BLINCYTO 双特异性抗体 处方
安维汀的作用机制
安维汀（贝伐珠单抗注射液）的作用机制 血管生成是新血管 形成的过程。肿瘤 需建立独立 的血供 以使其直径 超过 1-2mm ，因此血管生成是恶性肿瘤生长中的一个重要过程。 VEGF 为肿瘤血管 生成的关键调控者 ［1 , 2］ ，并且是唯一一种表达于整个肿瘤生命周期的血管生成因 子 ［3,4］ 。VEGF 的持续表达，以及VEGF 和内皮细胞的遗传学稳定性（基于临床 前研究的观 察结果）［2,5］ ，可使-直接并且持续靶向于VEGF 成为一种重要的抗 肿瘤策略。 安维汀（贝伐珠单抗注射液）的精确 VEGF 抑制作用：理解安维汀（贝伐珠单 抗注射液）的作用机制 安维汀直接抑制VEGF 可阻断血管生成级联反应 ［1-4］ 血置生成 安堆;T 咒讯鮭单抗注J 桂?冋在Ifi 夕聊那ECJF 因lit.可収抑制血抵生成而不 干扰眶GF 通路以外的兗点 * 安维汀是一种可特异性结合VEGF 的人源化单克隆抗体，并可阻断VEGF 受体的激活。 * 安维汀可在胞外抑制VEGF ,因此，可以抑制血管生成而不干扰 VEGF 通路以外的靶点 ［1-4］ 。 * 临床前模型和临床观察的结果均提示，安维汀可在整个肿瘤生长过程中发 挥持续的抗血管效应 血番生成 血管生底 王豪通过 VEGFIHVEGFR2 的相互作用而介导
现存肿瘤血管出现快速退化，可表现为微血管密度的显著降低 [5 — ?使存活的成熟血管正常化［6,8］ ?抑制肿瘤血管再生［9,10］ ?安维汀抑制VEGF的结果包括［11 -4］: ?维持功能更佳和结构正常的血管 ?潜在改善药物输送的能力 ?抑制肿瘤生长和转移 ?抗VEGF药物的效应可迅速产生，有时候甚至在单次输注后即可产生, 而单克隆抗体的长半衰期也可使抗VEGF效应持续维持［5］。 安维汀?（贝伐珠单抗注射液）可使肿瘤血管退化 在结肠癌异种移植瘤模型中观察到的血管退化［5］ Yuan F, etal. PNAS USA 1996;93(25):14765 -70. Copyright 2009 Nati onal Academy of Scien ces, USA. 临床前模型和临床观察的结果均显示，安维汀?可使现存的肿瘤血管退化。在单 次输注安维汀？单药后，肿瘤血管的体积和密度可出现显著减小［5°O 在一项使用人类肿瘤建立的异种移植瘤临床前模型中，单次输注（0.2ml ）安维汀?可使肿瘤血管的体积减少80% [5]，这种变化可在输注24小时内迅速出现。
单克隆抗体在肿瘤治疗中的应用
单克隆抗体在肿瘤治疗中的应用 【摘要】单克隆抗体在一段相当短的时间内成为治疗癌症的主流方法。它们的第一个用途是作为致癌受体酪氨酸激酶受体拮抗剂，但今天单克隆抗体已成为长期寻求的有效化疗药物靶向递送的载体并作为操纵抗癌免疫反应的功能的强大的工具。在临床上有更加可喜的成果，未来将有可能看到持续增长治疗性抗体和它们的衍生物的发展。 由于单克隆抗体药物专一性强、疗效显著，为抗肿瘤治疗开辟了一条新的途径，因此成为近年来研究的热点药物之一。单克隆抗体抗体是由B 淋巴细胞转化而来的浆细胞分泌的，每个B淋巴细胞株只能产生一种它专有的、针对一种特异性抗原决定簇的抗体。这种从一株单一细胞系产生的抗体就叫单克隆抗体，简称单抗。这些抗体具有相同的结构和特性。抗体与特异性表达的肿瘤细胞表面蛋白质结合，从而阻碍蛋白质的表达，起到抗肿瘤作用。抗体还可使B 淋巴细胞产生免疫反应，诱导癌细胞凋亡。早期单抗为鼠源性单抗，易被人体免疫系统识别，应用受到限制。后来采用基因工程的方法生产人源或人鼠嵌合型单抗，广泛应用于临床。 单抗药物治疗主要是利用其靶向性来干预肿瘤发生发展过程中的各个通路，或是激活宿主对肿瘤的免疫等。随着生物医学的不断发展，一定会出现具有更高靶向性的单抗药物。但是，单抗药物还存在一些尚未解决的问题，最突出的问题是如何降低单抗的免疫原性，单抗的异源性所引起的抗体反应，不但降低了单抗的效价，而且会给患者带来严重的后果。因此，对异源性单抗进行改造以及人源性单抗的研制成为单抗研究的重要方向 1.EGEG疗法 表皮生长因子受体EGFR是一种细胞表面蛋白，与多种癌症密切相关，也是癌症治疗的主要靶标。基因编码信息被翻译为特定蛋白，不过，许多蛋白必须经由翻译后程序激活，比如自身磷酸化。蛋白激活影响着许多重要的细胞过程，包括细胞增殖、分化和迁移。若EGFR 出现故障使这些过程脱离控制，就会导致癌症。然而，尽管EGFR与癌症有着密切关联，人们对EGFR的激活机制还并不完全了解。 受体酪氨酸激酶是一个细胞表面受体大家族，EGFR也是其中一员。EGFR有一个细胞外的配体结合域，和一个细胞内的激酶区域。EGFR激活是其配体EGF结合到配体结合域，诱导受体二聚化，随后二聚体的两个激酶区域相互磷酸化。因为在相对较低的浓度下，即使没有EGF诱导的二聚化，单独的激酶域在溶液中也能自激活。二聚化是指两个同样的分子聚合形成单个化合物。研究发现，除了配体EGF结合以外，EGFR激活还需要EGFR跨膜螺旋和
单克隆抗体在肿瘤治疗中的应用
