAMA) 反应;且在人体循环系统中很快被清除。因此,在保持对特异抗原表位的高亲和力的基础上人源化和全人化的改造,减少异源抗体的免疫原性成为单抗研究的重点。此外,传统杂交瘤技术还存在制备周期较长,成本较高,杂交瘤细胞不稳定抗性会丢
失等缺陷。近年来,随着分子生物学技术的发展,出现了嵌合单克隆抗体和由转基因小鼠、噬菌体展示技术、核糖体展示技术及共价展示技术所制备的单克隆抗体。这些技术可有效解决传统杂交瘤技术所存在的问题,为单克隆抗体的应用提供更广阔的空间。 1994 年, 美国Cell Genesys 公司和Genpharm公司宣布转基因小鼠作为生产全人抗体的载体问世。这项技术是将人抗体基因微位点转入小鼠体内,产生能分泌人抗体的转基因小鼠。其前提是人的抗体基因片段在小鼠体内进行重排并表达,并且这些片段能与小鼠细胞的信号机制相互作用,即在抗原刺激后,这些片段可被选择、表达并活化B 细胞分泌人抗体。这些转基因小鼠的不足之处在于转移基因片段较小,仅30kb 左右,因此这种抗体库在面对抗原多样性时,其抗体应答显得单薄而不足。此后,Green 等人利用基因打靶技术将编码人抗体轻重链的基因片段大约18Mb 的DNA 全部转到自身抗体基因位点已被灭活的小鼠基因组中,再经过繁育筛选,建立了稳定的转基因小鼠品系。这样得到的转基因小鼠对特异的抗原能产生高亲和力的人抗体。用传统的杂交瘤技术,将表达特异抗体的转基因小鼠B 细胞和骨髓瘤细胞融合,获得杂交瘤细胞系,产生人源抗体。利用转基因小鼠技术已获得了一系列抗IL8 、TNFα以及EGFR 的人单克隆抗体,这些细胞因子在肿瘤或其他疾病中起着重要的作用,因此其单克隆抗体作为导向剂具有重要的临床治疗意义。目前生产的单抗大多是鼠源性的，但其在临床应用方面还存在着很大的弊端，主要是鼠源单抗与NK 等免疫细胞表面Fc 段受体亲和力弱,产生的抗体依赖性细胞介导的细胞毒
网络空间安全态势感知与大数据分析平台建设方案V1.0
网络空间安全态势感知与大数据分析平台建设方案 网络空间安全态势感知与大数据分析平台建立在大数据基础架构的基础上，涉及大数据智能建模平台建设、业务能力与关键应用的建设、网络安全数据采集和后期的运营支持服务。 1.1网络空间态势感知系统系统建设 平台按系统功能可分为两大部分：日常威胁感知和战时指挥调度应急处置。 日常感知部分包括大数据安全分析模块、安全态势感知呈现模块、等保管理模块和通报预警模块等。该部分面向业务工作人员提供相应的安全态势感知和通报预警功能，及时感知发生的安全事件，并根据安全事件的危害程度启用不同的处置机制。 战时处置部分提供从平时网络态势监测到战时突发应急、指挥调度的快速转换能力，统筹指挥安全专家、技术支持单位、被监管单位以及各个职能部门，进行协同高效的应急处置和安全保障，同时为哈密各单位提升网络安全防御能力进行流程管理，定期组织攻防演练。 1.1.1安全监测子系统 安全监测子系统实时监测哈密全市网络安全情况，及时发现国际敌对势力、黑客组织等不法分子的攻击活动、攻击手段和攻击目的，全面监测哈密全市重保单位信息系统和网络，实现对安全漏洞、威胁隐患、高级威胁攻击的发现和识别，并为通报处置和侦查调查等业务子系统提供强有力的数据支撑。 安全监测子系统有六类安全威胁监测的能力： 一类是云监测，发现可用性的监测、漏洞、挂马、篡改（黑链/暗链）、钓鱼、和访问异常等安全事件 第二类是众测漏洞平台的漏洞发现能力，目前360补天漏洞众测平台注册有4万多白帽子，他们提交的漏洞会定期同步到态势感知平台，加强平台漏洞发现的能力。 第三类是对流量的检测，把重保单位的流量、城域网流量、电子政务外网流量、IDC 机房流量等流量采集上来后进行检测，发现webshell等攻击利用事件。 第四类把流量日志存在大数据的平台里，与云端IOC威胁情报进行比对，发现APT 等高级威胁告警。 第五类是把安全专家的分析和挖掘能力在平台落地，写成脚本，与流量日志比对，把流量的历史、各种因素都关联起来，发现深度的威胁。 第六类是基于机器学习模型和安全运营专家，把已经发现告警进行深层次的挖掘分析和关联，发现更深层次的安全威胁。
双特异性抗体行业平台梳理及主要产品分析
核心观点 ?双特异抗体可通过特有的作用方式，发挥单抗无法实现的生物学功能，这些功能包括但不限于衔接T细胞和肿瘤、协同抑制信号通路、形成蛋白复合物等；全球已有3款双抗药物（Trion的Removab、安进Blincyto、罗氏Hemlibra）获批上市，适应症包括肿瘤和血友病 ?双抗新启动临床数逐年增加，适应症聚焦肿瘤领域；国内外药企通过管线引进和技术平台授权在双抗领域的布局逐渐加速 ?双抗生产的难点在于避免链错配问题，为解决该问题，主流的双抗技术公司均拥有自身的双抗技术平台，按照双抗结构的不同可分为两大类：1）KiH、CrossMab、ART-Ig等全长双抗平台；2）BiTE、DART、TandAb等片段双抗平台 ?双抗的靶点选择和搭配非常关键，目前主流的双抗有3大类：T细胞连接器（如CD3+CD19）、免疫靶点组合（如PD-1+LAG-3）、肿瘤TAA组合（如EGFR+cMET、HER2双抗等） ?双抗药物的价值在于解决未满足的临床需求。例如安进Blincyto获批用于治疗微小残留病变(MRD)，罗氏Hemlibra减少了A型血友病注射的频率，强生EGFRxcMET双抗JNJ-6372对于奥希替尼耐药和EGFR20外显子插入突变的非小细胞肺癌有良好的治疗效果 ?风险提示：研发进度不及预期
一、欲善其事：双抗行业简介 二、先利其器：主流双抗平台梳理 三、本固枝荣：双抗的靶点选择&搭配 四、鉴往知来：部分已上市和在研双抗管线
