线粒体糖尿病的临床特征与应对【下】

线粒体糖尿病的临床特征与应对【下】

三、基因检测

一个细胞可能含有数千个线粒体，一个线粒体内又包含数个DNA，而线粒体基因突变仅存在于部分细胞部分线粒体的部分DNA中，因此基因突变的DNA与野生型DNA会共存于同一个细胞中，这叫做杂胞质性。杂胞质性在机体不同组织的不同细胞中也有不同，MIDD患者血中m.3243A>G突变的比例一般在1%~40%，而白细胞通常含有体内最低的杂胞质性，因此个别MIDD患者血细胞的基因检测是阴性的。其他样本如尿液和漱口水均有比白细胞更高的杂胞质性而应被用于MIDD的突变检测。

目前最常用的实验室检测手段为对突变的片段进行扩增，然后用限制性内切酶酶切，溴化乙锭染色。这种限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism, RFLP）分析在m.3243A>G占杂胞质性比例为5%~10%时可见微弱的条带，更低的比例则无法检出。采用同位素的方法可以提高检测敏感度，低至1%的突变率亦可检出[17]，然而同位素检测的开展在我国面临诸多限制，实施起来很困难。

本中心采用RFLP与测序相结合的方法来检测m.3243A>G。先用RFLP检测，如果阳性，再用一代测序的方法复核，因此阳性结果是非常可靠的。然而无论RFLP还是测序，都只能检测5%以上的突变，5%以下只有阴性结果。因此，我们鼓励以家系为单位过来检测，这样能够增加检出率。当然，多数患者白细胞的突变率事实上在5%以上，因此，阴性检测结果一般情况下也比较可靠。

目前科研中还应用肽核酸结合等新方法在对突变mtDNA等位基因特异性扩增的同时抑制野生型mtDNA的扩增，甚至可以检出低于0.1%的突变[18]。用这些方法发现健康受试者的白细胞中也有极低水平的m.3243A>G突变，并且随着年龄的增长而增加，在疾病状态下也会增加[19]。新生儿的突变率为0%，20~60岁人群的突变率为0.005%，1型糖尿病人群的突变率为0.033%[20]，T2DM的突变率为

0.02%[15,21]。说明随着氧化应激的增加，m.3243A>G突变也在逐渐增多。

值得注意的是，MIDD患者白细胞中m.3243A> G的杂胞质性随年龄的增长而降低，平均每年下降约1.4%，而肌肉等其他组织却有稳定的突变率甚至突变率会逐渐增加。原因在于白细胞更新率极高，而肌肉等组织细胞更新率低甚至不再分裂增殖，突变会保留下来。白细胞线粒体DNA突变逐年递减的特性给临床医师一个很大的警示，即要尽早让疑似患者做基因检测，这样才能保证最大的检出率。

血样杂胞质性的水平与糖尿病的起病及严重程度并无关联，但与耳聋有一定的相关性，突变率越高，听力损伤发生得越早也越严重，当然，肌肉杂胞质性的水平与耳聋相关性更强，但肌肉活检难以在临床工作中开展。由于血样m.3243A>G突变水平与糖尿病无相关性，因此多数实验室仅报告突变阳性或者阴性，并不描述突变率。

另外，临床医师还应认识到，超过85%的MIDD归因于m.3243A>G突变，尚有十余种其他类型的点突变会发生于tRNA上，其他线粒体DNA上的基因如ND1等也可能发生突变。因此，若基因检测的结果是阴性的，既可能因为白细胞中m.3243A>G突变的杂胞质性低于检测阈值（5%），也可能提示其他罕见类型的突变，对于前者，家系检测一般能获得阳性结果，若家系检测结果也阴性，而临床高度怀疑线粒体DNA突变疾病，就需要取肌肉活检进行基因筛查，因为肌肉含有体内最高的杂胞质性，易于获得阳性结果。

四、母系遗传

由于精子内的线粒体在进入卵子时会被破坏，因此仅有母亲的线粒体DNA会传递给下一代，但因为每个后代杂胞质性的不同，并非所有后代的血样都能检测出m.3243A>G突变。极偶然的情况下，新突变发生于卵细胞或胚胎发育的早期阶段，这样突变仅存于下一代的这位患者本人，母系的其他成员均无病变。若尽早进行基因检测，可通过优生优育指导，阻断此病在子代的延续。

五、治疗

由于二甲双胍被各类指南推荐为T2DM治疗的一线用药，因此在MIDD患者未被明确诊断之前，易被误诊为T2DM而予以二甲双胍治疗，且事实上这样的病案已在病例报道中多次出现。国际上已有多个小组研究发现，二甲双胍可通过抑制线粒体电子传递链复合物Ⅰ的功能而抑制肝糖输出[22]，本中心的研究亦提示，二甲双胍可通过抑制线粒体复合物Ⅰ而诱导糖酵解进而增加葡萄糖的消耗[23]。虽然迄今尚无MIDD患者服用二甲双胍后乳酸酸中毒的报道，但MIDD的病理生理机制在于胰岛β细胞功能的缺陷，而非胰岛素抵抗，从理论上用二甲双胍治疗是不合适的，会进一步降低线粒体功能。另外，小檗碱即黄连素在临床实践中也被用于降血糖，而笔者及其他学者的工作证明，小檗碱也是通过抑制线粒体复合物Ⅰ的功能而刺激糖代谢[24,25]，因此小檗碱同样不应被用于MIDD的治疗。患者在诊断为MIDD后，应尽早使用胰岛素治疗。

为了延缓耳聋的发生，应避免使用耳毒性药物如氨基糖苷类抗生素，也要避免过度噪音对听力的损伤，患儿应及时检查听力，必要时早期使用辅助听力设备。有报道耳蜗移植成功治疗了MIDD患者的耳聋。

辅酶Q10是线粒体呼吸链上的电子载体，服用辅酶Q10理论上可改善MIDD患者的线粒体功能缺陷。一些小规模的研究显示，辅酶Q10能够延缓糖尿病和听力丧失的进程。然而作为目前唯一对因治疗的药物，辅酶Q10尚缺乏随机双盲对照研究证明其对MIDD的确切疗效。

六、展望

由于白细胞含有人体最低的线粒体DNA杂胞质性，因此采用其他样本如尿沉渣或口腔黏膜脱落细胞检测m.3243A>G是未来临床实践的方向，可增加检出率并提供杂胞质性的比例等信息。在治疗上，辅酶Q10对线粒体疾病的疗效还需要更多循证医学的证据。