单克隆抗体在肿瘤治疗中的应用 抗体分子是生物学及医学领域中用途最为广泛的蛋白质分子。利用传统的免疫方法或通过细胞工程和基因工程技术制备的抗肿瘤特异性抗原、肿瘤相关抗原、独特型决定簇、某些细胞因子受体、激素及一些癌基因产物的多克隆抗体、单克隆抗体或基因工程抗体等使肿瘤的被动免疫治疗发生了改观。人们可以用单抗单独应用于肿瘤治疗,也可以以单抗为特异性载体而将与其偶联的放射性核素、抗癌药物、毒素、酶和其他类型生物制剂“携运”至肿瘤部位,发挥相应的抗瘤效应,这种免疫偶联物亦称为“生物导弹”。 人们最初期望用类似于抗感染的被动免疫方法来治疗肿瘤,即用特异性的同种或异种抗血清或患同类肿瘤“痊愈”病人的血清注射给肿瘤病人。由于人类肿瘤细胞抗源性、肿瘤细胞异质性等诸多理论上的问题未能解决,因而要获取特异性强且效价高的抗肿瘤抗血清很不现实。直到20世纪70年代中期B 淋巴细胞杂交瘤技术的建立,人类在这领域的研究才向前迈进一大步。B淋巴细胞与鼠的骨髓瘤细胞融合,在选择性培养基的条件下,筛选出杂交瘤细胞,筛选出的杂交瘤细胞继承了其亲代细胞的性质,既可分泌抗体,又能无限传代。由特异抗原致敏的某个B细胞克隆所产生的抗体即为单克隆抗体。这种由杂交瘤技术制备的单抗是杂交瘤细胞所分泌的抗体,其质地均一,纯度高,效价高,且能重复大量生产。由于单克隆抗体特异性高,能在多种抗原中识别特异性抗原决定簇,已帮助人类鉴定出多种肿瘤相关抗原,但某种肿瘤是否存在特异性抗原至今未获普遍认同。 目前认为单抗的作用机制有阻断作用、信号传导作用以及靶向作用等三种作用机制:1１阻断作用 现用于临床的大部分未偶联单抗主要用于自身免疫和免疫抑制,是通过阻断和调节作用完成的。几乎在所有的单抗应用中,通常都是通过阻断免疫系统的一种重要的胞浆或受体-配体相互作用而实现的。另一种相类似的阻断活性可能存在于单抗的抗病毒感染中,通过阻断和抵消病原体的进入和扩散表现出对机体的防御功能,短期给予单抗后可取得长期疗效。2１信号传导作用许多抗癌单抗是通过恢复效应因子,直接启动信号机制而获得细胞毒效应的。在抗-Id的临床试验中,B细胞受体(BCR)与抗体的交联导致正常细胞和肿瘤细胞的生长受抑制和凋亡。对trastuaumab而言,单抗结合可诱导一系列在肿瘤生长控制中起作用的信号传递,该抗原是生长因子受体家族的一个成员,能提供重要的有丝分裂信号,其单抗似乎能阻断与促进肿瘤生长有关的重要的配体-受体相互作用。3１靶向作用单抗靶向肿瘤细胞的首要目的是产生肿瘤特异性反应物,然后由免疫系统中的活化因子将其消灭,如早期抗-Id单抗在淋巴瘤中的应用。研究表明:利用单抗与化学药物、放射性核素以及毒素形成的偶联物具有对肿瘤细胞的选择性杀伤作用,同时具有更高的疗效,并且对耐药性肿瘤细胞也有杀伤作用。这些研究结果为应用于肿瘤治疗的可行性提供了重要依据。单克隆抗体用于抗肿瘤治疗有2种基本的方式,一是单抗的单独应用,二是
单克隆抗体制备与应用
单克隆抗体制备与应用 姓名：王志豪学号：10073485 班级：工优070 关键词：单克隆抗体，人抗体，杂交瘤细胞 摘要：1975年德国学者Kohler和英国学者Milstein成功地将骨髓瘤细胞和产生抗体的B淋巴细胞融合为杂交瘤细胞,其分泌的抗体是由识别一种抗原决定簇 的细胞克隆所产生的均一性抗体,称之为单克隆抗体。从鼠源单抗之后,单抗历经了鼠源性抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人源性抗体4个发展阶段。随着分子生物学和细胞生物学的发展,单抗理论几乎应用到生物学研究的每一个区域。 1975 年, Kohler 和Milstein 创立了杂交瘤技术制备单克隆 抗体,此后单克隆抗体迅速广泛地应用于生物学和医学的各个领域。单克隆抗体可用于分析抗原的细微结构及检验抗原抗体未知的结构 关系;生产出针对复杂生物混合物中的特定分子的抗体,可用于分离、分析及纯化该特定分子抗原;其试剂可用于临床诊断和治疗,或用于 以单抗为弹头的“生物导弹”药物等。但单克隆抗体技术自问世以来,在临床治疗方面进展缓慢,主要原因是目前单克隆抗体大多是鼠源性的,而鼠源单抗应用于人体治疗时存在诸多问题:鼠源单抗在人体中 常不能有效激活补体和Fc 受体相关的效应系统;被人体免疫系统所 识别,产生人抗鼠抗体(HAMA) 反应;且在人体循环系统中很快被清除。因此,在保持对特异抗原表位的高亲和力的基础上人源化和全人化的改造,减少异源抗体的免疫原性成为单抗研究的重点。此外,传统杂交瘤技术还存在制备周期较长,成本较高,杂交瘤细胞不稳定抗性会丢
失等缺陷。近年来,随着分子生物学技术的发展,出现了嵌合单克隆抗体和由转基因小鼠、噬菌体展示技术、核糖体展示技术及共价展示技术所制备的单克隆抗体。这些技术可有效解决传统杂交瘤技术所存在的问题,为单克隆抗体的应用提供更广阔的空间。 1994 年, 美国Cell Genesys 公司和Genpharm公司宣布转基因小鼠作为生产全人抗体的载体问世。这项技术是将人抗体基因微位点转入小鼠体内,产生能分泌人抗体的转基因小鼠。其前提是人的抗体基因片段在小鼠体内进行重排并表达,并且这些片段能与小鼠细胞的信号机制相互作用,即在抗原刺激后,这些片段可被选择、表达并活化B 细胞分泌人抗体。这些转基因小鼠的不足之处在于转移基因片段较小,仅30kb 左右,因此这种抗体库在面对抗原多样性时,其抗体应答显得单薄而不足。此后,Green 等人利用基因打靶技术将编码人抗体轻重链的基因片段大约18Mb 的DNA 全部转到自身抗体基因位点已被灭活的小鼠基因组中,再经过繁育筛选,建立了稳定的转基因小鼠品系。这样得到的转基因小鼠对特异的抗原能产生高亲和力的人抗体。用传统的杂交瘤技术,将表达特异抗体的转基因小鼠B 细胞和骨髓瘤细胞融合,获得杂交瘤细胞系,产生人源抗体。利用转基因小鼠技术已获得了一系列抗IL8 、TNFα以及EGFR 的人单克隆抗体,这些细胞因子在肿瘤或其他疾病中起着重要的作用,因此其单克隆抗体作为导向剂具有重要的临床治疗意义。目前生产的单抗大多是鼠源性的，但其在临床应用方面还存在着很大的弊端，主要是鼠源单抗与NK 等免疫细胞表面Fc 段受体亲和力弱,产生的抗体依赖性细胞介导的细胞毒