全球已有3款双抗获批上市 ?双特异抗体（Bispecific Antibodies, BsAb）是指可以同时结合两个不同抗原或一个抗原不同表位的抗体，因此可通过特有的作用方式，如衔接T细胞和肿瘤、协同抑制信号通路、形成蛋白复合物等方式，发挥单抗无法实现的生物学功能?截至2020年10月，全球已有3款双抗药物获批上市，适应症包括肿瘤和血友病 ?三款已上市双抗药物均已开启国内布局： 1）Trion的Removab：凌腾医药将之引入国内，2020年6月在中国获批两项临床，适应症为晚期胃癌 2）安进Blincyto：2019年10月向NMPA提交上市申请，同年12月被纳入优先审评审批品种； 3）罗氏Hemlibra：2018年12月获NMPA批准上市，用于存在凝血因子VIII抑制物的A型血友病患者的常规预防性治疗已上市双抗药物一览
新型抗HER2单克隆抗体的抗肿瘤作用及机制研究
新型抗HER2单克隆抗体的抗肿瘤作用及机制研究人表皮生长因子受体2(Human Epidermal growth factor Receptor 2,HER2,也称为ErbB2)是受体酪氨酸激酶的ErbB受体家族成员。约20%-30%乳腺癌患者的癌组织中有HER2基因的过度表达,HER2过表达的乳腺癌浸润性强,无病生存期短,预后差。 HER2是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白,它没有天然配体,在单体状态下无活性,当与ErbB家族其他3个成员EGFR、HER3、HER4形成异源二聚体时可使酪氨酸激酶活化,激活MAPK和PI3K/Akt通路,最终导致肿瘤细胞增殖。近年来以HER2为靶点的靶向治疗已成为乳腺癌治疗研究的热点。 Trastuzumab(Herceptin,曲妥珠单抗,赫赛汀)是由美国Genentech公司开发的靶向HER2的人源化单克隆抗体,它于1998年获得美国FDA批准用于HER2高表达转移性乳腺癌的治疗。HER2分子的膜外区包括I、II、III、IV四个结构域,Trastuzumab与HER2分子的细胞外结构域IV结合,可阻断配体非依赖的HER2:HER3异源二聚体的形成,但不能阻断配体依赖的HER2:HER3异源二聚体形成。 即使在HER2高表达乳腺癌,Trastuzumab的有效率也仅为30%。Pertuzumab(Omnitarg,帕妥珠单抗)是美国Genentech公司研制的另一株的抗HER2人源化抗体。 Pertuzumab可通过结合HER2分子膜外区的结构域II阻断配体依赖的HER2:HER3异源二聚体的形成,但不能阻断配体非依赖的二聚体形成。总的说来,Trastuzumab抑制配体非依赖HER2异源二聚体,而Pertuzumab抑制配体依赖的HER2异源二聚体,它们具有互补的抗肿瘤作用机理。
医疗大数据分析应用平台
医疗大数据分析应用平台产品解决方案 （初稿） 本应用平台产品的总体方案思路是：基于目前医疗服务机构及相关机构已有的HLI、NHLI、HIS等有关系统形成并积累的医药医疗大数据和信息，采用最新的大数据技术、云计算技术、BI和数据挖掘技术，形成对医疗行业具有新视角、全方位、智能性、预测性、可视性的深层次展示分析效果（Insight），揭示医疗行业整体规律和内在发展趋势，揭示患者个体的独有特质并形成个性医疗，将医疗行业的宏观大势与每个患者的微观个体定性定量描述有机结合，达到支撑和形成医疗行业新应用场景和新服务模式。“医药医疗大数据”是具有更强的决策力、洞察发现力和流程优化能力的海量、高增长率和多样化的信息资产，但需要新计算处理模式。 1.背景介绍 根据国际著名分析机构Gartner给出的定义：大数据就是那些具有规模大、速度快、种类多三大特征的数据资产。大数据分析从海量数据中筛选出有用的信息，然后通过各种手段将信息转化为洞察力，从而做出正确决策，并最终推动业务发展。通过一系列分析处理，大数据可以帮助企业制定明智且切实可行的战略，获取前所未有的客户洞察，支持客户购买行为，并构建新的业务模式，进而赢得竞争优势。 随着人们的生活水平不断提高，健康也越来越受到家庭的关注。2009 年2 月27 日，我国卫生部公布的第四次国家卫生服务调查结果显示，截止至2008 年，我国居民脑血栓，糖尿病，高血压等慢性病病例数达到2.6亿，占全国总人
数的20%，其中高血压病人对自身疾病的知晓率只有30%，同时这些病人中的治疗率只有25%，控制率仅为6%，糖尿病病人中，能坚持做到规范治疗的也只有33%。由此我们可以看出，建立科学、规范、高质量的慢性病管理策略，实现对人体慢性病的监护具有重大的意义。通过慢性病的早期诊断和监护，不仅能提前预防和控制各种疾病，还能帮助他们合理用药，减少医药开支。另一方面，我国公共医疗卫生资源紧缺，城乡医疗卫生资源的差距比较大，城市人口平均拥有的医疗卫生资源是农村人口的2.5倍以上，比如，占全国总人口近70%的农村拥有全国医疗卫生资源的30%，而占全国总人口30%的城市却占有全国医疗卫生资源的70%，优质的医疗卫生资源集中分布在城市，尤其是大城市。因此，实现城乡之间的医疗卫生资源共享成为丞待解决的重要问题。 同时，随着国家积极倡导“3521”医疗系统建设，我国医疗领域信息化程度得到了很大的提高，预计在全国会出现上百个医疗数据中心，每个数据中心都将承载近1000 万人口的医疗数据，数量多、更新快且类型繁杂，使医院数据库的信息容量不断膨胀，这就产生了医疗大数据。医疗大数据通常具有以下特征: (1) 数据巨量化: 区域医疗数据通常是来自于拥有上百万人口和上百家医疗机构的区域，并且数据呈持续增长的趋势。依照医疗行业的相关规定，患者的数据通常至少需要保留50 年。 (2) 服务实时性: 医疗信息服务中会存在大量在线或实时数据分析处理的需求。例如: 临床中的诊断和用药建议、健康指标预警等。 (3) 存储形式多样化: 医疗数据的存储形式多种多样，例如各种结构化数据表、非( 半) 结构化文本文档、医疗影像等。 (4) 高价值性: 医疗数据对国家乃至全球的疾病防控、新药研发和顽疾攻克
