药品研发中多晶型问题的考虑
药品研发中多晶型问题的考虑
药品多晶型问题是药物研发中需要认真考虑的重要问题。多晶型是指同一种化合物在固态状态下由于分子排列不同而形成的不同晶体形态。药品的多晶型涉及到药物的物理性质、稳定性、生物利用度等方面，对药物的研发和生产具有重要的影响。
在药物研发中，药物的多晶型问题需要全面考虑，其主要包括以下几个方面：
1. 物理性质：不同的多晶型具有不同的物理性质，如晶体形态、熔点、溶解度等。不同的晶型对药物的物理性质会产生不同的影响，这对于药物的研发和生产具有重要的意义。
2. 稳定性：不同的多晶型之间可能存在稳定性差异，有些多晶型可能更加稳定，而有些可能更加不稳定。在药物研发中，需要选择稳定性较好的多晶型，以确保药物在储存和使用过程中不会发生意外的变化。
3. 生物利用度：多晶型对药物的生物利用度有重要影响。不同的晶型在体内的溶解速度和吸收情况可能会不同，从而造成药效的差异。需要选择对生物利用度影响较小的多晶型作为最终的药物制剂。
4. 制备工艺：不同的多晶型可能对药物的制备工艺有影响。有些多晶型可能更容易通过现有的工艺方法制备，而有些多晶型可能会导致工艺上的困难。在药物研发过程中需要考虑多晶型对制备工艺的影响，以便选择适合的工艺方法。
5. 法规要求：在药品开发过程中，药品多晶型的选择还需要考虑法规要求。一些药品监管机构可能要求对多晶型进行特定的分析和评估，因此需要选择符合法规要求的多晶型进行后续开发。
针对这些考虑因素，药物研发人员需要通过实验研究和数据分析来全面评估不同多晶型的影响，以确定最适合的多晶型。通常情况下，研发人员会通过晶体学分析、热分析等方法对多晶型进行表征，通过溶解度测定、体外体内评价等方法对多晶型进行评估，从而选择最适合的多晶型进行后续开发。
药品多晶型问题是药物研发中需要认真考虑的重要问题。通过全面评估多晶型的物理性质、稳定性、生物利用度、制备工艺和法规要求等方面的影响，可以选择最适合的多晶型进行后续开发，确保药物研发的顺利进行和最终产品的质量与疗效符合要求。
药品晶型研究
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药品研发中多晶型问题的考虑
药品研发中多晶型问题的考虑 药品多晶型问题是药物研发中需要认真考虑的重要问题。多晶型是指同一种化合物在固态状态下由于分子排列不同而形成的不同晶体形态。药品的多晶型涉及到药物的物理性质、稳定性、生物利用度等方面，对药物的研发和生产具有重要的影响。 在药物研发中，药物的多晶型问题需要全面考虑，其主要包括以下几个方面： 1. 物理性质：不同的多晶型具有不同的物理性质，如晶体形态、熔点、溶解度等。不同的晶型对药物的物理性质会产生不同的影响，这对于药物的研发和生产具有重要的意义。 2. 稳定性：不同的多晶型之间可能存在稳定性差异，有些多晶型可能更加稳定，而有些可能更加不稳定。在药物研发中，需要选择稳定性较好的多晶型，以确保药物在储存和使用过程中不会发生意外的变化。 3. 生物利用度：多晶型对药物的生物利用度有重要影响。不同的晶型在体内的溶解速度和吸收情况可能会不同，从而造成药效的差异。需要选择对生物利用度影响较小的多晶型作为最终的药物制剂。 4. 制备工艺：不同的多晶型可能对药物的制备工艺有影响。有些多晶型可能更容易通过现有的工艺方法制备，而有些多晶型可能会导致工艺上的困难。在药物研发过程中需要考虑多晶型对制备工艺的影响，以便选择适合的工艺方法。 5. 法规要求：在药品开发过程中，药品多晶型的选择还需要考虑法规要求。一些药品监管机构可能要求对多晶型进行特定的分析和评估，因此需要选择符合法规要求的多晶型进行后续开发。 针对这些考虑因素，药物研发人员需要通过实验研究和数据分析来全面评估不同多晶型的影响，以确定最适合的多晶型。通常情况下，研发人员会通过晶体学分析、热分析等方法对多晶型进行表征，通过溶解度测定、体外体内评价等方法对多晶型进行评估，从而选择最适合的多晶型进行后续开发。 药品多晶型问题是药物研发中需要认真考虑的重要问题。通过全面评估多晶型的物理性质、稳定性、生物利用度、制备工艺和法规要求等方面的影响，可以选择最适合的多晶型进行后续开发，确保药物研发的顺利进行和最终产品的质量与疗效符合要求。
药品研发中多晶型问题浅议-CDE电子刊物
发布日期20070913 栏目化药药物评价>>化药质量控制 标题药品研发中多晶型问题浅议 作者张玉琥 部门 正文内容 审评四部审评七室张玉琥 多晶型现象在固体化学药品研发过程中比较常见。由于多晶型问题可能影响药品的安全有效性和质量可控性，应当针对不同情况采取相应的措施。本 文就药品研发中涉及的多晶型现象及其相关问题作简要讨论，供药品研发和 评价工作参考。 一、晶型与多晶型现象 固体药物有结晶型和非结晶型（无定形）之分。构成药物结晶的基本单元为晶格，在晶格中药物分子以一定的规律排列。而无定形是分子以无序的方 式排列，不具有明确的晶格。若药物结晶中包含结晶溶剂分子，就称为溶剂 化物。当该溶剂为水时（即含有结晶水），通常称为水合物。药物的不同晶 型是由分子在晶格中排列方式的不同所致。 需要注意晶型与结晶形态（晶癖）的区别。前者由晶格中分子的排列来决定，后者是指形成的结晶的外观形状，如针状结晶、片状结晶等。同一晶型