双特异性抗体行业平台梳理及主要产品分析
核心观点 ?双特异抗体可通过特有的作用方式，发挥单抗无法实现的生物学功能，这些功能包括但不限于衔接T细胞和肿瘤、协同抑制信号通路、形成蛋白复合物等；全球已有3款双抗药物（Trion的Removab、安进Blincyto、罗氏Hemlibra）获批上市，适应症包括肿瘤和血友病 ?双抗新启动临床数逐年增加，适应症聚焦肿瘤领域；国内外药企通过管线引进和技术平台授权在双抗领域的布局逐渐加速 ?双抗生产的难点在于避免链错配问题，为解决该问题，主流的双抗技术公司均拥有自身的双抗技术平台，按照双抗结构的不同可分为两大类：1）KiH、CrossMab、ART-Ig等全长双抗平台；2）BiTE、DART、TandAb等片段双抗平台 ?双抗的靶点选择和搭配非常关键，目前主流的双抗有3大类：T细胞连接器（如CD3+CD19）、免疫靶点组合（如PD-1+LAG-3）、肿瘤TAA组合（如EGFR+cMET、HER2双抗等） ?双抗药物的价值在于解决未满足的临床需求。例如安进Blincyto获批用于治疗微小残留病变(MRD)，罗氏Hemlibra减少了A型血友病注射的频率，强生EGFRxcMET双抗JNJ-6372对于奥希替尼耐药和EGFR20外显子插入突变的非小细胞肺癌有良好的治疗效果 ?风险提示：研发进度不及预期
一、欲善其事：双抗行业简介 二、先利其器：主流双抗平台梳理 三、本固枝荣：双抗的靶点选择&搭配 四、鉴往知来：部分已上市和在研双抗管线
全球已有3款双抗获批上市 ?双特异抗体（Bispecific Antibodies, BsAb）是指可以同时结合两个不同抗原或一个抗原不同表位的抗体，因此可通过特有的作用方式，如衔接T细胞和肿瘤、协同抑制信号通路、形成蛋白复合物等方式，发挥单抗无法实现的生物学功能?截至2020年10月，全球已有3款双抗药物获批上市，适应症包括肿瘤和血友病 ?三款已上市双抗药物均已开启国内布局： 1）Trion的Removab：凌腾医药将之引入国内，2020年6月在中国获批两项临床，适应症为晚期胃癌 2）安进Blincyto：2019年10月向NMPA提交上市申请，同年12月被纳入优先审评审批品种； 3）罗氏Hemlibra：2018年12月获NMPA批准上市，用于存在凝血因子VIII抑制物的A型血友病患者的常规预防性治疗已上市双抗药物一览
新型抗HER2单克隆抗体的抗肿瘤作用及机制研究
新型抗HER2单克隆抗体的抗肿瘤作用及机制研究人表皮生长因子受体2(Human Epidermal growth factor Receptor 2,HER2,也称为ErbB2)是受体酪氨酸激酶的ErbB受体家族成员。约20%-30%乳腺癌患者的癌组织中有HER2基因的过度表达,HER2过表达的乳腺癌浸润性强,无病生存期短,预后差。 HER2是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白,它没有天然配体,在单体状态下无活性,当与ErbB家族其他3个成员EGFR、HER3、HER4形成异源二聚体时可使酪氨酸激酶活化,激活MAPK和PI3K/Akt通路,最终导致肿瘤细胞增殖。近年来以HER2为靶点的靶向治疗已成为乳腺癌治疗研究的热点。 Trastuzumab(Herceptin,曲妥珠单抗,赫赛汀)是由美国Genentech公司开发的靶向HER2的人源化单克隆抗体,它于1998年获得美国FDA批准用于HER2高表达转移性乳腺癌的治疗。HER2分子的膜外区包括I、II、III、IV四个结构域,Trastuzumab与HER2分子的细胞外结构域IV结合,可阻断配体非依赖的HER2:HER3异源二聚体的形成,但不能阻断配体依赖的HER2:HER3异源二聚体形成。 即使在HER2高表达乳腺癌,Trastuzumab的有效率也仅为30%。Pertuzumab(Omnitarg,帕妥珠单抗)是美国Genentech公司研制的另一株的抗HER2人源化抗体。 Pertuzumab可通过结合HER2分子膜外区的结构域II阻断配体依赖的HER2:HER3异源二聚体的形成,但不能阻断配体非依赖的二聚体形成。总的说来,Trastuzumab抑制配体非依赖HER2异源二聚体,而Pertuzumab抑制配体依赖的HER2异源二聚体,它们具有互补的抗肿瘤作用机理。
2015年双特异性抗体回顾
现代药物探索杂志，2015年3月，00卷00号刊 导语：双特异性抗体将两种抗体的功能结合在一个分子中。目前市场上有两个双特异性抗体（一个近期被批准），还有更多正处于临床研发中。在大型制药企业的推动下，双特异性抗体正成为新一代的生物制品。 双特异性抗体 作者：Roland E.Kontermann和Ulrich Brinkmann 免疫和细胞生物学学院，斯图加特大学，德国 罗氏制药早期研发，大分子研究，罗氏创新中心，罗氏制药的研究和早期发展（PRED），大分子研究，罗氏彭茨贝格创新中心，彭茨贝格，德国 双特异性抗体（bsAbs）结合了两种抗体的特异性，可同时定位不同的抗原或表位。具有双目标靶向功能性的BsAbs可与多个表面受体或相关配体发生相互作用，例如与癌症、增殖或炎症进程。BsAbs还可以拉近多个目标，在一个细胞中支持蛋白复合物的形成，或使多个细胞发生接触。“强制连接”功能的例子有在凝血级联反应或靶向免疫细胞招募剂和/或激活剂中，bsAbs支持蛋白质络合。