实时数据采集系统方案
实时数据采集系统项目解决方案
目录 1、背景 (2) 1. 1、引言 (2) 1．2、项目目标 (2) 2、应用系统体系结构 (3) 2.1、实时数据采集系统的原理构架 (3) 3、实时数据采集系统的主要功能….. .............................................................. .3 4、实时数据采集系统主要技术特征 (4) 4.1、数据传输方面 (5) 4.2、数据存储方面 (5) 4.3、历史数据 (5) 4.4、图形仿真技术 (5) 5、实时数据采集系统性能特征 (5) 5.1、数据具有实时性 (6) 5.2、数据具有稳定性 (6) 5.3、数据具有准确性 (6) 5.4、数据具有开放性 (6) 6、DCS及实时数据采集机连接说明 (6) 7、系统运行环境说明 (7) 7.1系统网络环境说明 (8) 7.2硬件环境说明 (8)
1、背景 1. 1、引言 随着国家大力推进走新型工业化道路，以信息化带动工业化，以工业化促进信息化。电力企业面临着日趋激烈的竞争。降低成本，提高生产效率，快速响应市场，是电力企业不断追求的目标。要实现上述目标，必须把企业经营生产中的各个环节，包括市场分析、经营决策、计划调度、过程监控、销售服务、资源管理等全部生产经营活动综合为一个有机的整体，实现综合信息集成，使企业在经营过程中保持柔性，因此，建立全厂统一的生产实时数据平台，就成了流程企业今后生产信息化的关键。 1．2、项目目标 “实时数据采集系统”是为生产过程进行实时综合优化服务信息系统提供数据基础。 企业信息化建设的关键问题是集成，即在获取生产流程所需全部信息的基础上，将分散的控制系统、生产调度系统和管理决策系统有机地 集成起来，不同业务和系统间能够实时的交换和共享数据。 ?建立统一的企业数据模型。 ?解决分期建设的不同应用系统、不同电厂之间彼此隔离、互不匹配、 互不共享的“信息孤岛”问题。 ?保证数据来源一致性，提高数据经过层层抽取之后的可信度。 ?汇总、分析和展示企业历史的业务数据。 ?企业管理层能够直接根据各个电厂的真实数据进行统计数据、分析 逐步钻取直到数据根源。 ?透明底层的数据，监督统计分析数据的准确性。
(完整版)国家应急产业分析报告
国家应急产业示范基地建设方案 第一章发展现状 （一）区位情况 如东地理位置优越，气候适宜，资源丰富，开放程度比较高。如东位于江苏省东南部、长江三角洲北翼，具有靠江、靠海、靠上海的独特区位优势，总人口103万，下辖14个镇，2个省级经济开发区，3个特色园区，是一个正在崛起的海港城市。如东属亚热带海洋性季风气候区，四季分明、光照充足、雨量充沛，年平均气温15℃，颇宜人居。如东素有黄金海岸之称，全县陆域面积2000平方公里，海域面积6000平方公里，境内海岸线全长106公里，占江苏全省的九分之一，近海资源十分丰富，是全国最大的文蛤和条斑紫菜生产和出口基地。如东也是全国粮食生产先进县、全国商品瘦肉猪基地先进县，全国山羊板皮出口先进县，驰名中外的狼山鸡故乡，狼山鸡被列为世界八大名鸡之首。如东对外开放程度高，而且社会和谐、民风淳朴，是“江苏省社会治安安全县”。 如东具有独特的江海联运交通优势。如东东濒南黄海，南与上海、苏南一江之隔，西接苏中腹地，北连欧亚大陆桥，贯穿如东境内的五条省道外与宁通高速公路、盐通高速公路、苏通大桥相连。如东县城距最近的飞机场和铁路中转站，均不超过半个小时的车程，与上海、苏州隔江相望，公路、铁路使如东全面融入上海、苏南一小时经济圈。如东拥
有我国东部沿海地区少有的深水海港——洋口港，进入港桥时代的如东，区位条件进一步优化，已经形成了“四三二一”立体式高等级集疏运体系,可通过上海浦东、上海虹桥、南通兴东、苏南硕放四座机场直达，成为上海北翼的重要经济腹地和连接苏南与苏中、苏北的枢纽区。 如东经济开发区是成立于1992年的省级开发区，也是如东重大项目集聚区和高新技术产业示范区，2006年被评为长三角最具投资价值开发区。经开区位于如东县城北侧，与洋口港毗邻，总规划面积140平方公里，依托县城优势和日臻完善的基础设施，高起点规划、高标准建设，实现了“七通一平”，具备率先发展的优越条件。经开区已有美国、英国、日本、泰国、西班牙等国家和香港、台湾等地区的600多家企业落户，总投资逾300亿元，支柱产业初步形成。园区开发走一区多园特色发展道路，安全防护用品产业专业园是经开区重点发展的专业园区，这也是全国最大的安全劳保用品生产出口基地核心区，它与经开区的科技创业园、安防用品产业关联的新材料产业园、机械装备产业园共同支撑了如东经开区的快速可持续发展。
大数据可视化分析平台介绍