的药物，可能具有不同的外观形状；反之，外观形状相同的结晶，其晶型也可能不同。 若固体药物可存在不同的晶型，或存在结晶型与无定形，或存在非溶剂化物与溶剂化物、不含或含有结晶水等现象，就称为该药物存在多晶型现象。 一些方法可用于研究和区分多晶型现象。单晶X－射线衍射可对晶体结构提供直接的证据，是研究多晶型现象的可靠方法。需要注意的是若获取单晶所采用的结晶条件与药物生产中实际采用的结晶条件不同，则单晶X－射线衍射得到的晶体特征并不代表药物实际的晶体特征。粉末X－射线衍射是常用的研究和区分不同晶型的有效方法。该方法不仅可用于不同晶型的定性区分，在建立特征衍射峰与不同晶型含量之间的定量关系后，粉末X－射线衍射还可用于不同晶型比例的定量控制。其他方法，包括显微镜、热分析（差示扫描量热、热重分析、热台显微镜等）、光谱法（红外光谱、拉曼光谱、固相核磁共振）等，亦有助于进一步研究多晶型现象。 二、多晶型对药物性质的影响 存在多晶型现象的药物，由于晶格能的不同，其不同晶型可具有不同的的化学和物理性质。如不同的熔点、化学反应性、表观溶解度、溶出速率、光学和机械性质、蒸汽压、密度等。 多晶型药物不同晶型之间理化性质的不同，可能对原料药及制剂的制备，原料药及制剂的稳定性，制剂的溶出度及生物利用度等产生影响。比如不同的表观溶解度致使制剂有不同的溶出度，并可能导致生物利用度的不同；不同的光学和机械性质、密度等可能影响制剂的制备工艺；不同的化学反应性
药物晶型的分析方法介绍
物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。 同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的，现将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下，以供参考。 1 X-射线衍射法（X-ray diffraction） X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。 1.1 粉末衍射粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。 1.2 单晶衍射单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法，利用该方法可获得对晶体的各晶胞参数，进而确定结晶构型和分子排列，达到对晶型的深度认知。而且该方法还可用于结晶水/溶剂的测定，以及对成盐药物碱基、酸根间成键关系的确认。然而，由于较难得到足够大小和纯度的单晶，因此该方法在实际操作中存在一定困难。 2 红外吸收光谱法 不同晶型药物分子中的某些化学键键长、键角会有所不同，致使其振动-转动跃迁能级不同，与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异，因此红外光谱可用于药物多晶型研究。目前已知的由于晶型不同引起红外光谱不同的药物有甲苯咪唑等20多个品种。 红外光谱法常用的样品制备方法有KBr压片法、石蜡糊法、漫反射法以及衰减全反射法（attenuated total reflection, ATR）等。考虑到研磨可能会导致药物晶型的改变，所以在用红外光谱法进行药物晶型测定时多采用石蜡油糊法，或采用扩散反射红外傅里叶变化光谱法（DRIFT）。近些年来，随着计算机及分析软件的发展，近红外傅里叶变换拉曼光谱法（NIR-FTRS）也应用在药物多晶型的定性、定量研究中，它融合了NIR速度快、不破坏样品，不需试剂、可透过玻璃或石英在线测定的优势[6]和拉曼光谱不需专门制备样品以及对固体药物晶型变化灵敏的特点，可视为传统红外光谱法研究药物多晶型的一种延伸。 红外光谱法较为简便、快速，然而对于部分晶型不同而红外图谱相同或差别不大的药物，红外光谱就难以区分了，如苯乙阿托品的晶型I和晶型II的红外光谱一致；而且有时图谱的差异也可能是由于样品纯度不够，晶体的大小，研磨过程的转晶等导致的分析结果偏差。这时就需要同时采取其他方法共同确定样品的晶型。 3 熔点法和热台显微镜法
药品研发中多晶型问题的考虑
药品研发中多晶型问题的考虑 随着医药科技的不断发展，药品研发在不断探索各种新的方向和技术。多晶型技术在 药品研发中扮演着重要的角色。多晶型是指同一种药物以不同的晶体形式存在。在药物研 发中，多晶型技术可以帮助我们获得更好的药效、更好的稳定性和更好的生物利用度。药 品研发中多晶型问题的考虑显得尤为重要。本文将从多晶型的概念、多晶型的重要性以及 多晶型问题的解决方案等方面进行深入探讨。 一、多晶型的概念 多晶型是指同一种化合物在晶体结构上可以存在多种形式。在化学中，很多化合物都 能够以多晶型的形式存在，这些多晶型可能具有不同的物理、化学性质。而在药物领域， 多晶型也是一个非常重要的概念。药物的多晶型可以影响药物的生物利用度、稳定性和制 剂工艺等方面。多晶型的研究对于药物的研发来说至关重要。 二、多晶型的重要性 1.药效性能 在药物研发中，药效性能是一个非常重要的指标。不同的多晶型可能具有不同的物理、化学性质，这些性质对药物的药效性能有着直接的影响。通过研究药物的多晶型，可以帮 助我们找到更好的药效性能，从而提高药物的疗效。 2.稳定性 3.制剂工艺 在药物生产过程中，多晶型也会对制剂工艺产生影响。不同的多晶型可能需要采用不 同的工艺条件和方法进行制备，这就要求我们对药物的多晶型有深入的了解。通过研究药 物的多晶型，可以帮助我们设计出更合理的制剂工艺，提高药物的生产效率。 三、多晶型问题的解决方案 在药物研发中，多晶型问题是一个具有挑战性的课题。为了解决多晶型问题，我们需 要采取一系列的研究和措施。 1.多晶型鉴定 我们需要对药物的多晶型进行鉴定。通过现代的实验手段和仪器设备，可以对药物的 多晶型进行深入的研究和分析，确认不同多晶型的存在形式和性质，从而为后续的研究奠 定基础。 2.多晶型筛选