特殊类型糖尿病诊疗规范2023版

特殊类型糖尿病诊疗规范2023版 特殊类型糖尿病是糖尿病病因研究中进展最快的部分。一些被隐藏在1型糖尿病(TIDM),2型糖尿病(T2DM)和妊娠糖尿病中的特殊类型糖尿病因为病因被阐明而重新划分至特殊类型糖尿病，使得特殊类型糖尿病的种类数不断增长。特殊类型糖尿病的病因明确，体现了高血糖分子病因机制的极度异质性。 【分型】 目前所确认的特殊类型糖尿病分为8个亚型： 1.0细胞功能基因缺陷如MOD丫、线粒体DNA。 2.胰岛素作用遗传性缺陷如胰岛素基因突变；胰岛素受体缺陷A型胰岛素抵抗，妖精综合征，脂肪萎缩性糖尿病等。 3.胰腺外分泌病如胰腺炎症、外伤、手术、肿瘤、血色病、胰腺囊性纤维病。 4.内分泌疾病如肢端肥大症、库欣综合征、胰高糖素瘤、嗜铅细胞瘤和甲状腺功能亢进症等。 5.药物或化学品所致糖尿病如杀鼠药、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、廛嗪类药物、苯妥英钠等。 6.感染所致糖尿病如风疹、巨细胞病毒等。 7.罕见的免疫介导糖尿病如Stiffman综合征,抗胰岛素受体抗体(B型胰岛素抵抗)等。 &伴糖尿病的其他遗传综合征如唐氏综合征、克兰费尔特综合征(K1.inefeIterSyndrOme)、特纳综合征(TUrnersyndrome)、Wo1.fram综合征^1.awrenceMOonBeide1.综合征、普拉德-威利综合征(Prader-Wi1.1.iSyndrome)和亨廷顿病(又称亨廷顿舞蹈症，Huntingtonchorea)吓咻病等。 【发病机制】 1.P细胞基因缺陷有些特殊类型伴有P细胞的单基因缺陷。如青年人中的成年发病型糖尿病(MODY),发病年龄常在25岁之前，伴轻度高血糖症，是常染色体显性遗传，在不同染色体上的基因位点发生异常。MODYI-I1.相关基因如下：①染色体12上的肝细胞核因子(HNF-4a)；②染色体7p上的葡萄糖激酶基因；③染色体20q的HNF-I；④染色体13的胰岛素启动因子(IPF1)：⑤染色体17上的肝细胞核因子ip(HNF1P)；⑥第2染色体的神经源性分化因子/0细胞E.盒转录激活物2(NeuroDI/BETA2)；⑦K1.F1.1(KruppeI-Iikefactor11)；@CE1.(Carboxy1.-ester1.ipase)；(§)成对盒基因4,(pairedboxgene4,MY4)；⑩胰岛素基因；⑪B淋巴细胞酪氨酸激酶基因(BIymphoictyrosineKinase,BzJC)O新的MODY类型不断被发现。MODY12和MODYI3分别是编

糖尿病

糖尿病 概述 糖尿病是个历史悠久的慢性代谢性疾病，有文字记载的历史已有上千年。但对糖尿病病因的了解和治疗上有实质上的进展还不到一百年。 胰岛素的发现对改变糖尿病患者的命运及揭示糖尿病的病因及相关影响因素意义重大。 糖尿病（diabetes mellitus）定义： 由于胰岛素分泌不足和/或胰岛素作用缺陷; 导致糖、脂肪和蛋白质代谢障碍; 以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。 临床特点主要有: 口渴、多尿多饮、多食、视物模糊和体重减轻; 长期发展可产生严重的大血管和微血管并发症; 导致多种器官特别是眼、肾、神经、心血管出现功能异常甚至衰竭; 病情严重或应激状态时出现急性代谢紊乱,如糖尿病酮症酸中毒、高渗昏迷等。 胰岛素的合成与分泌 ?细胞最初生成胰岛素原，后经分泌小泡运送到细胞膜，由胞吐作用经细胞膜释放入血。 释放过程中脱去一段C肽，形成A、B链结构的胰岛素。 血液中内生胰岛素和C肽比例是对等的。 胰岛素的结构 胰岛素的两个肽链分别为21个氨基酸组成的A链和30个氨基酸组成的B链，氨基酸排列有种属差异。 猪胰岛素与人胰岛素仅在B链第30位氨基酸上有所不同，牛胰岛素在A链上还有两个氨基酸不同。 糖的代谢和胰岛素 --在正常的人体中增加的血糖会促使胰脏产生胰岛素； --胰岛素通过以下机理降低血糖: 允许血糖进入脂肪细胞和肌肉细胞, 以便以能量的形式正常代谢血糖; 阻止由肝脏或是肌肉中的糖元分解进入血液 糖尿病时，由于没有足够的胰岛素： 葡萄糖不能进入脂肪细胞和肌肉细胞； 细胞得不到能量，促进肝脏和肌肉分解更多的糖元进入血液,进一步提高了血糖水平； 细胞还有可能转而依赖于其它形式的能源， 如脂肪分解成脂肪酸，并在肝脏中进一步分解成酮酸等;蛋白质分解成氨基酸。 肝脏会连续产生葡萄糖。 病因学分类 1型糖尿病自身免疫性1型糖尿病特发性糖尿病 2型糖尿病 3其他特殊类型糖尿病B细胞功能遗传性缺陷胰岛素作用遗传性缺陷胰腺外分泌疾病内分泌疾病药物或化学品所致糖尿病感染免疫介导的罕见类型伴糖尿病的遗传综合征 4妊娠期糖尿病（GDM） 病因学分类--1型糖尿病 病因学特点：胰岛B细胞破坏， 胰岛素绝对缺乏，呈酮症酸中毒倾向。 自身免疫性1型糖尿病： 由于胰岛B细胞发生了自身免疫反应性损伤。 分为急发型和缓发型（成人晚发性自身免疫性糖尿病， LADA）

线粒体糖尿病临床检验诊断专家共识

线粒体糖尿病临床检验诊断专家共识导读：二甲双胍是2型糖尿病的治疗首选药物，规范使用下安全性良好。不过，有一种特殊类型糖尿病——线粒体糖尿病——常混迹在“2型糖尿病”队伍中，这类患者使用二甲双胍却可能出现致命性乳酸酸中毒（早期推荐给予胰岛素治疗）。 有关线粒体糖尿病的诊断、鉴别，临床有哪些要点需要牢记？结合刚刚发布的《线粒体糖尿病临床检验诊断专家共识》，浅谈一下这个问题。 线粒体糖尿病早期诊断、治疗的意义 线粒体糖尿病（MDM）如果被早期识别和规范诊疗，可以避免：➤对患者本人而言：早期建议规范的胰岛素治疗以保护胰岛β细胞功能、延缓各种糖尿病急慢性并发症的出现；避免使用二甲双胍以防止可能出现的致命的乳酸酸中毒；“鸡尾酒”疗法可以改善线粒体功能、延缓疾病进展，同时改善症状、提高生活质量。 ➤对患者家庭而言：依据线粒体糖尿病母系遗传的规律，通过基因检测筛查整个家族。对已患病但尚未诊断的家系成员，可以早期识别并应用更合理的治疗方案，延缓疾病进展，减少医疗费用；对携带突变基因但尚未患糖尿病的家系成员，提前告知定期随诊复查，可用保护线粒体、改善线粒体功能和抗氧化的药物来预防疾病；家族中女性患者妊娠后可申请胎儿性别鉴定，留下不会将突变基因遗传给下一代的男婴，对会累及下一代的女性胎儿行终止妊娠，打断“子子孙孙，无穷匮也”的悲伤循环。