大数据可视化分析平台 一、背景与目标 基于邳州市电子政务建设的基础支撑环境，以基础信息资源库(人口库、法人库、宏观经济、地理库)为基础，建设融合业务展示系统，提供综合信息查询展示、信息简报呈现、数据分析、数据开放等资源服务应用。实现市府领导及相关委办的融合数据资源视角，实现数据信息资源融合服务与创新服务，通过系统达到及时了解本市发展的综合情况，及时掌握发展动态,为政策拟定提供依据。 充分运用云计算、大数据等信息技术，建设融合分析平台、展示平台，整合现有数据资源,结合政务大数据的分析能力与业务编排展示能力，以人口、法人、地理，人口与地理,法人与地理，实现基础展示与分析,融合公安、交通、工业、教育、旅游等重点行业的数据综合分析，为城市管理、产业升级、民生保障提供有效支撑。 二、政务大数据平台 1、数据采集和交换需求:通过对各个委办局的指定业务数据进行汇聚,将分散的数据进行物理集中和整合管理，为实现对数据的分析提供数据支撑。将为跨机构的各类业务系统之间的业务协同，提供统一和集中的数据交互共享服务。包括数据交换、共享和EＴL等功能。 ２、海量数据存储管理需求：大数据平台从各个委办局的业务系统里抽取的数据量巨大,数据类型繁杂,数据需要持久化的存储和访问。不论是结构化数据、半结构化数据，还是非结构化数据,经过数据存储引擎进行建模后，持久化保存在存储系统上。存储系统要具备
高可靠性、快速查询能力。 3、数据计算分析需求：包括海量数据的离线计算能力、高效即席数据查询需求和低时延的实时计算能力。随着数据量的不断增加，需要数据平台具备线性扩展能力和强大的分析能力,支撑不断增长的数据量，满足未来政务各类业务工作的发展需要，确保业务系统的不间断且有效地工作。 4、数据关联集中需求：对集中存储在数据管理平台的数据，通过正确的技术手段将这些离散的数据进行数据关联,即:通过分析数据间的业务关系，建立关键数据之间的关联关系，将离散的数据串联起来形成能表达更多含义信息集合，以形成基础库、业务库、知识库等数据集。 5、应用开发需求:依靠集中数据集,快速开发创新应用，支撑实际分析业务需要。 6、大数据分析挖掘需求:通过对海量的政务业务大数据进行分析与挖掘,辅助政务决策,提供资源配置分析优化等辅助决策功能， 促进民生的发展。
数据采集处理项目技术方案
xxx大数据库中心数据库 投资商和企业数据采集处理项目 项目编号： 技术方案 xxx有限公司 二○一七年六月 目录 1 引言 ................................................................................................................................................................... 1.1 项目背景 (2) 1.2 项目目标............................................................................................................................................. 1.3 建设原则............................................................................................................................................. 1.4 参考规范............................................................................................................................................. 1.5 名词解释............................................................................................................................................. 2 云数据采集中心 ............................................................................................................................................... 2.1 需求概述............................................................................................................................................. 2.2 总体设计 (7) 2.3 核心技术及功能 ................................................................................................................................. 3 大数据计算平台 ............................................................................................................................................... 3.1 需求概述........................................................................................................................................... 3.2 总体设计........................................................................................................................................... 3.3 数据模型设计................................................................................................................................... 4 数据运营 ......................................................................................................................................................... 4.1 数据挖掘分析 .................................................................................................................................... 4.2 数据分析处理的主要工作 ................................................................................................................ 4.3 数据分析团队组织和管理 ................................................................................................................ 5 安全设计 ........................................................................................................................................................... 6 风险分析 ........................................................................................................................................................... 7 部署方案 ........................................................................................................................................................... 8 实施计划 ........................................................................................................................................................... 9 技术规格偏离表 ............................................................................................................................................... 10 售后服务承诺 ................................................................................................................................................. 11 关于运行维护的承诺 ..................................................................................................................................... 12 保密措施及承诺 ............................................................................................................................................. 13 培训计划 .........................................................................................................................................................