药物制剂开发中对晶型的考虑
药物制剂开发中对晶型的考虑 随着药物开发研究的深入，难溶性药物在新药中的比例不断的增大，晶型问题越来越被重视。不同晶型会影响药物在体内的溶出、吸收，进而影响药物的临床疗效和安全性，特别是一些难溶性口服固体和半固体制剂。因此，对于多晶型药物，在研制成固体和半固体口服制剂时，对晶型进行研究有利于开发一种在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型。 目前，国内对晶型问题也愈来愈重视，2015版药典附录新增“9105 多晶型药品的质量控制技术与方法指导原则”指出: 固体药物及其制剂中存在多晶型现象时，应使用“优势药物晶型物质状态”作为药物原料及其制剂晶型，以保证药品临床有效性、安全性与质量可控性。下面就药物审评工作中遇到的晶型问题，以及研究开发这类多晶型药物所需注意的问题谈一些看法。 1、什么是药物的多晶型现象？ 固体物质根据其组成分子、原子、离子在三维空间的排列方式可以分为晶型（包括假晶型）和非晶体型。晶体型的组成单元在三维空间排列固定有序，非晶型则相反。所有晶型可以归纳为三斜晶系、单斜晶系、正交晶系、四方晶系、立方晶系、三方晶系、六角晶系共七个晶系14种晶格（如右图）。有机药物的晶体大多为分子晶体，当药物
分子中存在溶剂或分子时，因为药物分子易与溶剂或水分子形成氢键，药物分子与不同的溶剂分子结合，就会形成不同的晶型；不含溶剂的药物也可能由于分子的对称排列规律不同而存在的多晶现象，如药物结晶时的溶解、温度、湿度等，制剂过程中粉碎、混悬、压片等都会影响药物的晶型。 2、多晶现象会如何影响药物性质？ 众所周知，结构决定功能，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面都可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。 1）对药物理化性质及工业制剂的影响 多晶型固体药物每个晶型有不同的表面自由能，而表面自由能大小是影响其溶出度的因素之一，像亚稳态的非极性表面自由能与稳态晶型基本相同，但极性表面自由能大于稳态的，因而总的表面自由能较大，更易被水润湿，在固体制剂崩解后形成的混悬液中，由于亚稳态粒子表面易水化，较厚的水化膜的反絮凝作用优于稳态晶型物，因而亚稳态的晶体粒子更易分散，顾有高的溶出度，如无味氯霉素共有A、B、C 3种晶型及无定型，我国1975年以前生产的无味氯霉素原料片剂、胶囊都为无效的A 型，后经改进生产工艺才生产出有生物活性的B型，并在质量标准中增加了非活性晶型的限度。难溶于水的皮质类激素醋酸泼尼松及泼尼龙均存在多晶型现象，片剂溶出度试验发现两者的稳态与亚稳态片剂的溶出度存在显著差异。盐酸林可霉素存在多晶型现象，以晶型I为原料的胶囊溶出快于以晶型II为原料的胶囊。不同晶型的三氮唑核苷原料制成的水针剂，一种在冬季低温时生成大量沉淀，另一种则始终澄清，生产上认定以I型晶型为原料可保证制剂的质量。多晶现象还影响其压片成型的性能，如不同溶剂结晶制得的多晶型物巴比妥I、II、III型及磺胺噻唑I、II型制成的片剂，其抗压程度不同。制剂工艺可影响药物晶型：a.制剂工艺中粉碎过程可引起温度升高使药物由晶型稳定型转变为非晶型，或使亚稳定型变为稳定型或非晶型。b.制粒过程加入的水和含醇水溶液作为粘合剂导致药物的晶型发生转变。c.干燥过程也会对药物晶型产生影响，这是由于多晶型药物在高温下也会发生晶型的转变。当然类似的案例还有很多，这都是主药的多晶现象，还有药用辅料的多晶结构也可以影响药物的溶出和功效。2）药物不同晶型对药效的影响 同晶型的晶胞内分子在空间构型、构象与排列上不同，使其溶解性和溶出速率不同，直接影响制剂在体内的吸收分布，排泄和代谢，最终因生物利用度不同而导致临床药效的差异。如阿莫西林的4种多晶型分别含1H2O、2H2O、3H2O和无H2O，体外
对药物研究中晶型问题的几点思考
对药物研究中晶型问题的几点思考 审评二部宁黎丽 随着我国对固体化学药物研究的深入，难溶性药物在新药开发中的比例在不断的增大，晶型问题也日渐突出。由于不同晶型的药物可能会影响其在体内的溶出、吸收，进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性；特别是一些难溶性口服固体或半固体制剂，晶型的影响会更大。因此，对于多晶型药物，在研制成固体口服制剂时，对晶型进行研究有利于选择一种在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型。目前，国内对晶型问题愈来愈重视，这一点在新药申报资料中也有所体现，但仍存在一些问题：如一些申报资料中对有晶型选择性的药物不进行晶型研究；有些资料对晶型进行了研究，但不明确晶型研究的目的，仅罗列不同晶型，不进行相关的理化性质研究；有的申报资料中晶型检查方法不合适，专属性不好，不是可以区分不同晶型的特征方法；或是不重视制剂及贮藏过程中晶型变化的研究，等等。下面就药学审评工作中遇到的晶型问题，以及研究开发这类多晶型药物过程中需注意的问题谈一些看法。 一、晶型现象 固体物质可以由晶态物质与非晶态物质组成。晶态物质是由于组成物质的分子、原子、离子在三维空间有序排列，具有周期性排列规律。