炎症与肿瘤的相关性研究概述

炎症与肿瘤的相关性研究概述

来自日本米子市鸟取大学医学系，病理生物学部的Futoshi Okada 教授等近日发表在Yonago Acta medica 杂志上的一篇综述，系统地分析了炎症与肿瘤发病的关系，让我们可以更好地理解正常组织从炎症进展到肿瘤的过程。

摘要

很多的基础、临床和流行病学的研究已经证实，炎症是一个明确可以导致肿瘤的危险因素。它可能更容易由感染性的媒介所导致，比如说，感染了乳头瘤病毒的患者更容易患肛门及生殖器肿瘤，特别是宫颈癌。胃幽门螺杆菌的感染有增加胃癌风险的趋势。慢性乙肝及丙肝，或者肝吸虫病可增加肝癌风险。

自身免疫性疾病，例如自身免疫性肠病，与结肠癌的发病密切相关，又例如空中的刺激性物质，如石棉，PM2.5 等，可显著增加胸膜间皮瘤或者肺癌的风险。这些是典型的炎症导致

癌症发病的例子。很显然病原学导致某种特定肿瘤发病的机制并不适用于所有其他癌种。然而，它们本质上的发病机制都是相同的，就是炎症的诱导和维持。

在这篇文章当中，回顾了目前最新的进展以及炎症导致肿瘤发病的流行病学的趋势、原因以及机制。

肿瘤被定义为一种和心脏病、慢性呼吸系统疾病或者糖尿病一样非传染性的疾病。它们大多是长时间的慢性疾病，大多数进展比较缓慢。尽管他们被认为是随着年龄的增大、都市化的出现以及不健康的生活习惯而逐渐出现的，人们也慢慢认识到炎症，即伴随着人体系统炎症

因子的增加，C 反应蛋白水平的升高，也是导致癌症发病的重要环节之一。

实际上，大约20%-25% 世界范围内各种类型的肿瘤都是由微生物的感染所导致的。目前

我们知道，许多的因素都与肿瘤发病相关，如寿命的延长，饮食的因素，运动量减少，突变和复制错误，环境污染，吸烟，辐射以及紫外线照射等等。不管怎么说，很多研究已经证实持续的炎症可以使病变从感染或者自身免疫性的炎症进展为肿瘤。

炎症和肿瘤的相关性是最早在1800 年前由Galenus 提出的。他提出一个假设，认为肿瘤可以从炎症和损伤的基础上产生，并且组织类型在病生理层面上是十分相似的。在1863 年之后的几个世纪后，Virchow 通过自己的观察确定了Galenus 的假设，他观察到在肿瘤发展之前，可以看到淋巴网状细胞的浸润，也就是我们说的炎症。

Dvorak 也发现了这个在损伤性炎症和肿瘤之间可能的联系，他发现无论是肿瘤组织还是炎

症组织都由间质细胞和血管生成细胞组成，他指出两者之间唯一的差别就是肿瘤组织并不恢复正常，而炎症最终都可以恢复。

毫无疑问，抗肿瘤免疫能力是肯定存在的，因为很多特定的肿瘤都出现在医源性免疫缺陷的患者当中，如在接受移植的患者中出现的黑色素瘤或者非黑色素瘤型皮肤癌，或者在淋巴增

殖障碍患者中出现的淋巴瘤，或者在HIV 感染后出现的卡波齐肉瘤。然而这些肿瘤多是肉

瘤或者血液系统的肿瘤，而人类最常见的上皮来源的癌症却很少出现在这些免疫缺陷的患者中。

很多研究提示抗肿瘤免疫能力仅仅在癌症最初始的阶段存在，并且只对一些特定的肿瘤起作用。有一些观点认为抗肿瘤免疫效应细胞可能可以作为致癌的刺激因子存在。在20 世纪70 年代，Prehn 假设免疫效应细胞可能有致癌作用，并且把这种现象命名为“肿瘤发生的免疫刺激理论”。

从我们的先驱者在两千年来的研究来看，我们有充分的证据支持炎症的环境可能使导致各种癌症发生的重要危险因素。近期的结果进一步说明了炎症导致的癌症可能不仅仅由个体的年

龄和性别影响，也受到地区/ 地理因素或者国家经济发展水平的影响。本文回顾了炎症与肿瘤相关领域最新的进展，并且用我们的动物模型来阐释炎症对于肿瘤的预防性/ 治疗性的策略。