➤对整个社会而言：线粒体糖尿病虽然在总体糖尿病中占比不高，仅占中国成人糖尿病的0.6%，但是我国糖尿病人群基数大，线粒体糖尿病人群众多。其不止累及胰腺β细胞，经常以综合征形式出现，对个人和家庭危害较大，早期识别后控制病情和阻断遗传后可减少医保支出，同时帮助患病人群重新融入社会。 什么是线粒体糖尿病，与1型、2型糖尿病有何区别？ MDM是指由于线粒体功能缺陷引起的糖尿病，属于特殊类型糖尿病，其中包括线粒体基因突变型糖尿病和核基因突变型糖尿病。就全球范围而言，MDM约占糖尿病总数的3%。由线粒体基因突变引起的MDM占中国糖尿患者的0.6%~1.8%。 MDM临床上可表现为1型糖尿病或2型糖尿病（表1），容易混淆，但其治疗方案确有区别于其他亚型糖尿病之处，即应尽早应用胰岛素，同时避免使用双胍类药物。MDM患者病程短，病程中较快出现胰岛β细胞分泌功能进行性减退。同时，MDM作为线粒体病的一种，具有可遗传性。 表1 线粒体糖尿病与1型、2型糖尿病的鉴别诊断

线粒体糖尿病的临床特征与应对【下】

线粒体糖尿病的临床特征与应对【下】 三、基因检测 一个细胞可能含有数千个线粒体，一个线粒体内又包含数个DNA，而线粒体基因突变仅存在于部分细胞部分线粒体的部分DNA中，因此基因突变的DNA与野生型DNA会共存于同一个细胞中，这叫做杂胞质性。杂胞质性在机体不同组织的不同细胞中也有不同，MIDD患者血中m.3243A>G突变的比例一般在1%~40%，而白细胞通常含有体内最低的杂胞质性，因此个别MIDD患者血细胞的基因检测是阴性的。其他样本如尿液和漱口水均有比白细胞更高的杂胞质性而应被用于MIDD的突变检测。 目前最常用的实验室检测手段为对突变的片段进行扩增，然后用限制性内切酶酶切，溴化乙锭染色。这种限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism, RFLP）分析在m.3243A>G占杂胞质性比例为5%~10%时可见微弱的条带，更低的比例则无法检出。采用同位素的方法可以提高检测敏感度，低至1%的突变率亦可检出[17]，然而同位素检测的开展在我国面临诸多限制，实施起来很困难。 本中心采用RFLP与测序相结合的方法来检测m.3243A>G。先用RFLP检测，如果阳性，再用一代测序的方法复核，因此阳性结果是非常可靠的。然而无论RFLP还是测序，都只能检测5%以上的突变，5%以下只有阴性结果。因此，我们鼓励以家系为单位过来检测，这样能够增加检出率。当然，多数患者白细胞的突变率事实上在5%以上，因此，阴性检测结果一般情况下也比较可靠。 目前科研中还应用肽核酸结合等新方法在对突变mtDNA等位基因特异性扩增的同时抑制野生型mtDNA的扩增，甚至可以检出低于0.1%的突变[18]。用这些方法发现健康受试者的白细胞中也有极低水平的m.3243A>G突变，并且随着年龄的增长而增加，在疾病状态下也会增加[19]。新生儿的突变率为0%，20~60岁人群的突变率为0.005%，1型糖尿病人群的突变率为0.033%[20]，T2DM的突变率为

特殊类型糖尿病线粒体糖尿病

引言概述： 特殊类型糖尿病指的是与线粒体功能缺陷相关的糖尿病。线粒体是人体细胞内能量的主要生产场所，其功能异常可能导致胰岛素分泌障碍和胰岛素抵抗。线粒体糖尿病常见于儿童和年轻成人，与常见的Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病表现不同。本文将详细探讨线粒体糖尿病的病因、临床表现、诊断方法、治疗和预后等方面的内容。 正文内容： 一、病因 1.线粒体遗传突变：线粒体糖尿病主要由线粒体DNA的遗传突变引起，常以突变基因传递给后代。 2.线粒体功能缺陷：线粒体功能缺陷是线粒体糖尿病的主要病理特征，例如线粒体呼吸链的障碍会影响葡萄糖酸化和ATP产生。 3.线粒体DNA复制缺陷：线粒体DNA复制缺陷会导致线粒体DNA含量减少，进而影响线粒体功能。 二、临床表现 1.早起表现：线粒体糖尿病常在婴幼儿期或青少年期发病，最早的表现是生长迟缓、发育迟缓和肌肉松弛。 2.运动耐力差：患者运动耐力显著降低，常在运动中出现疲劳、呼吸急促等症状。

3.多系统受累：线粒体糖尿病除了糖尿病外，还可累及多个系统，如神经系统、心血管系统、肌肉系统等。 4.代谢性紊乱：患者常伴有代谢性酸中毒、乳酸蓄积、高尿酸血症等代谢紊乱。 三、诊断方法 1.临床表现和家族史：对于早发型糖尿病患者，结合家族史进行初步判断。 2.血液和尿液检查：通过检测空腹血糖、糖化血红蛋白和尿液中的葡萄糖和酮体等指标，辅助判断是否存在糖尿病。 3.线粒体功能及基因检测：通过测定线粒体功能指标和基因突变，可以得出线粒体糖尿病的确诊。 四、治疗方法 1.药物治疗：对于线粒体糖尿病患者，常规的降糖治疗可能无效，可考虑使用胰岛素、胰岛素增敏剂等药物进行治疗。 2.营养干预：合理的饮食结构和营养补充对线粒体糖尿病患者的管理至关重要，应遵循低糖、高蛋白、适量脂肪的原则。 3.医疗干预：针对多系统受累的患者，需要根据具体症状进行相应的医疗干预，如酸碱平衡调节、心脏功能支持等。 五、预后

线粒体疾病的发生与治疗

线粒体疾病的发生与治疗 线粒体是人体细胞内的一个重要器官，它负责生成能量并参与抗氧化防御。线 粒体的正常功能对人体健康至关重要，但当它发生异常时，就会引发一系列的疾病。本文将着重探讨线粒体疾病的发生原因、临床表现以及治疗方法。 一、线粒体疾病的发生原因 线粒体疾病是由线粒体基因突变或线粒体DNA受到外界影响（如环境因素、 药物、病毒等）导致的一类疾病。线粒体疾病具有遗传性，一般分为三种类型： 1. 核基因突变型：由核基因突变造成的线粒体疾病，遗传方式为常染色体显性或隐性遗传。 2. 线粒体基因突变型：由线粒体基因突变造成的线粒体疾病，遗传方式为母系遗传。 3. 环境因素型：环境因素可以影响线粒体DNA的稳定性和功能，进而引发线 粒体疾病。 二、线粒体疾病的临床表现 线粒体疾病的临床表现因疾病类型和程度不同而异。一般来说，线粒体疾病主 要表现为： 1. 神经系统疾病：智力低下、共济失调、癫痫、肌张力紊乱等。 2. 肌肉系统疾病：肌无力、运动障碍等。 3. 代谢性疾病：代谢异常、糖尿病等。 4. 器官系统疾病：心脏病、肝脏病、肾脏病等。 三、线粒体疾病的治疗方法