非晶态物质是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积而成。晶态物质又被称为晶体，当晶体结构测定发现样品分子中存在溶剂或水分子时，该样品晶体存在多晶型现象的可能性就会增大，因为样品分子容易与溶剂或水分子形成氢键，当被测样品的分子与不同的溶剂分子结合时，将会形成不同晶型的物质。不含溶剂的晶体也可能由于分子的对称排列规律的不同而存在多晶型现象。因此，晶型是化合物一个重要的理化性质，对于多晶型药物，因晶格结构不同，某些理化性质（如熔点、溶解度、稳定性）可能不同；且在不同条件下，各晶型之间可能会发生相互转化。 二、原料药晶型研究应注意的几个方面 难溶性固体药物，在作为固体口服制剂开发时，应对原料药的晶型进行研究。因为同一化合物可能因其制备工艺的差异（如重结晶使用不同的溶剂或不同的结晶方法），而产生不同的晶型。化合物晶型的改变除由其本身性质决定外，还受其它一些因素的影响。例如，在不同温度、光照、湿度的条件下，化合物的晶型会
药品研发中多晶型问题的考虑
药品研发中多晶型问题的考虑 在药品研发过程中，多晶型问题一直是一个备受关注的话题。多晶型是指一种化合物可以以不同的晶体形态存在，并且这些不同的晶型可以具有不同的物理性质、化学性质甚至药理学性质。多晶型对药物的性质及其在临床应用中的表现有着重要的影响。本文将从多晶型的形成机制、对药品研发的挑战以及解决多晶型问题的方法等方面对多晶型问题进行探讨。 一、多晶型的形成机制 多晶型的形成机制是一个复杂的问题，受到多种因素的影响。一般来说，多晶型的形成可以通过以下几种途径： 1. 晶体结构的同质转变 同一种物质在不同的条件下，如温度、压力等会形成不同的晶型结构。这种同质转变通常是由于晶体结构中的原子、分子或离子位置的改变导致的。 2. 溶液结晶 在溶液中，当溶液中物质的浓度、温度等条件发生变化时，会导致物质以不同的形式结晶。 当两种或多种不同的物质混合在一起时，由于它们之间的相互作用，会形成新的晶型结构。 二、多晶型对药品研发的挑战 多晶型对药品研发会产生一系列的挑战，主要包括以下几个方面： 1. 药效性和生物利用度的影响 不同的晶型具有不同的生物利用度和药效性，因此不同的晶型会对药物的治疗效果产生影响。 2. 质量一致性和稳定性的考量 不同的晶型具有不同的物理性质和化学性质，可能会引起药物的质量一致性和稳定性问题，从而导致生产过程中的变化和不良反应。 3. 制剂工艺的挑战
不同的晶型在制剂过程中可能会产生不同的反应和性能，从而影响到制剂的工艺，增加了制剂的难度和成本。 4. 知识产权和市场竞争 不同的晶型可能会对药品的知识产权保护和市场竞争产生影响，因此多晶型问题也是一个关乎商业利益的问题。 多晶型问题在药品研发中具有重要的意义，需要引起足够的重视和关注。 三、解决多晶型问题的方法 针对多晶型问题，我们可以采取一系列的方法来解决： 1. 原料选择 在药品研发过程中，可以通过选择合适的原料来规避多晶型问题，如选择具有固定晶型结构的原料进行研发。 2. 制备工艺优化 通过优化制备工艺，控制温度、压力等条件，可以尽量避免多晶型的形成，保证药品的一致性和稳定性。 3. 结构表征和研究 通过结构表征和研究，可以更好地了解多晶型的形成机制和相互转化关系，为解决多晶型问题提供科学依据。 4. 新型晶型的开发 针对已有多晶型问题，可以通过新型晶型的研发来解决，寻求更好的支持性能和稳定性的晶型。 多晶型问题是药品研发中的一个重要挑战，对研发、生产和市场应用都具有重要的影响。在药品研发中，需要引起足够的重视，并且采取一系列的方法来解决。通过对多晶型问题的认真研究和探索，可以为药品研发提供更好的技术支持和理论指导。相信在未来，随着科学技术的不断进步，多晶型问题会得到更好的解决，为药品研发提供更好的支持和保障。
药品研发中多晶型问题的考虑
药品研发中多晶型问题的考虑 随着医疗技术的不断发展和药品需求的增加，药品研发已经成为一个热门话题。在药品研发过程中，多晶型问题是一个需要认真考虑的重要问题。多晶型是指同一个分子的晶体结构在晶体学上的不同形式。不同的晶型可能会对药品的物理、化学性质以及生物利用度等方面产生重要影响，因此在药品研发中需要重视多晶型问题。本文将从多晶型对药品性质的影响，多晶型研究方法和多晶型在药品研发中的应用等方面进行详细讨论。 多晶型对药品性质的影响是一个需要认真对待的问题。多晶型的存在使得相同化合物的物性会有所不同，如溶解度、稳定性、生物利用度、溶解动力学等。这些不同的性质可能会对药品的质量、功效、安全性产生影响。在药品研发中需要充分了解和掌握多晶型对药品性质的影响，从而合理设计和选择合适的多晶型。多晶型对药品的稳定性也是一个需要重视的问题。不同的多晶型可能会对药品的稳定性产生影响，导致药品的质量和稳定性下降。在药品研发中需要考虑多晶型对药品稳定性的影响，选择稳定性较好的多晶型进行进一步研究和开发。 多晶型的研究方法是药品研发过程中的关键环节。多晶型的研究方法主要包括晶体学方法、热分析方法、光谱方法等。晶体学方法是一种主要的多晶型研究方法，主要包括X 射线衍射、荧光X射线衍射、中子衍射等。晶体学方法可以直接确定化合物晶体结构，得到晶体的有序排列信息，从而确定多晶型。热分析方法主要包括热重分析、差热分析等，可以通过样品在加热和冷却过程中的物理和化学变化来确定多晶型。光谱方法主要包括红外光谱、拉曼光谱等，可以通过不同的光谱图谱来确定多晶型的存在。以上这些方法都是药品研发中常用的多晶型研究方法，可以有效地确定多晶型的存在和性质，为药品研发提供重要的参考数据。 