炎症相关性癌变流行病学的趋势

根据目前的流行病学研究发现，很显然炎症相关性癌症的发生并不是与组织背景同源的，而是由个体的年龄、性别、生活地区、时代以及国家发展状态所影响的复杂产物。

从历史上看，炎症相关癌症的发生也不一样。在美国，癌症流行病学家预估在20 世纪80 年代，75% 的癌症都是由三种因素导致的：每日饮食、吸烟以及炎症/ 感染。而目前这三种因素大概在癌症发病原因力占43%。在肿瘤发病当中炎症降低了5% 到10%。

在炎症相关肿瘤的发病过程中，不同的地理位置也不一样。也就是说，炎症对于肿瘤发病的诱导作用在各个大洲、国家甚至同一国家不同地区都千差万别。图1 展示了感染/ 炎症所占的各个肿瘤发病原因的比例：大约25% 在非洲撒哈拉以南地区，而欧洲只有6%。

总体来说，这个比例在非发达国家更高（23%）而在发达国家更低（7%），如北美和欧洲，而在澳大利亚及新西兰的比例更低，尽管大洋洲其他地区的比例仍然很高（18%）。和比例最高的非洲撒哈拉以南地区相比，在北非和亚洲西部这个比例相对稍低（13%）。在东亚，这个比例很高，日本（20%），中国（26%），南朝鲜（21%）以及印度（21%）。考虑到这些比例，可以认为包括日本在内的亚洲仍然是一个发展中的地区。

图1. 肿瘤的诱因在国家之间有所区别。

在地理上引起肿瘤发病流行病学原因的差异可以用国家或地区的经济发展水平来解释。例如说，生活水平、医疗保健水平和教育都可能在整体上影响一个国家的状态。除此之外，4 种主要感染媒介的预防措施，如HPV、HBV、HCV 以及幽门螺杆菌，在经济发展不同、地域不同的区域是不一样的。HPV 对肿瘤负荷的影响相对来说在发达国家和发展中国家是相似的，然而，幽门螺杆菌明显在发达国家更多，而乙肝、丙肝明显在发展中国家更多。

在2012 年世界范围内大约有1410 万新增癌症致死病例；在肿瘤死亡当中，大约65%（530 万）人属于非发达国家。由于感染因素占大约肿瘤发病因素的20% 左右，我们可以预测大概每年有280 万人因炎症患肿瘤，并且170 万人死于炎症导致的肿瘤。我们非

常担忧在发展中国家由炎症所导致的新增肿瘤病例会随着近几年的人口激增而迅速地增加。

尽管由炎症导致的肿瘤病例在男女比例上是大致相同的，在一些特定癌种当中也存在着性别的差异。例如胃癌、肝癌、口咽癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤以及卡波齐肉瘤在男性当中发病

更多，而很显然大概30% 炎症相关癌症（宫颈癌，霍奇金淋巴瘤和卡波齐肉瘤）更容易出现在50 岁以下的人群中，而其他类型的炎症相关肿瘤多发生在50 岁以上的人群中。

炎症相关肿瘤的诱因

由各种病毒、细菌、寄生虫或者异物所导致的感染，伴随着迁延的炎症反应被认为是特定肿瘤发病的重要诱因。国际癌症研究组织根据之前的报道罗列了许多感染的介质与肿瘤可能的相关性。

在体外模型当中验证炎症相关肿瘤的发病机制

许多临床和流行病学的研究已经证实了炎症和癌症之前密切的关系。然而，并没有一项可靠的动物模型可以实际观察到由炎症所诱导的肿瘤发生。为了说明炎症与肿瘤之间直接的相关性，我们的小组建立了几个动物模型，在这些模型当中，在炎症的诱导之下，肿瘤源性的转化或者癌症过程的加速可以在大鼠、小鼠或者人类细胞模型当中发生。