线粒体疾病的治疗方法并不一定有效，目前主要分为以下几种： 1. 对症治疗：针对不同线粒体病人对症治疗，如辅酶Q10等。 2. 转移治疗：选择健康的细胞或组织，将正常线粒体移植到病人体内，可有效改善某些线粒体疾病。 3. 基因治疗：目前还处于实验室阶段，通过基因工程技术修复患者遗传缺陷，从根本上解决线粒体疾病问题。 总之，线粒体疾病是一类复杂而严重的疾病，对患者的生活产生了很大负担。在未来，随着医疗科技的不断发展和进步，以及人们对于线粒体疾病的研究和理解的不断深入，相信会找到更好的治疗方法，给患者带来更多的希望和信心。

【线粒体糖尿病】2024

【线粒体糖尿病】（二）引言： 线粒体糖尿病是一种由线粒体功能异常引起的遗传性疾病，与常见的2型糖尿病有所不同。本文将进一步探讨线粒体糖尿病的病因、临床表现、诊断方法、治疗策略和预防措施等方面内容，以期提供更详尽和专业的知识。 概述： 线粒体糖尿病是一种由于线粒体DNA突变引起的破坏性代谢紊乱疾病，主要表现为高血糖、胰岛功能异常以及器官功能损害。其诊断和治疗面临许多挑战，因此有必要加强相关知识的普及与研究。 正文内容： 1.病因 1.1线粒体DNA突变的影响 1.2基因突变的遗传性 1.3环境因素的作用 1.4线粒体功能异常与糖尿病发生的关系 1.5基因治疗在线粒体糖尿病中的发展 2.临床表现

2.1高血糖及胰岛功能异常的体征 2.2器官功能损害的症状 2.3与常见2型糖尿病的差异 2.4早期识别与诊断的重要性 2.5遗传特征与临床表型的关系 3.诊断方法 3.1线粒体DNA测序技术 3.2生物化学检测指标的应用 3.3影像学检查及肌肉活检的辅助诊断3.4家系和亲属调查的意义 3.5诊断上的难点与优化策略 4.治疗策略 4.1药物治疗的选择与应用 4.2膳食控制与运动治疗的重要性 4.3基因治疗的发展前景 4.4替代疗法的研究与应用 4.5并发症管理与治疗 5.预防措施 5.1基因咨询的意义与推广

5.2婚前遗传咨询与检测的重要性 5.3生活环境改善的影响 5.4患病个体的生活管理与康复 5.5居民教育与健康宣传的角色 总结： 线粒体糖尿病是一种由线粒体功能异常引起的遗传性疾病，其病因、临床表现、诊断方法、治疗策略和预防措施等方面都具有一定的特点。加强对线粒体糖尿病相关知识的研究和宣传对于提高诊治效果，减少发病率和遗传风险具有重要意义。通过细致的研究和深入的探索，相信未来能为线粒体糖尿病的防治工作带来更大的突破和进展。

线粒体基因突变糖尿病的相关性

线粒体基因突变糖尿病的相关性 摘要】线粒体基因突变糖尿病的发现是近年来糖尿病分子遗传学研究的重要进展之一，也是近年来糖尿病研究的一大热点。线粒体基因突变中唯线粒体tRNALeu(uuR)A3243G突变被国内外学者公认，目前WHO己将其归类为特殊类型 糖尿病，属胰岛B细胞功能缺陷糖尿病。它是目前已知的单基因突变糖尿病中患 病率最高，且能以简易的分子生物学技术检出，首先进入日常临床基因诊断的一 种糖尿病亚型。 【关键词】线粒体基因突变糖尿病 线粒体是细胞质中重要的细胞器之一，它是生物氧化和能量转换的主要场所，以氧化磷酸化方式将食物内蕴藏的能量转变为可被机体直接利用的ATP高能磷酸键。细胞生命活动所需能量的80%来源于线粒体，因此线粒体在细胞的生长代谢 和人类的遗传中都有重要的作用。1981年，Anderson等完成了人类线粒体DNA （mtDNA）全长核苷酸序列的测定，由此mtDNA作为一种结构相对简单而精致 的真核生物基因组,引起了学者们浓厚的兴趣。 1 mtDNA的结构与遗传特点 1.1 结构特点人类mtDNA是细胞核外唯一存在的DNA，与线状的DNA绝然 不同，mtDNA是双链闭环DNA分子，由16569bp组成，外环为重(H)链，内环为 轻(L)链，两条链均有编码功能，共编码37个基因：2个rRNA基因，22个tRNA 基因，13个编码蛋白质基因。 1.2 遗传特点 mtDNA位于细胞质中，所以其遗传方式是非孟德尔式的，为母 系遗传。人类精子细胞mtDNA拷贝数非常低，而卵细胞内的拷贝数极高(>105)， 所以子代细胞内线粒体基因主要来源于母亲；每个细胞还有成百个线粒体和数以 千计的mtDNA，细胞可以是正常线粒体和异常线粒体的混合体(异质性)。异质细 胞分裂所形成的子细胞中，所含正常线粒体和异常线粒体的比例不同，因而表型 也不一样；与核DNA不同，mtDNA无组蛋白与之结合，并且经常受活性氧的侵袭，因此氧化损伤的mtDNA的累积量可以比核DNA的量高16倍；mtDNA中， 除与复制和转录有关的小片段外,其他顺序不含内分子,部分基因之间甚至有重叠, 因此mtDNA上任何区域的突变，几乎都能影响其功能；突变的mtDNA是否导致 疾病与性质严重程度、突变mtDNA所占比例、核基因产物的调节，以及与不同 组织细胞对线粒体产生的ATP的依赖性均有一定的关系。突变的mtDNA需达到 一定程度,才足以引起组织及器官功能改变而致病；尽管mtDNA有一定程度的自 主性,但其复制、转录、翻译过程所需的多肽链均由核DNA编码，mtDNA基因的 表达受核DNA的制约，两者协同作用于机体的代谢、调节和发育。 2 线粒体基因突变糖尿病 1988年确认出第一种线粒体基因突变病即线粒体脑肌病后，陆续确认出多种 线粒体基因突变所致的临床综合征，如Leber’s遗传性视神经病变、MELAS综合征、MERRF综合征等，其中大多由于ATP阈值高的组织不同组合而成的临床综合征，亦提及可伴糖尿病。 1992年Van den Ouweland等及Ballinger等分别报道由 mttRNALeu(uuR)A3243G突变及mtRNA 10.4bp缺失所致仅呈糖尿病和耳聋家系， 此后，国内外学者进行了大量研究，我国于1995年首次报道本病家系。目前已 知多种可致糖尿病的线粒体基因突变，其中最多见且在世界各人种中较普遍存在 的是线粒体tRNA Leu(uuR) 基因突变糖尿病。