多晶型在药品研发中的应用是一个不容忽视的问题。多晶型在药品研发中主要应用于药物形式选择、稳定性评价、生物利用度优化等方面。多晶型在药物形式选择中发挥着重要作用。不同的多晶型可能会对药物的形式和性质产生重要影响，因此在药物研发中需要合理选择和设计多晶型。多晶型在药物稳定性评价中也是一个重要的应用领域。不同的多晶型可能会对药物的稳定性产生影响，因此在药物研发中需要充分评价多晶型对药物稳定性的影响，选择稳定性较好的多晶型进行进一步研究和开发。多晶型在药物生物利用度优化中也是一个重要的应用领域。不同的多晶型可能会对药物的生物利用度产生重要影响，影响药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。因此在药物研发中需要充分了解多晶型对药物生物利用度的影响，选择生物利用度较好的多晶型进行进一步研究和开发。 多晶型问题是药品研发过程中需要关注的重要问题。多晶型对药品性质的影响、多晶型的研究方法和多晶型在药品研发中的应用等方面都需要认真研究和探讨。只有充分了解和掌握多晶型问题，才能更好地指导药品研发工作，提高药品的质量、功效和安全性。希望未来能有更多的研究者关注多晶型问题，在药品研发中取得更多的科研成果。
药品研发中多晶型问题的考虑
药品研发中多晶型问题的考虑 随着科学技术的不断进步和人们对健康的追求，药品研发成为了一个备受关注的领域。在药品研发过程中，多晶型问题是一个备受关注的课题。多晶型是指同一种药物在固体状 态下能够形成多种晶体结构，这些不同的晶体结构对于药物的性质和效果都会产生影响。 针对药品研发中的多晶型问题，需要对其进行深入的研究和探讨，以确保药品的质量和疗效。 多晶型问题对药品的稳定性和溶解性会产生影响。不同的晶体结构会影响药物在储存 和使用过程中的稳定性，某些晶型可能会导致药物在储存过程中发生晶化或分解，从而影 响药品的有效性和安全性。不同的晶体结构对于药物的溶解性也会产生影响，某些晶型可 能会导致药物在体内的溶解速度过快或过慢，从而影响药物的吸收和作用效果。在药品研 发过程中需要充分考虑多晶型问题，以确保药品在实际使用中能够稳定、安全地发挥其作用。 多晶型问题对于药品的生产工艺和质量控制也会产生影响。不同的晶体结构可能需要 采用不同的生产工艺和工艺参数，某些晶型可能会导致生产过程中的结晶不稳定或结晶速 度过快，从而影响药品的生产效率和质量稳定性。不同的晶体结构也会对药品的质量控制 提出挑战，需要采用不同的检测方法和标准来对不同的晶型进行鉴定和控制。在药品生产 过程中需要充分考虑多晶型问题，以确保药品能够按照要求进行生产，并且符合相关的质 量标准。 多晶型问题对于药品的知识产权和市场竞争也会产生影响。不同的晶体结构可能会导 致药品的特性和作用效果有所差异，因此具有不同晶型的药品可能会面临不同的知识产权 保护和市场竞争。不同的晶型也可能对药品的专利申请和审批产生影响，需要对不同的晶 型进行充分的研究和申报，以确保知识产权的保护和市场竞争的优势。在药品研发过程中 需要充分考虑多晶型问题，以确保药品能够在知识产权和市场竞争中取得优势地位。 药品研发中的多晶型问题是一个具有重要意义的课题。在药品研发过程中，需要对多 晶型问题进行充分的研究和考虑，以确保药品能够在稳定性、生产工艺、质量控制、知识 产权和市场竞争等方面取得优异表现。只有充分重视多晶型问题，才能够确保药品在研发 和生产过程中能够获得成功，并且为人们的健康提供更好的保障。
药物多晶型对药物制剂的影响
药物多晶型对药物制剂的影响 【摘要】根据国内外相关文献，综述药物多晶型对制剂质量、生产工艺的影响以及固体制剂工艺过程对药物晶型的影响因素，为制剂工作者在处方开发、新药剂型设计、生产工艺的优化、药品质量控制以及临床药效方面提供参考。 【关键词】多晶型药物制剂综述 物质在结晶时由于受各种因素的影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，所以分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的分子结构。即同一种物质具有两种或两种以上的空间排列或晶胞参数，形成多晶型的现象就称为多晶型现象(polymorphism)。药物多晶型从18世纪20年代开始引起人们的注意，到本世纪60年代以后得到很快的发展。由于药物的晶型不同，可能会影响其在体内的溶出和吸收，进而影响药物的生物利用度、临床疗效和安全性。因此，在多晶型药物研制成固体口服制剂时，对药物晶型进行研究，选择一种在临床治疗上有意义且稳定可控的药物具有重要意义。目前，国内对药物多晶型问题愈来愈重视，在新药申报资料中也有所体现。本文就多晶型药物对理化性质，对生物利用度和在制剂中的影响进行概括总结。 1 药物多晶型的基本概念 固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型(包括假晶型)和无定形。晶型基本成分的排立有一定的规律，无定形则相反；所有的晶型可以归结为正方、单斜、三斜等七个晶系。晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，以此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等。有机药物晶体大多是分子晶体，而且多存在同质异晶即多晶型现象。即是指某个化合物的晶型状态至少有两种或两种以上的不同排列方式，从而形成不同状态的晶体[1]。 2 多晶型对药物理化性质的影响 由于晶格不同，内部分子间作用力有差异，晶格能也就不同，造成了同一化合物不同晶体的各种理化性质的变化，如溶解度、溶出速