经过多年的研究和研发（R＆D），2009年第一个bsAb 被批准。第二个bsAb上市是在2014年12月，还有几个处在临床试验阶段。在这里，我们描述bsAbs成为下一波抗体为基础的治疗方法的潜力，侧重于临床开发中的分子。 重组双特异性抗体 重组类IgG双特异性抗体的概念原型二十多年前就被设计出来了。Morrison和他的同事们利用灵活的连接肽段将具有不同结合特异性的单链可变区融合到IgG重链的C末端【1】。这种分子因为具有双重功能而与正常抗体区分开来。最初技术的瓶颈阻碍了其进一步发展，使双功能抗体始终主要是学术和生物技术领域研发的一个话题。然而，技术的快速发展使重组蛋白衍生物工程设计、生产和发展成为可能，加上来自制药工业的新的兴趣，双特异性抗体研究领域正式启动。现在，已经可以获得许多适合作为治疗用蛋白的不同的bsAb形式【2-17】。初始阶段在学术领域中时常发生，多种蛋白构型都被证实足够有力支撑其临床应用。这也随后引发了制药企业的浓厚兴趣，包括罗氏公司、辉瑞、基因泰克、赛诺菲安万特，艾伯维，中外制药，安进和其他公司，现在都在研发双特异性抗体药物。 起初，bsAb是将两个不同的、纯化的单克隆抗体（mAbs）通过化学交联生成，或者是将2 株表达不同单克隆抗体的杂交瘤融合，构建4 倍体杂交瘤。但是，两株异源抗体的轻重链随机装配，理论上体系中会有10 多种不同组合的抗体存在，为抗体纯化和质控带来了巨大的挑战【18】。在过去的二十多年里，基因工程技术导致了一系列双特异性重组抗体形式的产生，现在已经有50多种不同的形式【2】。这使得治疗和诊断用的bsAb的发展发生了革命性变化，使研究人员可以根据目标产物特性要求来调整bsAbs的大小、化合价、灵活性、半衰期和体内分布。 一般来说，bsAb可以分成两大类，一类是含有Fc区，另一类是缺乏Fc区的，后者通常小于免疫球蛋白和含有Fc区的类IgG双特异性分子（图1）。Fc区有利于采用已建立的针对IgG分子的流程来对bsAb进行纯化，并且能改善其溶解性和稳定性。此外，Fc区还对Fc-介导的效应功能有影响，可能是一些治疗应用所需的附加效应，例如抗体依赖的细胞毒性（ADCC）、补体结合（CDC）和由于其具有更大的分子量和Fc新生儿受体（FcRn）介导的循
单克隆抗体药物综述
单克隆抗体药物综述 摘要: 通过淋巴细胞杂交瘤技术或基因工程技术制备单克隆抗体药物,已经成为生物制药领域的一个重要方面,由于单克隆抗体药物专一性强、疗效显著,因此成为近年来研究的热点药物之一。此文就单抗药物的分类、应用进行了综述,并对其应用前景及存在的不足作了概述。 关键词:单克隆抗体抗体药物靶向联用 自1975 年Koeh ler 和M ilstein 首先报道利用小鼠杂交瘤细胞制备单克隆抗体以来, 经过近30 年的发展, 单抗技术在生命科学研究及医学实践方面作出了杰出的贡献, 已经成为了现代生物技术产业的支柱之一。 然而, 尽管单抗推动了生物诊断技术的革命, 但是在将单抗应用于人体疾病的治疗方面, 却在长时间内迟迟没有进展。早期的临床试验结果都不尽人意, 这是因为鼠源单抗应用于人体有许多限制]. 现今上市的单抗药物, 治疗的领域主要集中在肿瘤、自身免疫疾病、器官移植排斥及病毒感染等领域。由于单抗具有明确的作用位点, 与靶位点亲和力高, 而且通过改造的抗体其免疫原性大大减弱, 这些因素使得单抗在临床治疗中具有特异性强、见效快、副作用较低等优点, 因而单抗治疗有着广阔的前景。目前, FDA 批准上市的17 个单抗药物中即有8 个是用于治疗淋巴细胞肿瘤、乳腺癌及结直肠癌等, 而在开发阶段的单抗也有一半以上是与治疗各种癌症相关。可以预见, 在未来几年来将有更多的治疗性单抗药物上市, 其市场份额将进一步扩大。 目前, 单抗类药物的市场销售逐年提升的年均增长幅度在20%以上, 表现强劲。用于治疗非霍奇金淋巴瘤的单抗药物R ituxan 已成为世界第一的抗肿瘤药物, 2003 年销售为14 . 89亿美元, 2002 年为11 . 63 亿美元, 在2002 年全球最畅销前50位商标名处方药中排名43 位。用于治疗关节炎的单抗药物Rem icade, 2002 年销售额为12 . 97 亿美元, 当年全球药物销售排名第37 位。2000 年世界单抗药物的销售额为22 . 05 亿美元, 据 F ro st&Sullivan 预测, 到2003 年销售额将达到47 亿美元。 下面就单克隆抗体药物的研究进展作一综述。 1单克隆抗体药物的分类 单抗药物一般分为:治疗疾病(尤其是肿瘤)的单抗药剂、抗肿瘤单抗偶联物、治疗其他疾病的单抗。单抗药剂针对的靶点通常为细胞表面的疾病相关抗原或特定的受体。如:最早被美国FDA批准用于治疗肿瘤的单抗药物利妥昔单抗;抗肿瘤单抗偶联物,或称免疫偶联物( Immunoconjugate) , 由单抗与有治疗作用的物质(如:放射性核素、毒素和药物等)两部分构成,其中包括放射免疫偶联物、免疫毒素、化学免疫偶联物,此外还有酶结合单抗偶联物、光敏剂结合单抗偶联物等。 2作为肿瘤治疗药剂的单克隆抗体药物 表1概括了近年来美国FDA 批准上市的5 个治疗肿瘤的单克隆抗体药物的基本情况,下面具体加以介绍。 2. 1利妥昔单抗
双特异性抗体最新研究进展