儿童单基因糖尿病临床诊断与治疗专家共识(全文)

儿童单基因糖尿病临床诊断与治疗专家共识（全文） 糖尿病是一个日益严重的全球公共卫生问题，据2017年国际糖尿病联盟报道，糖尿病患病总数及经济支出逐年上升，有30％~80％的糖尿病患儿没有及时得到确诊和正确的分型，导致并发症及病死率上升。2017年中国儿童糖尿病总患病数已达4.7万人，每年新增患病数0.6万人，均位居全球排名第4[1]，严重影响我国儿童的健康成长。 根据1999年世界卫生组织提出的标准，糖尿病分为1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、妊娠期糖尿病和特殊类型糖尿病。单基因糖尿病占儿童糖尿病的1％~6％，但大多数单基因糖尿病在早期易被误诊[2]，为进一步规范中国儿童青少年单基因糖尿病的诊断、分型、治疗、随访、并发症和合并症的评估及防治，由中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组组织专家讨论，并参考国内外的最新指南，同时结合国内外流行病学调查、临床研究成果，制订本共识。 一、单基因糖尿病的定义 单基因糖尿病是由于β细胞发育、功能发挥或胰岛素信号通路中起关键作用的单个基因中1个或多个变异导致的异质性疾病。可在家系内以常

染色体显性、隐性或非孟德尔方式遗传，偶有新发变异（非父母来源）。已发现40余种单基因糖尿病遗传学亚型，每种亚型都具有其特征性的临床表现和遗传方式[2]。 发病机制分为胰岛素合成、剪切、分泌遗传缺陷和胰岛素作用遗传缺陷，前者多见后者少见。青少年起病的成人糖尿病（maturity－onset diabetes of the young，MODY）是最常见的单基因相关糖尿病，其他还有新生儿糖尿病（neonatal diabetes mellitus，NDM）、线粒体基因变异糖尿病、胰岛素抵抗综合征等。 二、单基因糖尿病的诊断（诊断流程见图1）

线粒体功能异常引起的疾病研究进展

线粒体功能异常引起的疾病研究进展 摘要：线粒体位于细胞核外，具有自我复制、转录、编码等功能，在能量代谢、自由基形成、细胞凋亡等中均可发挥一定的作用。线粒体功能的异常，可导致整 个细胞功能出现异常，进而引起病变，目前常见的疾病主要包括帕金森氏症、阿 尔茨海默病、线粒体糖尿病、肿瘤以及儿童行为发育障碍等，现就国内外近几年 有关线粒体功能异常引起的疾病研究进展进行如下综述。 关键词：线粒体；功能异常；疾病；研究进展 线粒体（Mitochondrion，mt）为真核细胞的关键细胞器，由诸多蛋白形成， 在整个细胞的发育与代谢过程中起到非常重要的作用，可通过已耗损的物质形成 腺苷三磷酸，腺苷三磷酸可参加细胞的各种需能过程，进而为机体提供能量[1]。 线粒体的遗传基因和人的遗传基因存在较大的不同，其可自行复制，且与寄主细 胞无关联性[2]。诸多研究报道指出，如果线粒体的遗传基因出现病变，其功能则 会出现异常，会导致腺苷三磷酸的缺失，使细胞功能因此衰退、坏死，因此形成 各种疾病[3]。帕金森氏症、阿尔茨海默病、线粒体糖尿病、肿瘤以及儿童行为发 育障碍等疾病的产生，均与线粒体功能异常有一定的关系，因此研究线粒体及其 功能异常引起的常见疾病非常重要，可为临床诊治提供非常有价值的参考依据。 1.帕金森氏症 帕金森氏症（Parkinson's disease，PD）是临床上一种较为常见的退行性疾病，患者以中老年人居多，临床症状主要为运动功能障碍[4]。帕金森氏症的病情十分 复杂，至今尚无根治方案。目前，该病的发病机制尚无统一定论，诸多研究学者 认为与线粒体功能异常有较大关系。线粒体呼吸链作为机体氧自由基形成的核心 部位，一旦受抑制，则氧自由基将大量形成，腺苷三磷酸合成降低，导致机体能 量不足，细胞中的离子失衡，钙通路呈现开放状态并内流，导致细胞中的钙离子 大量增加，细胞内的腺苷三磷酸大量消耗，这不仅会激活蛋白酶、脂肪酶等，还 会增强毒性细胞的刺激作用，进而导致神经元衰亡[5-6]。近几年的研究报道指出，线粒体可控制细胞核的程序化死亡，且高浓度时可造成细胞的坏死[7]。薛丽虹等[8]分析锰中毒性帕金森综合征与线粒体基因部分点突变的关系，结果发现锰中毒 性帕金森综合征患者中有4例出现C4253G点突变，2例出现A10398G、C10400T 点突变，因此认为，线粒体基因C4253G点突变或为该病的致病突变，线粒体基 因A10398G、C10400T或为该病的保护性突变。 2 阿尔茨海默病 阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）属于进行性神经退行性病变，患者 常合并精神性行为障碍，临床症状主要包括偏执、情绪低迷、攻击性破坏等，其 临床治疗存在较大的难度，会对患者的生活质量与心理健康造成极为严重的不良 影响[9]。阿尔茨海默病的发病原因有很多，其中就包括线粒体功能异常，作用机 制主要为线粒体功能异常可导致能量代谢、自由基形成以及神经退行性变等不良 后果。现有的研究结果指出，线粒体能量代谢异常是引发阿尔茨海默病的主要危 险因素，正电子断层扫描时可见患者脑组织氧化，能量代谢异常，由此可知，阿 尔茨海默病患者存在一定程度的线粒体氧化代谢过程损伤[10]。另有研究报道指出，阿尔茨海默病患者脑部神经元中的线粒体遗传基因氧化程度明显高于健康者，提示导致氧化受损的自由基主要来自线粒体[11]。