仿制药晶型研究的思考
仿制药晶型研究的思考 一、晶型研究的重要性 在药物研发过程中，多晶型现象是普遍存在的，同一药物的不同晶型 在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同， 从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该种现象在口服固体制剂 方面表现得尤为明显。 二、多晶型药物的定义及分类 同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型 的现象称为多晶现象(polymorphim)。 该类药物一般可分为以下几种情况： 1、新化学实体的药物：应进行药物在不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速度等）是否存在多种晶型的研究。 2、已有文献报道存在多晶型的药物：应明确药物晶型的类型和纯度。对于混晶药物，应测试其晶型组成（种类、比例），并与文献数据比较。 对于因晶型影响药物的溶解性、稳定性、生物利用度和活性的药物，在无 相应药理毒理等研究证明该晶型的安全和有效性时，应确证自制品与国外 上市药品晶型的一致性。 三、晶型的测定方法 药物晶型测定方法通常有粉末某-衍射（某RPD）、红外吸收光谱、 热分析、熔点、光学显微镜法等。 1、粉末某-衍射（某RPD）：该项测试是判断化合物（药物）晶型的 首选方法。
某-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和 非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测 定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于 不同晶型的比较。某-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者 主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的 测定。 粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。 每一种晶体的粉末某-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得 的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的 图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。该方 法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉 末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。 2、红外光谱（IR）：结构相同但晶型不同的药物其红外光谱在某些 区域可能存在一定的差异，因此比较药物的IR可以用于区分药物的晶型，但应注意在研磨、压片时可能会发生药物晶型的改变。 不同晶型药物分子中的某些化学键键长、键角会有所不同，致使其振 动-转动跃迁能级不同，与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异，因此红外光谱可用于药物多晶 型研究。 红外光谱法常用的样品制备方法有KBr压片法、石蜡糊法、漫反射法 以及衰减全反射法（attenuatedtotalreflection,ATR）等。考虑到研磨 可能会导致药物晶型的改变，所以在用红外光谱法进行药物晶型测定时多 采用石蜡油糊法，或采用扩散反射红外傅里叶变化光谱法（DRIFT）。近 些年来，随着计算机及分析软
仿制药晶型研究的技术指导原则
仿制药晶型研究的技术指导原则 随着仿制药市场的快速发展，药物晶型研究变得日益重要。药物晶型在药物研发中扮演着至关重要的角色，对药物的物化性质、稳定性、溶解度和生物利用度等都有重要影响。因此，遵循一些技术指导原则对于成功进行仿制药晶型研究非常重要。 1.确定研究目标：在开始研究之前，需要明确目标，确定想要获得的晶型类型，如多晶、单晶、同质或多型。明确目标将有助于指导后续的研究方向和方法选择。 2.使用合适的实验技术：根据研究目标选择合适的实验技术。目前，常用的晶型分析技术包括X射线衍射、热差示扫描量热法、核磁共振、红外光谱等。根据具体情况选择合适的技术，以获得准确、可靠的结果。 3.优化实验条件：对于成功获得或稳定晶型的实验条件进行优化是非常重要的。优化条件可以包括溶剂种类和浓度、温度、搅拌速度等。通过合理优化条件，可以提高晶型研究的效率和成功率。 4.合理选择晶体生长方法：晶体生长是获得晶型的关键步骤。根据药物的物理化学特性选择合适的晶体生长方法，如溶剂结晶、蒸发结晶、凝胶法等。同时，在晶体生长的过程中，要注意控制结晶过程，以获得所需的晶型。 5.考虑晶型转变的可能性：在进行晶型研究时，应意识到药物晶型转变的可能性。晶型转变是指晶体从一种晶型转变到另一种晶型的现象，常常伴随着结构和性质的改变。在研究过程中要密切关注可能的晶型转变，并及时采取相应的措施，如使用稳定剂、调整实验条件等。