现下火热的双特异性抗体，你赶上了吗？ 2014-11-07小F咸达数据 导读 2014年10月安进宣布FDA已经接受其癌症免疫治疗药物blinatumomab的评审申请，用于治疗费城染色体阴性的复发性白血病（Ph-ALL）。在此之前的5月份，Blinatumomab就获得FDA的优先审批资格。同时安进也已经向EMA申请上市用于治疗Ph-ALL。Blinatumomab获得这么多资格的很大一部分原因是本品是美国第一个用于治疗ALL的双特异性抗体（BsAB）。 双特异性抗体是含有2种特异性抗原结合位点的人工抗体，能在靶细胞和功能分子(细胞)之间架起桥梁，激发具有导向性的免疫反应，是基因工程抗体的一种，现已成为抗体工程领域的热点，在肿瘤的免疫治疗中具有广阔的应用前景。目前这种抗体的制备主要有三种方法：化学偶联法，杂交—杂交瘤法，基因工程抗体制备法（最常用也最先进）。 尽管现在双特异性抗体又重新火起来（18种BsAB已进入临床阶段，具体见后文），但是，其并不是特别新颖的东西。早在30年前，Medarex公司就研制了第一款双特异性抗体，并于2001年进入三期临床，不幸的是，由于生产问题以及临床试验的失败导致一切覆灭，这种治疗方法也归于沉寂。尽管后来Trion制药用大鼠-小鼠杂交的方法成功的研制出双特异性抗体catumaxomab，并于2009年以治疗恶性腹水的适应症进入欧洲市场，但是仍 然没有几家公司研制这种难以控制以及相对低效的四元杂交瘤为基础的双特异性制剂。 若干年过去，研究者们也在各种研究中学到了很多，现在的双特异性抗体已经更稳定，更易生产，免疫原性更低，在体内维持的时间也越长。Blinatumomab已经在临床试验中成功的显示了其有效性，为双特异性抗体再次正名。但是，这种抗体仍然需要面临毒性问题以及繁琐的行政问题。能否成功上市，用于治疗疾病，还需拭目以待。 关于Blinatumomab：Blinatumomab2000年由 Micromet研制，2012
单克隆抗体及基因工程抗体的制备题库1-2-10
单克隆抗体及基因工程抗体的制备题库1- 2-10
问题： [单选,A2型题,A1A2型题]B细胞杂交瘤技术中细胞融合的选择培养基是（）。 A.HAT培养基 B.次黄嘌呤培养基 C.甲氨蝶呤培养基 D.嘧啶核苷培养基 E.胸腺嘧啶核苷培养基 细胞杂交瘤技术中细胞融合的选择培养基含有三种关键成分：次黄嘌呤（H）、氨基蝶呤（A）、胸腺嘧啶核苷（T），缩写为HAT培养基。
问题： [单选,A2型题,A1A2型题]阳性杂交瘤细胞克隆化培养时，多少细胞数才能进行克隆化培养（）。 A.单个 B.多个 C.双个 D.混合 E.没有数目限制 杂交瘤细胞形成后的初期很不稳定，为确保单克隆抗体的专一性及避免其他阴性细胞对其生长的影响，必须将阳性杂交瘤细胞进行单细胞分离培养，产生单克隆杂交瘤细胞，经2～3次检测均为阳性的杂交瘤单个细胞，才能进行克隆化培养。
问题： [单选,A2型题,A1A2型题]用于制备单克隆抗体的骨髓瘤细胞不具有以下哪一特点（）。 A.稳定易培养 B.自身可分泌免疫球蛋白 C.融合率高 D.HCPRT缺陷株 E.是肿瘤细胞 多发性骨髓瘤是B细胞系恶性肿瘤，骨髓瘤细胞具有稳定、易培养，自身不分泌免疫球蛋白及细胞因子，融合率高，HGPRT缺陷等特点。 (rpg游戏 https://www.sodocs.net/doc/fc12069172.html,/)
问题： [单选,A2型题,A1A2型题]单克隆抗体的纯化可不采用以下哪一种方法（）。 A.盐析法 B.凝胶过滤法 C.离子交换层析法 D.辛酸提取法 E.放射免疫法 单克隆抗体经初步处理后，再按所要求的纯度不同采用相应的纯化方法，一般采用盐析、凝胶过滤、离子交换层析和辛酸提取等方法。
综述-单克隆抗体的研究进展
单克隆抗体的研究进展 摘要：单克隆抗体近年来发展迅速，并广泛应用于医学，生物学，免疫学等多种学科。单抗药物可用于治疗肿瘤、病毒性感染、心血管病以及其它疾病，尤其是用于治疗肿瘤，已显示出良好的前景。本文参阅近10年国内外相关文献，并进行整理，综述单克隆抗体的研究进展，着重阐述用于治疗肿瘤的单克隆抗体应用中存在的问题、解决方法以及研究的展望。 关键词：单克隆抗体；抗肿瘤药物；治疗 单抗药物治疗疾病具有明确的靶向性，作用机制明确，因而具有起效快、疗效好、副作用小等优点。尤其是对肿瘤的治疗，能克服化疗药物不能有效区分正常细胞和肿瘤细胞、副作用大等缺点。同时，单克隆抗体体积小，能更有效地透入肿瘤；分子小、消除快、累积毒性小；所携带的弹头脱离后，可较快被清除；循环中免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小；半衰期短；穿透性好；能穿过血脑屏障，因而还可以作为新一代靶向载体。与化学药物、毒素、放射性核素、生物因子、基因、分化诱导剂、光敏剂、酶等物质构成单克隆抗体靶向药物，把杀伤肿瘤细胞的活性物质特异的输送到肿瘤部位，利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定的受体特异性识别，从而把药物直接导向肿瘤细胞，提高药物疗效，降低药物对循环系统及其他部位的毒性[1]。 1作用机制 目前，单抗的作用机制并不十分明确，通过研究，目前认为有阻断作用、信号传导作用以及靶向作用等三种作用机制[1]。 1.1阻断作用 现用于临床的大部分未偶联单抗主要用于自身免疫和免疫抑制，是通过阻断和调节作用完成的。几乎在所有的单抗应用中，通常是通过阻断免疫系统的一种重要的胞桨或受体-配体相互作用而实现的。另一种相类似的阻断活性可能存在于单抗的抗病毒感染中，通过阻断和抵消病原体的进入和扩散表现出对机体的防御功能，短期给予单抗后可取得长期疗效。肿瘤细胞生长、扩增和分化，需要各种生长因子的持续性刺激，而这些生长因子也参与肿瘤的侵润、转移和血管生成，单克隆抗体与其受体结合，可抑制配体-受体的相互作用，从而使得这些肿瘤细胞得不到生长因子的刺激而自行死亡。贝伐单抗通过结合VEGF受体，阻断VEGR与受体的结合，抑制内皮细胞增殖或者血管生成，抑制病灶转移[2]。 1.2信号传导作用 许多抗癌单抗是通过恢复效应因子，直接启动信号机制而获得细胞毒效应的。对Trastuzumab而言，单抗结合可诱导一系列在肿瘤生长控制中起作用的信号传递，该抗原是生长因子受体家族的一个成员，能