最新：线粒体病的诊断与治疗

最新：线粒体病的诊断与治疗 摘要 线粒体病是由于线粒体DNA和（或）核DNA变异导致线粒体结构或功能障碍，引起的一组儿童时期较常见的遗传代谢性疾病。线粒体病临床和遗传异质性强，任何年龄均可发病，临床表现多样，可累及任何器官，表现为任何症状，可以任何遗传方式遗传，诊断需综合分析。多数线粒体病缺乏有效的治疗方法，以多学科管理、对症治疗为主，部分线粒体病早期治疗可改善预后，一些小分子药物、基因治疗正在快速研发中。 线粒体病（mitochondrial diseases，MD）是由于线粒体DNA和（或）核DNA变异导致线粒体结构或功能障碍，引起的一组儿童时期较常见的遗传代谢性疾病，其发病率约为1/5 000 活产儿。任何年龄均可发病，临床表现多样，可累及全身各个器官和系统，表现为单一器官受累、多个器官同时或先后受累，以脑、肌肉、心脏、肝脏等高耗能的器官受累为主，可表现为任何症状。遗传方式多样，包括线粒体母系遗传、常染色体隐性或显性遗传、X连锁遗传以及散发。大多数线粒体病尚缺乏有效的治疗方法，以对症治疗、多学科管理为主。不同线粒体病预后不同，多数线粒体病预后不良，是儿童时期致残和致死的主要疾病之一。 一、线粒体病的临床表现 线粒体病可以各种方式起病，急性、亚急性或隐匿起病，多为进行性加重

或阵发性加重，也有呈波动性、自然恢复（很少恢复至基线水平）或长期处于稳定状态。临床表现多样且无特异性，累及两个以上器官或系统时应高度怀疑本病。线粒体病按受累器官可分为线粒体脑病、线粒体脑肌病、线粒体肌病、线粒体周围神经病、线粒体胃肠型脑肌病、线粒体心肌病、线粒体肝病、线粒体肾病、线粒体眼病、线粒体糖尿病和线粒体耳聋等，各型之间可有重叠。 1. 神经系统表现：线粒体病常累及神经系统，可出现任何一种或多种神经系统症状，包括发育迟缓、发育倒退、肌张力障碍、肌张力减退、卒中样发作、偏头痛、偏瘫、癫痫发作、癫痫持续状态、意识障碍、运动障碍、肌阵挛、共济失调、构音障碍、呼吸困难、吞咽困难、精神或情绪障碍等；其他还包括上睑下垂、眼外肌麻痹、眼震、视神经萎缩、肌痛、肌无力、运动不耐受、肌红蛋白尿、周围神经病变、感音性神经性耳聋等。 2. 神经系统以外的表现：多系统受累是线粒体病特点之一，包括（1）内分泌：生长迟缓、身材矮小、多毛、代谢性酸中毒、糖尿病、甲状腺功能低下、生长激素缺乏等；（2）消化：反复或周期性呕吐、腹痛、腹泻、便秘、假性肠梗阻、胰腺炎等；（3）心血管：主要表现为心肌病（扩张型和肥厚型心肌病）、心律失常（预激综合征、传导阻滞、室性早搏等）；（4）肾脏：肾小管酸中毒、局灶性节段性肾小球硬化、肾病综合征等；（5）其他：如皮损、骨骼畸形、贫血等。 二、线粒体病的辅助检查

线粒体基因突变糖尿病治疗

引言概述： 正文内容： 一、基因治疗 1.线粒体基因包裹技术的原理和优势 2.靶向线粒体基因的送达系统和潜在应用 3.转基因小鼠模型在基因治疗研究中的应用 4.目前线粒体基因治疗的挑战和前景 5.临床前研究和临床试验进展 二、药物干预 1.调节线粒体功能的药物治疗策略 2.抗氧化剂在线粒体病中的应用 3.线粒体转录、翻译及修复酶激活剂的研究进展 4.能量代谢调控药物的糖尿病治疗潜力 5.研发新型靶向药物的可行性和挑战 三、细胞治疗 1.启动干细胞修复线粒体突变糖尿病的潜力 2.基因编辑技术在细胞治疗中的应用 3.干细胞移植治疗糖尿病的临床前研究进展 4.诱导多能干细胞在线粒体基因突变糖尿病治疗中的应用

5.集束释放系统在细胞治疗中的可能性和挑战 四、营养与养生指导 1.线粒体基因突变糖尿病患者的饮食指导原则 2.合理配餐与营养补充剂的推荐 3.健康生活方式对治疗线粒体基因突变糖尿病的影响 4.营养干预方案与运动指导 5.营养与养生指导在糖尿病治疗中的综合应用范例 五、其他生物学干预 1.基因表达调控和代谢调控的相关研究进展 2.抗炎症治疗在线粒体基因突变糖尿病中的应用 3.激素调控和抗衰老干预的潜力 4.线粒体自噬在糖尿病治疗中的作用探究 5.病人教育和支持系统的重要性及相关方法 总结： 线粒体基因突变糖尿病是一种复杂而具有挑战性的疾病，目前的治疗方法仍然有限。基因治疗、药物干预、细胞治疗、营养与养生指导以及其他生物学干预手段为治疗该疾病提供了新的思路和希望。尽管目前仍面临一些技术和临床挑战，但通过不断的研究和实

践，我们相信未来会有更有效和个体化的治疗策略出现，最终改善线粒体基因突变糖尿病患者的生活质量。

线粒体糖尿病1例报告

线粒体糖尿病1例报告 线粒体糖尿病是一种罕见的疾病，通常由线粒体DNA的突变引起，这些突变可能导致 线粒体功能受损，进而影响细胞的能量代谢和调节。下面我们将介绍一个患有线粒体糖尿 病的病例，并探讨其临床表现、诊断和治疗。 患者男性，45岁，曾因头晕、乏力、体重下降就诊于本院内分泌科。患者既往体健，无糖尿病家族史。患者起病半年，头晕较重，乏力较明显，伴有体重下降10公斤。查体：血压120/70mmHg，脉搏90次/分，心肺腹查体无明显异常。实验室检查：血糖7.6mmol/L；空腹血糖6.7mmol/L；血清胰岛素21mU/L；糖化血红蛋白7.1%；空腹血清胰岛素、C-肽平行增高。 进一步检查：心电图无异常；腹部B超示肝、胆、肾、脾未见明显异常，子宫附件未 见异常回声；脑电图无异常；头颅MR示脑组织未见明显异常。 患者随后进行了内分泌系统彩超检查：甲功正常；腺功异常,肾脏位于非常规位置， 左肾上极位于第5腰椎水平，大小形态正常，包膜完整，内部回声分布均匀，肾实质光点少，肾小管分布欠佳，集合系统未见明显异常；右肾位于非常规位置，右肾上极位于第5 腰椎水平，大小形态正常，肾囊肿性病变，包膜完整，呈密集等回声，肾实质光点少；集 合系统未见明显异常。 综合上述临床表现和实验室检查结果，患者被诊断为线粒体糖尿病。经过全面评估和 讨论，医生们决定给予患者葡萄糖3.6%、氨基酸20%、脂肪乳20%、低碳水化合物膳食治疗，并添加胰岛素进行血糖的控制。医生还给予患者辅酶Q10、维生素B族、维生素C等线粒体功能的支持药物。经过治疗后，患者的头晕、乏力等症状有所改善，体重也有所回 升。 线粒体糖尿病是一种罕见的遗传性疾病，临床表现多样，患者常伴有乏力、体重下降、各种器官的功能减退等表现。诊断上主要依靠实验室检查和影像学检查，目前尚无特效的 治疗方法，但支持性治疗可以改善患者的症状和生活质量。由于这是一种罕见的疾病，因 此在日常临床诊疗中需要引起医生的高度重视，提高对该病的认识，以便更好地诊断和治 疗患者。希望随着基因治疗技术的不断发展，可以为这类患者提供更加有效的治疗手段。