6.合理解释研究结果：在获得实验结果后，要对结果进行合理解释。对于研究药物晶型的含义和可能的影响进行分析，为后续的研究和开发提供依据。 在进行仿制药晶型研究时，需要遵循上述技术指导原则，以保证研究结果的准确性和可靠性。同时，还应在实践中不断积累经验，不断改进研究方法和技术，以推动仿制药晶型研究的进一步发展。
高效低成本的药物晶型筛选方法研究
高效低成本的药物晶型筛选方法研究 药物晶型指的是同一种药物分子以不同的立体构象形态存在的 结晶形式。在药物的开发过程中，药物晶型选择的正确性对药物 的性质、质量、稳定性、生物利用度和剂型性能等方面有重要影响。药品晶型筛选是药物开发中不可或缺的环节，本文将会探讨 高效低成本的药物晶型筛选方法的研究。 药品晶型筛选的重要性 药品晶型的选择对药物的性质和性能有深远的影响，因此必须 根据药物晶型确定合适的生产工艺。药物晶型的选择与生产工艺、药物的稳定性、生物利用度和药效学等多个方面有关。 药物晶型通过药物分子的结晶形态决定了药物的性质和性能， 药物晶型的形态解析成为了药物晶型筛选的重要环节。 药物晶型对于药物形态和性质的影响主要表现在以下几个方面： 1. 稳定性 药品晶型稳定性的不同主要表现在存储条件、温度、湿度等因 素下的药品性质表现，药品晶型的稳定性决定了药品的长期贮存 可靠性和药品的变化趋势。 2. 生物利用度
药品在体内的药代动力学行为受多种因素影响，其中药品晶型 对药物生物利用度的影响是药物开发的关键因素之一。 3. 药效学 药品晶型对药物的生物利用度和药效学有重要影响，药品晶型 筛选对于药品的疗效以及药品的剂量都有重要的影响。药品晶型 的确定有助于优化药品的治疗功能以及制药的可持续性。 现有药品晶型筛选方法 现有药品晶型筛选方法主要有晶体衍射法、热分析法、留样法 和层析法等。 1. 晶体衍射法 晶体衍射法是确定晶体结构的最佳方法之一，是药品晶型筛选 的重要方法之一。该方法涉及到物质晶体结构、蛋白质晶体结构、高级石油成分晶体结构等。 2. 热分析法 热分析法是一种测定物质热重、热量和热断裂温度等热值变化 的技术，其中TGA和DSC是常见的技术。 3. 留样法 留样法是通过人工保留经过一定时间后的药品初晶，分析其结 晶变化检验药品晶型是否确定的方法。
晶型常见共性问题汇总
不管是制剂端还是原料端，涉及到的晶型问题越来越多。本文汇总整理了药物研究工作中遇到的新药、仿药常见的共性问题。希望本文能对关注药物晶型的读者有帮助。 1.新药晶型研究的介入时机、研究目标及内容？ ①药物发现阶段（找到候选化合物）晶型研究目标：a.一种晶体形式，用于分离纯化；b. 一种满足溶解度需求并有一定稳定性的固体形式；用于药代和毒理实验；晶型研究内容：化合物表征、结晶、成盐等； ②早期开发阶段（药物耐受剂量预实验DRF、GLP实验室毒理研究，I、II期临床）晶型研究目标：a.一种合适的固体形态（晶型、盐型、共晶、无定型）用于GLP毒理实验；b. 评估并选择晶型/盐型（一般为最稳定的晶型）用于I期临床实验晶型研究内容：盐型、晶型、共晶筛选研究、竞争性实验以及溶解度测试；评估晶型间相互转化及稳定性关系，晶型专利布局及保护。 ③后期开发（III期临床、上市）晶型研究目标：a.一种最终的固体形式，用于关键研究上市；b. API的制备；晶型研究内容：更全面的晶型筛选、原料及制剂过程中晶型的控制研究，结晶工艺开发、优化及放大； ④完整生命周期的管理晶型研究目标：a.选择最优晶型用于新的适应症、新处方（延长药物生命周期，如奥氮平双羟萘酸盐用于缓控释制剂，通过盐型专利延长了一年专利保护期）； b. 所有重要晶型的专利申请；晶型研究内容：完整的盐型、晶型、共晶筛选，中间体的固体形态筛选及专利保护综上，新药开发，每个阶段都需要开展晶型研究，但不同阶段的侧重点都不一样。在新药早期研发，还没有确定分子结构的时候，对所选的分子进行简单的多晶型筛选，叫初选晶型。然后要做一个最稳定的晶型筛选，保证所选晶型是热力学最稳定晶型。但即便是做了这些工作，后期开发还是出现各种问题，比如会不断的发现更稳定的晶型。也有可能所选晶型是最稳定的晶型，但是达不到所需的生物利用度，这时候就需要改。最后在申报的时候，要做一个更广泛的全方位的筛选，找到所有能找到的固体形式，主要是出于专利保护的目的。即使不申请专利，也要保证有自由使用的权利，避免被别人申请专利了，造成被动局面。 2. 开发新晶型：要做哪些研究以及研究到什么程度，才能代替原研晶型上市？ ①新晶型与原研晶型理化性质对比研究：研究新晶型API、制剂中的化学稳定性、晶型稳定性，证明其跟原晶型没有差别，或者不比原晶型差，不会影响保质期。比较新晶型对生产性能的影响等。存在这样的案例，即新晶型不影响生物利用度，制剂中也比较稳定，但必须要通过特定的固体形式，才能够去掉杂质将其纯化，影响了生产过程中的可操作性，增加生产成本。 ②临床相对生物利用度的实验。确保新晶型的生物利用度等同或者是优于原研晶型。虽然有时候晶型在纯水中的溶解度和溶出速度与原研晶型存在很大差异，但是人的胃肠液跟水不一样，不是纯水，里面含有活性物质和酶，所以存在体外溶解度和溶出速度不一样，但生物利用度却可能是等效的情况。 ③要提供毒理数据，即需要向药物监管机构证明新晶型对人体有无无毒害作用。如果其它企业有这方面的数据，可以直接使用。 3. 如何确认原研制剂中的晶型？文献检索法： 第一步：下载药品说明书，上市药品的说明书中会列出制剂中所用的是晶型、盐型、水合物或溶剂化物形式；或者下载FDA/EMAreview资料中关于化合物的描述； 第二步：查找原研药晶型盐型相关专利，FDA的Orangebook中查找晶型专利或者化合物被引用专利间接找到晶型专利；这样可以知道原研保护多少种晶型和盐型；