单克隆抗体药物研发趋势
单克隆抗体药物与研发趋势GE医疗生命科学部樊丰林温振国 简介： Kohler 和Milstein 于1975 年发明了被称之为“魔弹”的单克隆抗体技术，并在1984 年获得了诺贝尔奖。抗体是机体在抗原刺激下产生的能与该抗原特异性结合的免疫球蛋白。单抗是 B淋巴细胞和骨髓瘤细胞杂交形 成的杂交瘤细胞产生的，其重链和轻链所形成的结构域可以识别和结合特异抗原。1986年，美国FDA批准了第一个单克隆抗体药物上市。2010年的全球的销售额以及超过440亿美元的销售额。预计到2015年抗体药物市场将超过980亿美元。FDA批准的Mabs类药物中40%治疗cancer；其中33% 自身免疫；其中10% 器官移植；其中3,7% 感染，12% 其他。在市抗体药物，其中低剂量售价1k-5K USD，高剂量5-50K USD。Rituxan 和Enbrel 需要1000kg/年。 随着基因工程技术的迅速发展，治疗性单抗从早期100%的鼠源单抗，到嵌合抗体，人源化抗体(Humanized Mab)，到近年的全人源性抗体，逐步消除了异源性抗体的免疫原性问题，在保持对抗原高亲 和力的同时，改善了抗体的药代动力学。近几年上市的抗体体现了下一代抗体药物研发趋势：一个方向是改善抗体的分子，使之分子量更小，从而更有利于药代动力学以及药效学参数，改善制剂的属性，更容易生产。例如：单链抗体，以及抗体的结构域；另一个方向是创造新的分子，通过已知的药物分子的模型，创新药物。两个或两个以上的生物功能的分子形成融合蛋白，抗体片段，形成多价或多特异性。例如：双特体抗体，以2013年批准的ADC类药物。 1.抗体项目的全球市场 近年来是单克隆抗体发展的黄金期，单克隆抗体药物以其高特异性、有效性和安全性正在发展成为国际药品市场上一大类新型诊断和治疗药物，日益成为癌症及其他疾病治疗市场的新宠。2013年2月22，FDA批准了Trastuzumab-DM1（HER2 receptor Mab-DM1），这是在已上市的 抗体药物Herceptin（HER2）的分子上偶联一个 毒素分子，开发新型抗体药物。至此FDA共有 38个治疗用抗体药物（其中包括Fc和Fab 融合 蛋白）被批准上市（其中有两个抗体由于临床在批准上市后退市）。2011年Top50 生物药物中 有14个为抗体药物。前6位全部是抗体药物， 年销售额均超过$50亿美元。其中第一位是Abbott 公司的Humira ；2011年销售达到$79亿美元。预计2012 年 Humira 的销售将到达$95 亿。（见表1）虽然生物技术制药市场还比较小，例如在2011年生物技术制药只占全球药物市场 的15%，但是抗体药物的复合增长率却很高， 为40%（同期生物药物的复合增长率为21%）。
单克隆抗体
单克隆抗体 兽医免疫学是一门系统性非常强的学科，全面系统的介绍了免疫学的相关理论和技术。在传统概念中，免疫是指机体对病原微生物的再感染有抵抗力，不患病，即为抗感染。在免疫的现代感念里，免疫是指机体识别自己与非己，并能将非己成分排出体外的复杂生理过程，它可能对机体产生不同的影响。正常情况下，免疫功能使机体内环境得以维持稳定，具有保护作用；在异常情况下，免疫功能可能导致某些病理过程的发生和发展。免疫系统是机体在长期的进化过程中形成的防御体系，通过免疫系统识别自己和非己成分，并产生免疫应答排除非己，维持机体生理平衡。 在免疫学中单克隆隆抗体有着其广阔的发展前景。常规制备抗体的方法是将免疫原接种给动物，采集其血清，其中含有多种特异性、多种不同类型的免疫球蛋白。因为抗原是多价多特异性表位的。此类抗体存在着质量难以控制，不易标准化等特点，在临床诊断、免疫预防治疗及科学研究的应用方面受到了一定的限制。 单克隆抗体的定义：由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体，称为单克隆抗体。通常采用杂交瘤技术来制备。 单克隆抗体的基本原理：: B淋巴细胞能够产生抗体，但在体外不能进行无限分裂; 而瘤细胞虽然可以在体外进行无限传代，但不能产生抗体。将这两种细胞融合后得到的杂交瘤细胞具有两种亲本细胞的特性。 单克隆抗体技术的基本程序： 一．提取合成专一性抗体的单个B淋巴细胞，但这种B淋巴细胞不能在体外生长。二．二．应用细胞杂交技术使骨髓瘤细胞与B淋巴细胞融合，得到杂交瘤细胞。这种细胞既具有B淋巴细胞合成专一抗体的特性，也有骨髓瘤细胞能在体外培养增殖永存的特性三．三．对杂交瘤细胞进行细胞培养，选出所需要的细胞群，体外或体内培养，从培养液或动物腹水中提取单克隆抗体 四．单克隆抗体的提纯 一般常用金黄色葡萄球菌蛋白A－琼脂糖4B亲和层析法。 单克隆抗体的保存由腹水中获得的抗体,经离心去除细胞成分，再经冷冻超速离心,取上清液加0.1%NaN3，少量分装，冷冻于-70℃可保存几年。但应避免反复冻融,否则抗体失活，特别是IgM抗体。提纯的单克隆抗体,冷冻干燥保存于2～8℃，取出时溶解后，保存于2～8℃，至少一个月内可保持稳定。腹水抗体也可冷冻干燥低温(4℃)保存两年，融化后放置4℃