在这部分，我总结了我们实验的结果以及用一项小鼠模型来展示我们全部的研究，并且介绍我们对炎症相关癌症发病机制的阐述，以及理论上的预防策略。

为了确立癌症发病的动物模型，并且可以从活体中取到肿瘤组织，我们必须选择可以永生的、非肿瘤来源的以及非转移性的细胞，使他们在离体情况下存活，严格遵守“异种化”的理念。异种化是一个专业术语，意思是肿瘤细胞在感染了异种病毒之后的免疫自发退变过程，是指在注射到正常的同种宿主之后，进行感染某种基因编码的异种抗原，或者暴露在基因突变的化学物质当中所进行的过程。

我们从克隆性肿瘤来源的纤维肉瘤细胞中获得了退变克隆QR 细胞，并且进行离体暴露到基因突变/ 癌基因抗原当中，并称为BMT-11 cl-9，于是这些细胞是处于非肿瘤来源的，以及非转移性的正常小鼠——C57BL/6 小鼠体内，我们把这种现象定义为“肿瘤细胞的化学

异种化”。

采用这种退变性QR 细胞，我们可以通过将它们注射到小鼠中，观察其退变类型的转化，简单地检测到与肿瘤发病关系密切的内源性或外源性因子，如图2 所示。QR 细胞在皮下注射至小鼠后并不发生肿瘤转化。因此QR 细胞逐渐在免疫缺陷的宿主中生长，我们确定它们的退变是由机体的免疫所介导的。

图2. 展现炎症相关肿瘤发生的小鼠模型。A. 在正常小鼠皮下注射QR 细胞可发现其自主退变的发生；B. 在存在明胶海绵植入的部位进行肿瘤皮下接种可以观察到肿瘤的转化；C. 在混合了明胶海绵产生的炎症细胞的QR 细胞接种中也发现了肿瘤的转化；D. 这个模型可以适用于研制预防炎症相关肿瘤发生的药物

炎症细胞的浸润是对于加速癌变的必要以及充分条件

另外一项偶然的研究发现，首先将小鼠皮下插入一小片止血用的明胶海绵，这可以在该部位产生异体炎症反应，之后将退变型QR 细胞移植到这个部位，发现这些细胞可以自发地转化称为具有危害的肿瘤，如图2 所示。这种异体导致的炎症反应对致癌的影响采用其他的材料也得到了证实，诸如塑料片。

在这个例子当中，也发现当QR 细胞转化之后，也随后发生了各种类型的改变。所有发生的肿瘤都发现有着获得性的肿瘤源性，以及具备着转移特性，而获得的恶性肿瘤在几十年的离体培养过程中都能保持稳定。在获得肿瘤形成能力之后，前列腺素E2 产生的增加可以抑制宿主对于肿瘤的防御免疫反应。

从QR 细胞转化来的肿瘤源性细胞的血管生成能力、运动和侵袭能力也和它们的恶性潜力

获得了一致的增强。组织学上看，我们在肿瘤细胞的表面观察到了丰富的微绒毛的发生，这是在其他啮齿类动物和人类动物中恶性细胞系一个共同的现象。

我们也从炎症介导的转变中确定了几个基因的突变，如图3。thymosinβ4 基因，可以编码一个已知的肌动蛋白调节蛋白，并且对于血管生成以及伤口复原发挥功能，我们将这个基因的表达水平在所有发生的肿瘤细胞中进行测量。从正义链和反义链cDNA 转染试验的结果来看，我们发现thymosinβ4 基因通过调节细胞的运动能力，在肿瘤的形成和/ 或转移过程中发挥作用。

E1AF 是ets 癌基因转录因子家族的一员，实验检测到它在发生的肿瘤细胞系中也是高表达。E1AF 可以通过诱导MT-1-MMP 来调节肿瘤细胞的运动能力和侵袭活性。于是E1AF 也可以使肿瘤细胞具备侵袭能力。

图3. 在小鼠异物所致癌症发生的过程中关键分子的改变。

我们采用异物的办法来诱导移植部位的局部炎症，来在活体中确定炎症与癌症发生之间的直接相关性。同时炎症细胞对于肿瘤发生的作用也同样采用下面3 个实验来证明：i）在组织学的观察当中，我们发现中性粒细胞主要在最早期浸润在植入明胶海绵的部位。使用明胶海绵的其中一个特点是当用胶原酶处理过海绵之后，它能够收集浸润的炎症细胞，如图4。