仿制药一致性评价中晶型问题全汇总
仿制药一致性评价中晶型问题全汇总 药物晶型是这几年国内做仿制药的一个热门方向，尤其是仿制药的一致性评价工作开展过后，对晶型的研究更是如火如荼，各仿制药厂都开始着手研究原研的晶型，力图使自己的产品与原研的在晶型上保持一致，从而减少在一致性评价上的弯路。 晶型最头疼的无非就是： 1、不一致到什么程度，是完全另一个晶型，还是混晶，这可能就得定量了，至少半定量； 2、晶型变了，对溶解度有无影响？对溶出有无影响，是何种影响？对稳定性有无影响，是何种影响？对粒径、比表面积有无影响，粒径影响了之后会不会影响工艺，是何种影响？如有影响，如何通过调整处方工艺消除这些影响，达到和原研质量一致？这里面需要研究和说明的内容可就比较多啦； 3、从技术上看，说明“晶型不一致”和“晶型一致”难度上是没有什么区别的，都是需要挑战制剂中晶型鉴定这个课题的，都是需要对晶型有深入的研究的。 首先谈下各国药典中对晶型的一些要求 在USP、EP、中国药典中，晶型的确认和测定方法基本一致，包括了绝对测定法X单晶衍射，以及相对测定法X粉末衍射、红外、DSC、TG、熔点、拉曼等。在中国药典中，以上检测项目各有归属。红外、X粉末衍射归属在鉴别中，熔点归属在性状中。在USP、EP中的鉴别项目中也有红外的检测，但描述与中国药典不一样。
1、红外，随便找到一个品种 中国药典中红外鉴别这样描述：本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集图）一致。 USP和EP中红外鉴别这样描述：如果样品与对照品在固态获得的光谱显示出差异，则将要检查的物质和参考物质分别溶解在异丙醇（品种不一样，溶剂也不一样，这里随便举个例子）中，蒸发至干燥并使用残余物记录新的光谱。 对于多晶型药物，中国药典的描述将是一个不可逾越的坎，某些多晶型药物的红外是存在差异的，中国药典中的检测方法实际已经规定了你只能做出与对照品一致的晶型才能是合格的产品，而USP与EP则不是，将样品与对照品在相同的溶剂中重新溶解、蒸发干燥即排除了晶型的影响。再说鉴别的目的其实是为了鉴别物质的真伪，是否需要晶型一致呢？如果该原料药是用于注射剂或输液的制备，对晶型没有要求，这样的标准是否是多此一举呢？ 况且，提供给中检所制备红外光谱集的对照品的晶型是否又与原研的晶型一致呢？如果不一致，那是不是企业要先做出与药典规定一致的晶型，再做出符合制剂需求的晶型来进行制剂？ 2、熔点 中国药典中对很多原料药都进行了熔点检测，但USP和EP中几乎不检测熔点，熔点在USP、EP中是作为晶型的检测手段之一，但在中国药典中却变成了性状，这对于某些多晶型药物又是当头一棒，有可能自己根本不需要这个晶型，却还为了符合标准不得不做这个晶型
制剂中原料药晶型定性分析
制剂中原料药晶型定性分析 “ 众所周知，X射线粉末衍射（XRPD）作为固态药物晶型分析的主要手段之一，既可用于固态原料药的晶型分析，也可以用于固体制剂中原料药的晶型分析。“原料药的晶型定性分析，是通过采集原料药的XRPD图，与现有的晶型XRPD 图逐一比对，进行归属。当然制剂中晶型定性分析方法也是如此，但制剂中的原料药晶型定性分析的难点在于制剂是混合物，制剂中原料药晶型定性受原料药的载药量、各辅料晶型影响，原料药的晶型定性难度也就随之而来。 对于制剂中晶型鉴定研究的难点与挑战，晶云研发团队历经数百个项目研究，为大家总结与分享如下项目经验： >>>> 若制剂样品检出明显的原料药的衍射峰，可分为两种情况： 01 在定性比对分析过程中，制剂的衍射峰归属水到渠成。以本文提供的依鲁替尼制剂中原料药晶型定性分析为例： 依鲁替尼原研制剂中原料药的晶型鉴定采用XRPD表征的方法。通过采集依鲁替尼原研制剂、依鲁替尼原料药晶型A与空白辅料的XRPD图，将依鲁替尼原研制剂中不受辅料影响的衍射峰与依鲁替尼原料药晶型A的XRPD图进行对比，以确定依鲁替尼原研制剂中原料药的晶型。
由依鲁替尼原研制剂、依鲁替尼原料药与空白辅料的XRPD对比图可以看出，依鲁替尼原研制剂较原料药晶型A多出的衍射峰均来自空白辅料。据此判断，依鲁替尼原研制剂中原料药的晶型为依鲁替尼晶型A。 02 在定性对比分析过程中，制剂的衍射峰归属柳暗花明。 在实际操作过程中可能会出现多种情况，例如：原料药本身存在多晶型现象，辅料晶型存在干扰等。当检测和分析过程不理想时，人们的关注点通常会聚焦在原料药上，从而忽略固体制剂中不可或缺的辅料成分。因此，在制剂中原料药晶型定性分析过程中，需有效甄别辅料的种类和晶型。 对于辅料，有以下几点需要关注： 首先，我们要知道某些辅料也存在多晶型现象，如：乳糖存在一水合物晶型和无水晶型，对于喷雾干燥制备的乳糖为无定形；甘露醇常见的是α、β和δ无水晶型，此外还有不常见的甘露醇半水合物；磷酸氢钙则有无水晶型、二水合物晶型；若误判原研处方中的辅料晶型，则无异于给原研制剂中原料药晶型的定性判断增加难度。 经过大量案例的实践，晶云总结出了常见辅料存在多晶型现象的信息列表： 其次，我们需要考量辅料本身晶型在制剂工艺和存储过程中的变化，给制剂中原料药的晶型分析带来的影响，因此了解高温、高湿、和压力的影响因素试验研究辅料的晶型稳定性也显得尤为重要[1]。 例如： ①高温条件下：硬脂酸镁晶型不稳定； ②高湿条件下：羧甲基淀粉钠具有明显吸湿性，晶型发生变化；