单克隆抗体及基因工程抗体的制备题库7-1-8
单克隆抗体及基因工程抗体的制备题库7- 1-8
问题： [单选]下列基因工程抗体免疫原性最低的是（） A.小分子抗体 B.嵌合抗体 C.抗体融合蛋白 D.改形抗体 E.双特异性抗体 虽然嵌合抗体的免疫原性明显低于鼠McAb，但可变区仍保留鼠源性，为了进一步提高抗体的免疫原性，在嵌合抗体的基础上构建了改形抗体。
问题： [单选]分子量小，具有抗原结合功能的分子片段是（） A.人源化抗体 B.小分子抗体 C.抗体融合蛋白 D.双特异性抗体 E.抗体库技术 人源化抗体主要指鼠源单克隆抗体以基因克隆及DNA重组技术改造，其大部分氨基酸序列为人源序列所取代，基本保留亲本鼠单克隆抗体的亲和力和特异性，又降低了鼠单抗的异源性
问题： [单选]将抗体分子片段与其他蛋白融合得到的是（） A.人源化抗体 B.小分子抗体 C.抗体融合蛋白 D.双特异性抗体 E.抗体库技术 通过基因工程技术构建的小分子抗体都是单价的，不能使抗原或抗体耦联，将特异性不同两个小分子抗体连接在一起则可得到双特异性抗体 (走势娱乐资讯网 https://www.sodocs.net/doc/fc12069172.html,)
问题： [单选]特异性不同的两个小分子抗体连接在一起可得到（） A.人源化抗体 B.小分子抗体 C.抗体融合蛋白 D.双特异性抗体 E.抗体库技术 抗体分子的抗原结合部位是可变区，可以组建成分子量较小，但具有抗原结合功能的分子片段，称为小分子抗体。
问题： [单选]叶酸的拮抗剂是（） A.次黄嘌呤 B.胸腺嘧啶核苷 C.HGPRT D.甲氨蝶呤 E.叶酸 次黄嘌呤磷酸核酸核糖转化酶是HGPRT。
单克隆抗体药物
浅谈单克隆抗体药物 摘要：单克隆抗体药物是生物医药领域中最耀眼的明珠。该类药物具有靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点，代表了药品治疗领域的最新发展方向，在肿瘤、自身免疫性疾病的治疗手段不断升级过程中，单抗药物扮演着不可替代的角色，已经成为全球靶向治疗药物的主流。在刚刚兴起的细胞免疫治疗中，单抗药物同样是位列第一的品类，单抗产业是目前乃至未来医药行业中极具投资价值的细分行业。本文从单克隆抗体简介，常见的单克隆抗体药物、国内外单克隆抗体药物的研发现状，及对单抗药物的展望几个方面做一简介。 关键词：单克隆抗体单抗药物研发现状 1单克隆抗体 抗体是由B淋巴细胞转化而来的浆细胞分泌的，每个B淋巴细胞株只能产生一种它专有的、针对一种特异性抗原决定簇的抗体。这种从一株单一细胞系产生的抗体就叫单克隆抗体，简称单抗。这些抗体具有相同的结构和特性。抗体与特异性表达的肿瘤细胞表面蛋白质结合，从而阻碍蛋白质的表达，起到抗肿瘤作用。抗体还可使B淋巴细胞产生免疫反应，诱导癌细胞凋亡。早期单抗为鼠源性单抗,易被人体免疫系统识别，应用受到限制。后来采用基因工程的方法生产人源或人鼠嵌合型单抗，广泛应用于临床。 2常见的单克隆抗体药物 2.1利妥昔单抗（Rituximab）-美罗华-CD20单抗 第一个被美国食品药物管理局（FDA）批准用于临床治疗的单抗，是一种针对CD20抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体，能特异性地与CD20结合，导致B淋巴细胞溶解的免疫反应，抑制其增殖，诱导成熟B淋巴细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。90%以上的B淋巴细胞淋巴瘤细胞均有CD20表达，不表达于非定向干细胞或浆细胞。本药可使耐药淋巴瘤细胞对VP-16、顺铂重新敏感，用于CD20表达的复发或化疗耐药的惰性B淋巴细胞淋巴瘤，有效率46%。利妥昔单抗+CHOP方案为治疗弥漫大B淋巴细胞淋巴瘤标准方案，可使全完缓冲（CR）率、生存时间明显延长[2-3]。 2.2曲妥珠单抗-赫赛汀-HER-2单抗 为重组DNA人源化的抗p185蛋白（癌基因）单克隆抗体-IgG抗体。进入人体后能选择性地与由细胞核内表皮生长因子2基因调控的p185糖蛋白结合。本身具有抗肿瘤作用，还可提高肿瘤细胞对化疗的敏感性从而提高化疗的疗效。主要用于HER-2高表达的晚期乳腺癌,单一有效率15%~20%,可联合TXT一线治疗MBC，有效率61%[4]。2009年ASCO年会上公布ToGA 研究结果，3807例晚期胃癌患者中，Her-2阳性表达率为22.1%，曲妥珠单抗联合化疗比单纯化疗提高MST近3个月，PFS延长1.2个月，有效率提高约13%，而且无明显细胞毒性差异。 2.3西妥昔单抗-爱必妥（ERBITUX、C225）-EGFR单抗 重组人鼠嵌合单克隆抗体，可与人的正常细胞及肿瘤细胞的表皮生长因子受体（EGFR）的胞外激酶特异性结合，竞争性抑制EGFR和其他配体结合，可抑制EGFR过度表达的肿瘤细胞生长，可逆转化疗药物耐药。C225联合伊立替康用于EGFR表达阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性结直肠癌，或单药治疗不能耐受化疗者，生存质量明显提高。与伊立替康和氟尿嘧啶有协同作用，可以使耐药患者敏感。C225联合FOLFOX4一线治疗EGFR阳性的转移性大肠癌II期总有效率为FOLFOX的两倍，约21%患者治疗后转移灶得以切除。C225联合卡培他滨与奥沙利铂治疗晚期结直肠癌疗效显著。C225还可单药二线治疗铂类化疗失败的复发或转移性头颈部鳞癌。 2.4贝伐单抗(bevacizuma)-阿瓦斯汀AVASTIN-VEGF单抗