很显然炎症可以肯定地促进QR 细胞的转化，因此我们发现从海绵中收集到的炎症细胞与正常细胞进行混合，注射到小鼠中后，可以将正常细胞转化为肿瘤源性的具有危害的细胞，如图2C；ii) 为了证实浸润中性粒细胞在炎症中的作用，我们采用抗中性粒细胞抗体（RB6）来消除中性粒细胞，结果发现，几乎所有小鼠中产生的肿瘤，无论是否用IgG 进行了治疗，都获得了恶性的表型。

在另一方面，在RB6 抗体控制的小鼠中，发生的肿瘤并不能获得恶性表型，如图2D；iii）我们进一步在整合素β2 翘除小鼠中证实了这个结果。整合素β2 是对于中性粒迁移进入炎症区域的关键黏附分子。在整合素β2 敲除小鼠中发现中性粒细胞不能转移至明胶海绵当

中，而肿瘤基因表型的获得也受到了抑制。

这些研究表明中性粒细胞是炎症相关肿瘤发生发展过程中的主要组成部分。有趣的是，中性粒细胞加强肿瘤恶性程度的能力在它们受到激活的不同时相也是不一样的，这个现象我们从研究的发现当中猜测，可能使循环的或者骨髓的中性粒细胞并不能将退变型细胞转化为恶性细胞，但是浸润性的，也就是激活型的中性粒细胞可以做到。

浸润炎症细胞产生的ROS 是癌变主要的原因

我们假设活性氧可能是刺激癌变过程的重要分子，因为ROS 可以在肿瘤的初始和进展阶段发挥作用。为了确定ROS 对于我们动物模型的直接刺激作用，我们采用gp91phox 基因敲除小鼠来进行实验。中性粒细胞通过与细胞色素b558 的相互作用，形成NADPH 氧化酶复合物(gp22phox, gp40phox, gp47phox,gp67phox, gp91phox and Rac1/Rac2)，来诱导超氧阴离子的生成发挥杀菌作用。

在gp91phox–/–小鼠中，在明胶海绵的作用下，QR 细胞的生长频率是明显减慢的。为了确定巨噬细胞驱动的ROS 是否参与了肿瘤的发展过程，我们在野生型小鼠中分离出巨噬细胞，并且将他们转移至gp91phox–/–小鼠中。结果发现，野生型来源的巨噬细胞可以增加肿瘤发展的频率，相反，从gp91phox 基因敲除小鼠中获得的巨噬细胞并没有这样的活性。

不仅如此，氨基胍是一个诱导型一氧化氮合酶的广泛抑制剂，对于它的调节可以部分地但是显著地抑制这个模型的转化过程。于是我们可以总结一氧化氮参与了这个过程。这些结果表

明ROS 和NO，以及由异物诱导的炎症细胞，都是退变细胞向恶性程度更高细胞转化的内源性转化因子。

图4. 采用明胶海绵研究的炎症相关肿瘤发生的优势。我们可以采用胶原酶来收集明胶海绵上浸润的炎症细胞进行后续的分析，探索这些炎症细胞导致肿瘤的可能性。

尝试组织炎症相关肿瘤的发生

当我们确定了炎症相关性肿瘤的诱因之后，看上去肿瘤的发生可以在理论上被预防：ROS 是重要的基因型调节和加速因子之一，于是它们的对抗介质，也就是抗氧化酶或者抗氧化剂，可能使预防这个途径的有效方式，如图2D。

于是，我们试图在炎症部位诱导一种抗氧化酶，叫做超氧化物歧化酶（SOD）的产生，希望通过这个手段在我们的模型当中制造能口服的活性的SOD。我们使用一种新型的SOD，叫做oxykine，结果发现，相比于对照空载体的治疗，在炎症区域肿瘤的发生被Mn-SOD 的诱导显著地抑制了。

应当说明Mn-SOD 是继发于宿主肠道免疫的激活的，而不是药物对于炎症部位的直接作用。于是Mn-SOD 作用到炎症的区域，从而炎症相关性肿瘤的发生被抑制。基于这些结果，有效的抑制炎症相关肿瘤发生的原理可能是如下两个原因，一个是通过抑制炎症细胞ROS