线粒体疾病的治疗简述

线粒体疾病主要为以下六类Leber遗传性视神经病、mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋、MELAS综合征、MERRF综合征、Kearns-Sayre 综合征和非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）下文讲对分别对这六类疾病的发病机制和治疗方法进行简述。 Leber遗传性视神经病 Leber遗传性视神经病（LOHN)是由于线粒体基因突变导致的母系遗传性常见致盲眼疾。由于线粒体基因的遗传特征的复杂性使该病发病机制及其病理生理机制不清。现今尚无成功的动物模型,亦无明确有效的治疗方法。以下几种方法在临床上有一定效果：（一）20世纪60年代末日本提倡的对LHON患者采用交叉蛛网膜猫连松解的颅骨切除术,在120例患者中约80%的视力有所提高。（二）一些研究认为线粒体代谢中自然存在的具有抗氧化功能的辅助因子,如辅酶Q10、珑拍酸盐、维生素K,、K3、C、B1及B2对视力恢复起辅助作用。据1999年Yoles报道28例LHON患者中14例由艾地苯酿(对苯二酚)联合维生素B2、C治疗后,在视力恢复上没有数量差别。（三）左炜等利用中西医结合疗法治疗28例LHON患者,获得总有效率46.5%。[1] mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋 mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。耳聋基因携带者仅在接触氨基甙类抗生素后才出现听力下降。此疾病表现为药物性耳聋，可采用听神经再生还原疗法进行治疗，治疗应早期进行，以神经营养药物为主，如维生素A、复合维生素B、ATP、辅酶A、高压氧等，中药苍术、生地、枸杞等对内耳亦有一定的保护作用。早期轻度中毒者，听力多可恢复，对于中毒时间较久的耳聋，一般治疗方法无明显效果，可选配适宜的助听器或行电子耳蜗植人后进行听觉语言康复。 MELAS综合征 MELAS综合征特征性病理变化为在脑和肌肉的小动脉和毛细血管管壁中有大量形态异常的线粒体集聚。此病系母系遗传，但散发患者多见。目前MELAS的治疗方法基于个别病例报道和有限临床试验经验，治疗方法的原理是根据补充呼吸链组分，去除有毒代谢产物，给予人工电子受体等。[2] MERRF综合征 MERRF综合征是一种线粒体肌病，它除了具有破碎的肌红纤维和形态异常的线粒体外，还伴有失调的阵挛性癫痫（周期性抽搐）。抗癫痫药物疗法的首要原则是根据患者特殊的癫痫发作类型或癫痫综合征选择药物。药物对不同的癫痫类型有不同的效果。有些药物只是对部分性发作有效，其他的一些则对部分性发作和全身性发作都有效。 Kearns-Sayre 综合征 Kearns-Sayre 综合征为线粒体脑肌病的一类分型，本病恒定的临床三联症为：儿童期发病、进行性眼肌麻痹和色素性视网膜炎。另一个三联症是完全性心脏传导阻滞、脑脊液蛋白升高（通常>1g/L）和脑综合征。目前对KSS尚无理想的治疗方法。治疗主要有以下几种方法：1.对症治疗KSS是一种累及多系统的疾病，应基于不同器官受损，进行针对性的治疗。心脏病变常是KSS主要的致死病因，其中又以心脏传导阻滞最多见，可植入心脏起搏器。

糖尿病的临床表现

糖尿病的临床表现 （一）基本临床表现 1.代谢紊乱症状群血糖升高后因渗透性利尿引起多尿，继而口渴多饮；外周组织对葡萄糖利用障碍，脂肪分解增多，蛋白质代谢负平衡，渐见乏力、消瘦，儿童生长发育受阻；为了补偿损失的糖、维持机体活动，患者常易饥、多食，故糖尿病的临床表现常被描述为“三多一少”，即多尿、多饮、多食和体重减轻。可有皮肤瘙痒，尤其外阴瘙痒。血糖升高较快时可使眼房水、晶体渗透压改变而引起屈光改变致视力模糊。许多患者无任何症状，仅于健康检查或因各种疾病就诊化验时发现高血糖。 2.并发症和（或）伴发病见下文。 （二）常见类型糖尿病的临床特点 1.1型糖尿病 (1)自身免疫性1型糖尿病(1A型):诊断时临床表现变化很大，能够是轻度非特异性症状、典型三多一少症状或昏迷，取决于病情发展阶段。多数青少年患者起病较急，症状较明显；未即时诊断治疗，当胰岛素严重缺乏或病情进展较快时，可出现DKA，危及生命（详见下文“糖尿病酮症酸中毒”）。某些成年患者，起病缓慢，早期临床表现不明显，经历一段或长或短的糖尿病不需胰岛素治疗的阶段，有称为“成人隐匿性自身免疫性糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults，LADA)”。尽管起病急缓不一，一般很快进展到糖尿病需用胰岛素控制血糖或维持生命。这类患者很少肥胖，但肥胖不排除本病可能性。血浆基础胰岛素水平低于正常，葡萄糖刺激后胰岛素分泌曲线低平。胰岛β细胞自身抗体检查能够阳性。 (2)特发性1型糖尿病（1B型）:通常急性起病，胰岛β细胞功能明显减退甚至衰竭，临床上表现为糖尿病酮症甚至酸中毒，但病程中β细胞功能能够好转以至于一段时期无需继续胰岛素治疗。胰岛β细胞自身抗体检查阴性。在不同人种中临床表现可有不同。病因未明，其临床表型的差异反映出病因和发病机制的异质性。诊断时需排除单基因突变糖尿病和其他类型糖尿病。 2.2型糖尿病一般认为，95%糖尿病患者为T2DM，当前认为这个估算偏高，其中约5%可能属于“其他类型”。本病为一组异质性疾病，包含许多不同病因者。可发生在任何年龄，但多见于成人，常在40岁以后起病；多数发病缓慢，症状相对较轻，半数以上无任何症状；许多患者因慢性并发症、伴发病或仅于健康检查时发现。很少自发性发生DKA，但在感染等应激情况下也可发生DKA。T2DM的IGR和糖尿病早期不需胰岛素治疗的阶段一般较长，随着病情进展，相当一部分患者需用胰岛素控制血糖、防治并发症或维持生命。常有家族史。临床上肥胖症、血脂异常、脂肪肝、高血压、冠心病、IGT或T2DM等疾病常同时或先后发生，并伴有高胰岛素血症，当前认为这些均与胰岛素抵抗有关，称为代谢综合征。有