3单克隆抗体
单克隆抗体 1、单克隆抗体目前效果较好的纯化方法 A.亲和层析法 B.凝胶过滤法 C.离子交换层析法 D.超速离心法 E.盐析法 2、在HA选择培养基中可长期存活者是 A.细胞多聚体 B.融合的脾细胞与瘤细胞 C.融合的瘤细胞与瘤细胞 D.未融合的瘤细胞 E.未融合的脾细胞 3、单克隆抗体最重要的特点是 A.高亲和力 B.高均一性 C.高特异性 D.高效价 E.生物活性单一 4、能够在HAT培养基长期存活的细胞是 A.脾-瘤融合细胞 B.脾细胞 C.骨髓瘤细胞 D.脾-脾融合细胞 E.瘤-瘤融合细胞 5、HAT培养基中，阻断细胞DNA合成主要途径的成分是 A．H B．A C．T D．“H”＋“A” E．“T”＋“A” 6、IgG类单克隆抗体抗原结合价为 A．1 B．2 C．4 D．10 E．8 7、制备单克隆抗体最常用的细胞融合剂为 A．HAT B．8-AG C．PEG D．PHA E．BSA 8、细胞克隆化的常用技术为 A．加饲养细胞 B．HAT培基培养 C．有限稀释法 D．软琼脂培养法 E．显微操作技术9、杂交瘤技术中常用的饲养细胞是 A．脾细胞 B．瘤细胞 C．巨噬细胞 D．胸腺细胞 E．粒细胞 10、骨髓瘤细胞在融合前，需经特定物质的筛选，该物质是 A．HAT B．8-AG C．HT D．CSF E．FBS 11、单克隆抗体性质鉴定最常用( ) A．沉淀试验 B．凝集试验 C．玫瑰花环形成试验 D．RIA法 E．ELISA法 12、最有效的单克隆抗体纯化法为( ) A．盐析法 B．凝胶过滤法 C．亲和层析法 D．离子交换层析法 E．酸沉淀法 13、克隆化培养后的杂交瘤细胞保存液中小牛血清浓度为( ) A．1% B．5% C．10% D．20% E．30% 14、体液免疫应答中最先产生的抗体是( ) A．IgG B．IgA C．IgM D．IgD E．IgE 15、特异性T细胞的制备过程中，分离纯化T细胞应在( ) A．融合前1天进行 B．融合前2天进行 C．融合前3天进行 D．融合前1周进行 E．融合前几小时进行 16、单克隆抗体与多克隆抗体主要的区别之一是( ) A．对热稳定
单克隆抗体药物概述
单克隆抗体药物概述 高熹 （2015级交流学院生物技术 168615140001） 摘要：单克隆抗体药物作为一种具有独特优势的生物靶向药物，具有特异性高、靶向性强和毒副作用低的特点，在治疗方面效果显著。伴随着抗体技术的不断发展以及新型抗体的不断出现，单克隆抗体药物已成为制药业发展最快的领域之一，目前正在研究的生物技术药物中有四分之一都是单克隆抗体药物，期间又涌现出了各种单抗衍生物，包括抗体药物偶联物、小分子抗体、双特异性抗体等。本文就单克隆抗体药物的分类、制备、应用和发展等进行综述。 关键词：单克隆抗体药物；抗体技术；单抗衍生物 1975年分子生物学家G.J.F.克勒和C.米尔斯坦在自然杂交技术的基础上，创建立杂交瘤技术，他们把可在体外培养和大量增殖的小鼠骨髓瘤细胞与经抗原免疫后的纯系小鼠B细胞融合，成为杂交细胞系，既具有瘤细胞易于在体外无限增殖的特性，又具有抗体形成细胞的合成和分泌特异性抗体的特点。将这种杂交瘤作单个细胞培养，可形成单细胞系，即单克隆。杂交瘤技术为规模化生产特异性高、结构和性质均一稳定的单克隆抗体提空了有力的保障。 1 单克隆抗体药物的发展和现状 1986年，FDA批准了第一个鼠源单克隆抗体药物Muromonab-CD3上市，用于预防肾移植时急性器官排斥。单克隆抗体药物的发展因人抗鼠抗体反应在1988年到1993年间陷入低谷。之后随着重组DNA技术的发展，各种抗体人缘化技术迅速发展，单克隆抗体药物经历了人鼠嵌合单抗、人源化单抗阶段。随后出现的噬菌体展示文库技术和转基因小鼠技术，使全人源单抗的产生成为可能。过去的30年抗体工程的研究主要集中于减弱鼠源抗体的免疫原性和提高产生抗体的能力，如今全人源抗体已成为治疗性单抗的主流，2002年第一个全人源抗体阿达木单抗上市。且随着微生物和哺乳动物细胞等外源蛋白表达系统的技术进步和表达水平的提高，使治疗性单克隆抗体在临床和商业上都取得了巨大的成功。尽管如此，单克隆抗体药物的发展仍然存在许多挑战。迄今为止，大多数FDA 批准上市的单抗药物都是未经修饰的全长抗体，这是相对分子质量在150×103左右的大蛋白分子，这些抗体药物在临床应用取得巨大成功的同时，本身的局限性也得到越来越多的关注[1]。现如今，单抗药物经历了市场和时间的考验，已经成为生物医药的最重要组成部分，在疾病治疗上具有广阔的应用前景，成功用于治疗肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病和移植排斥反应等多种疾病。治疗性单抗的安全性和有效性很大程度上由其作用的靶点决定，上市和在研的单抗药物有些靶向相同的靶点，有些有自己独特的作用靶点，新的作用靶点也在不断地出现。随着研究深入、技术进步，单抗药物呈现出旺盛的发展势头[2]。 随着已上市品种的销售额不断增长以及新适应症的批准和新品种的上市，单克隆抗体药物市场容量迅速攀升。1997-2007年是全球单抗产业增长的爆发期，十年间CAGR高达58.6%。2008年-2015年，全球单抗产业增速放缓明显，CAGR 降至14.8%，但仍要显著高于全球医药行业约5%的增速水平。1997年全球单抗药物销售额仅3.7亿美元，2015年全球单抗药物的销售额已超过980亿美元。1992-2015 年间，国外共批准上市了61个原研抗体药，其中后有6个退市。在