的产生，另外一个是通过抑制炎症细胞在炎症区域的浸润。

总结和展望

炎症，特别是慢性炎症，是导致肿瘤发生和进展确切的因素之一，而这一般被称为是“炎症相关性肿瘤”。导致各种各样炎症相关性肿瘤的病原明显是不相关的，然而它们之间在病理

特征上关键的共同特点是可以持续介导炎症：最初是由激活的巨噬细胞/ 淋巴细胞的浸润，

然后是被由纤维细胞和血管生成相关细胞组成的间质激活。

我们认为这些浸润的炎症细胞持续产生的ROS 和NO 可能会损伤正常细胞。这可能会反过来导致代偿性的细胞增殖，之后导致DNA 损伤/ 基因突变的积累，并有效地把内源性

及外源性肿瘤因子带入正常生长的细胞当中。除此之外，近期也发现炎症环境可以加速表观遗传学的改变，于是这些改变可能导致炎症相关肿瘤的发生。

所有这些伴随着炎症的事件对于致癌是十分重要的。在这种情况下，我们可以理解炎症的环境是癌症的生态圈。

有趣的是，我们注意到所有慢性炎症和免疫功能下调并不一定能导致癌症，例如说，一些慢性炎症和癌症风险并无相关性，而且有些甚至可以导致肿瘤的退化。比如风湿热并没有发现与肿瘤存在相关性，即使患者风湿热炎症的区域也表现出肿瘤抑癌基因的突变，与那些慢性炎症反应所导致的消化道肿瘤一样。

另外一件值得说的是寄生虫也可以减小炎症反应，而且现在它对于炎症性肠病的效果也在研究探索当中。我们可能可以通过对比这两种典型的炎症（有促进肿瘤作用和无作用的）来确定炎症导致癌症的本质。

在我们的小鼠模型中，明胶海绵的植入诱发的炎症可以导致急性期的炎症，假设明胶海绵被机体自发吸收之后，这个炎症就不会转变为慢性炎症。实际的能导致癌症的炎症大多数都是慢性炎症；当然也有可能在急性期炎症和慢性炎症之间也有一定的关联。

一些技术目前可以使研究者专注于这些方面：血浆分离技术可以使得我们消除溃疡性白细胞和单核细胞的影响，特别是溃疡性结肠炎的患者。在荟萃分析当中，对于广泛的白细胞和单核细胞进行吸附治疗的患者可以有很高的比例达到临床缓解。是否在炎症的早期有些种类的

炎症调节细胞可以维持和延长炎症反应，这个问题是非常值得研究的。

我们并没有完整地阐释炎症的机制：慢性炎症是如何诱发、激活、维持和缓解的；慢性炎症是否是由之前发生的急性炎症迁延导致的，还是自主产生的。我们现在应当将研究继续进行下去，来鉴定诱导和维持可能与肿瘤发生有关的慢性炎症反应的关键调节因子，而在这些因子当中很可能就有急性炎症反应细胞的作用。

炎症在肿瘤发生发展中的作用

加强炎症在肿瘤发病发展中作用的研究 2014-05-15 09:41来源：中华内科杂志作者：林三仁 加强炎症在肿瘤发生发展中作用的研究许多慢性炎症，包括感染性和非感染性（或特发性） 炎症可以导致肿瘤。目前公认的宫颈炎与宫颈癌、EB病毒感染引起的炎症与鼻咽癌等。消化系统的许多炎症亦与肿瘤的发相关（表1）。炎症作为肿瘤发生发展的诱发因素，引起人 们越来越多的关注。尽管炎症在肿瘤的发生发展全过程的各个阶段的作用仍未完全阐明，但本领域的许多研究工作仍取得了重要的进展。炎症如何诱发肿瘤以及如何通过这些途径进行干预是当前肿瘤研究领域的重要科学问题。 表1 主要的消化系统肿瘤相关性炎症和相应肿瘤 注：Hp:幽门螺杆菌；MALT.黏膜相关淋巴组织