特殊类型糖尿病的诊治

特殊类型糖尿病的诊治 中南大学糖尿病中心 周智广张弛 一、概述 糖尿病是一组临床综合征，任何导致胰岛β细胞分泌功能下降和／或胰岛素抵抗的因素都有可能使患者发生糖尿病。不同病因的糖尿病应采用不同的治疗方法，因而糖尿病的病因学诊断至关重要。虽然，人们将糖尿病分为1型和2型两种基本类型，但在临床上，常常会遇到临床表现介于1型和2型之间或兼有1型和2型特点的患者，使其诊断和治疗都存在一定的困难。本文将着重介绍几种临床表现特殊、在临床上容易误诊的糖尿病的诊断和治疗。 二、成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA) 成人隐匿性自身免疫糖尿病（Latent autoimmune dabetes in adults，LADA）是一种缓慢进展的1型糖尿病。其特殊性在于：临床表现与2型糖尿病类似，而病因学本质不同，LADA患者体内可检测到胰岛自身抗体。LADA与经典1型糖尿病均为自身免疫破坏胰岛β细胞所致，但后者胰岛β细胞破坏的速率更快，临床上表现为急性酮症或酮症酸中毒起病，而LADA则表现为缓慢起病，一般在起病半年内不出现急性酮症或酮症酸中毒。根据1999年WHO关于糖尿病分型诊断的新建议〔1〕，LADA仍属于1型糖尿病，虽然它的早期（非胰岛素依赖阶段）临床表现与2型糖尿病相似，但胰岛功能呈进行性减退，及时诊断并在非胰岛素依赖阶段保护其胰岛β细胞功能对患者的预后非常重要。 （一）LADA的诊断 1．LADA的诊断标准 LADA目前尚无统一的诊断标准，单从临床特征如年龄、三多一少症状及体重指数（BMI ）和C 肽无法正确诊断LADA。LADA的诊断必须进行胰岛自身抗体的检测。国外将谷氨酸脱竣酶抗体（GADA）和（或）胰岛细胞抗体（ICA）阳性的成年起病的非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）视为LADA。中南大学湘雅二医院代谢内分泌研究所自1995年在国内逐步建立放射配体法检测GADA、酪氨酸磷酸酶抗体（IA-2Ab）、胰岛素抗体（IAA）和羧基肽酶H抗体（CPH-Ab），参加国际糖尿病自身抗体标准化检测评估（DASP2003，IDS）灵敏度与特异性在52个实验室中排第15位。1998年，本所综合相关临床、实验资料提出LADA早期（非胰岛素依赖阶段）诊断依据〔2〕：（1）发病年龄≥15岁而发病6个月内无酮症发生；（2）发病时非肥胖；（3）伴甲状腺或胃壁细胞等器官特异性自身抗体；(4)具有1型糖尿病易感基因；(5)胰岛ｐ细胞自身抗体(GAD， ICA和／或胰岛素自身抗体等)阳性；排除线粒体基因突变糖尿病及MODY。具备第（1）点加上(2)、(3)、(4)点中任何一点为疑诊，具备（1）、(5)、三点可确诊。该标准强调胰岛β 细胞自身抗体检测在LADA诊断中的意义。 2. LADA的临床阶段的判断 LADA的发病过程在临床上分为两个阶段：（1）非胰岛素依赖期：临床表现多与2型糖尿病相似，以非肥胖者多见，但近年肥胖者有增多趋势，发病6个月内无酮症，血浆C肽水平较低，血糖短期内可用饮食和/或口服降糖药控制；(2)胰岛素依赖期：自起病后半年至数年，胰岛ｐ细胞功能进行性损伤，胰岛素分泌进行性减少而使患者发生口服降糖药继发失效，最终需依赖胰岛素治疗。LADA自发病至依赖胰岛素治疗的时间平均为3～5年，至少半年但也有10余年者。3．LADA亚型诊断 随着近年对LADA研究的深人，发现其临床表型具有明显的异质性，既有特别消瘦的，又有肥胖或伴有代谢综合征的。学者们在研究中发现这种异质性可通过抗体水平加以反映。2001年Lohmann等观察到ICA和GADA均阳性和携高滴度GADA的LADA患者的临床特征更接近于经

第章线粒体遗传与线粒体疾病

第十三章线粒体疾病 广义的线粒体病（mitochondrial disease）指以线粒体功能异常为主要病因的一大类疾病。除线粒体基因组缺陷直接导致的疾病外，编码线粒体蛋白的核DNA突变也可引起线粒体病，但这类疾病表现为孟德尔遗传方式。目前发现还有一类线粒体疾病，可能涉及到mtDNA 与nDNA的共同改变，认为是基因组间交流的通讯缺陷。通常所指的线粒体疾病为狭义的概念，即线粒体DNA突变所致的线粒体功能异常。 第一节疾病过程中的线粒体变化 线粒体对外界环境因素的变化很敏感，一些环境因素的影响可直接造成线粒体功能的异常。例如在有害物质渗入（中毒）、病毒入侵（感染）等情况下，线粒体亦可发生肿胀甚至破裂，肿胀后的体积有的比正常体积大3～4倍。如人体原发性肝癌细胞癌变过程中，线粒体嵴的数目逐渐下降而最终成为液泡状线粒体；缺血性损伤时的线粒体也会出现结构变异如凝集、肿胀等；坏血病患者的病变组织中有时也可见2到3个线粒体融合成一个大的线粒体的现象，称为线粒体球；一些细胞病变时，可看到线粒体中累积大量的脂肪或蛋白质，有时可见线粒体基质颗粒大量增加，这些物质的充塞往往影响线粒体功能甚至导致细胞死亡；如线粒体在微波照射下会发生亚微结构的变化，从而导致功能上的改变；氰化物、CO等物质可阻断呼吸链上的电子传递，造成生物氧化中断、细胞死亡；随着年龄的增长，线粒体的氧化磷酸化能力下降等等。在这些情况下，线粒体常作为细胞病变或损伤时最敏感的指标之一，成为分子细胞病理学检查的重要依据。

第二节线粒体疾病的分类 根据不同的角度，线粒体疾病可以有不同的分类。从临床角度，线粒体疾病主要涉及心、脑等组织器官或系统；从病因和病理机制角度，线粒体疾病有生化分类和遗传分类之别。 一、生化分类 根据线粒体所涉及的代谢功能，线粒体疾病可分为以下5种类型：底物转运缺陷、底物利用缺陷、Krebs循环缺陷、电子传导缺陷和氧化磷酸化偶联缺陷（表13-1）。 表13-1 线粒体疾病的生化分类 二、遗传分类 根据缺陷的遗传原因，线粒体疾病分为核DNA（nDNA）缺陷、mtDNA缺陷以及nDNA和mtDNA联合缺陷3种类型（表13-2）。 表13-2 线粒体疾病的遗传分类