一、炎症导致肿瘤的机制 1．炎症与肿瘤起始：急性炎症往往是自限性的，而持续的慢性炎症是肿瘤干细胞转化为肿瘤的始动和持续促进因素。持续的或低强度的炎症刺激使靶组织处于长期或过度反应而反复 修复时，炎症表现为"非可控性"。肿瘤的发生过程中，肿瘤干细胞、基质细胞和炎性细胞等形成了复杂的调控网络，涉及到基因、非编码RNA、蛋白质和代谢小分子等众多"节点"，并形成相互影响的"互联网"。在肿瘤起始中，核转录因子NF-KB和转录激活因子3（STAT3）路径最为重要。 通过这些路径，可以释放促炎因子和重要的介质，它们对肿瘤增殖和维持炎症同样重要。其中NF-KB的活化具有抑制凋亡、加速细胞周期进程、促血管生成和转移的作用；STArI3路径是调控和参与多种肿瘤的信号转导通路，包括调控抗凋亡基因和细胞周期控制基因。2.炎症与肿瘤逃避免疫监视并增殖：肿瘤的存活与效应性T细胞和体液免疫反应的抑制有关。免疫系统不能产生足够的抗肿瘤效应的原因是由于：肿瘤细胞未分化的特性，和它对免疫系统有直接抑制作用并逃避免疫监视。调节性T细胞(Tregs)具有免疫抑制功能，在肿瘤组织中聚集，在炎症反应中，这些细胞也被树突状细胞募集和激活。 骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs)亦属于促炎细胞，它被炎症反应激活，并向特定部位聚集， 促进血管形成，同时它也具有免疫抑制作用。因此，肿瘤相关性炎症通过产生促炎和抗炎信号，导致肿瘤生长并逃避免疫监视。 3．炎症与肿瘤进展及转移："种子和土壤"学说认为，肿瘤"种子"能在肿瘤微环境(TME)"土壤"中存活并转移，依赖于各种因子与肿瘤细胞的相互作用。TME由癌细胞和多种基质细胞、细胞因子、趋化因子等组成。其中基质细胞包括成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞、MDSCs等；细胞因子包括TNF、血管内皮生长因子(VEGF)、IL-1等；趋化因子包括CXCL12、CCL27、CCl21等。 这些细胞和因子产生并存在于肿瘤相关性炎症中，可以促进肿瘤的生长、血管形成、侵犯和 转移。肿瘤本身可以通过旁分泌的促炎因子（IL一1B、IL-6、TNFa）和自分泌细胞因子促进自身表达趋化因子（包括cxc趋化因子家族）受体。肿瘤进展依赖于肿瘤相关性巨噬

炎症因子与肿瘤指标的联合检测在原发性肝癌中的表达及相关性研究

炎症因子与肿瘤指标的联合检测在原发性肝癌中的表达及相关性研 究 目的：观察炎症因子联合肿瘤指标在原发性肝癌患者中的应用及相关性。方法：取2014年3月-2016年6月医院收治的原发性肝癌患者100例，设为观察组。取同期入院健康体检者50例，设为对照组。两组入院后均抽取5 ml静脉血，采用全自动生化分析仪测定其ALT、AST水平，采用酶联免疫吸附试验检测IL-2、IL-6水平，采用化学免疫发光法测定甲胎蛋白，分析炎症因子与肿瘤指标的联合检测在原发性肝癌患者中的应用及相关性。结果：观察组AST、ALT及AFP水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组IL-2水平高于AFP阳性及AFP阴性者，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组100例肝癌患者中50例AFP阳性，50例AFP阴性。AFP阳性患者IL-2水平低于AFP阴性者，差异有统计学意义（P＜0.05）；AFP阳性患者IL-6水平，高于AFP阴性者，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：原发性肝癌患者中对于甲胎蛋白阳性者检测IL-2、IL-6水平效果理想，能为临床诊断、治疗提供依据和参考。 标签：炎症因子；肿瘤指标；乙肝；肝癌；相关性；化学免疫发光法；酶联免疫吸附试验 原发性肝癌是临床上流行最高的十种恶性肿瘤之一，临床可以分为胆管细胞型肝癌和肝细胞癌，具有发病率高、致死率高、治愈率低等特点[1]。目前，临床上对于原发性肝癌发病机制尚不完全知晓，多数患者由于乙型肝炎引起，且患者发病早期缺乏特异性症状，导致临床死亡率较高，影响患者健康[2]。目前，临床上对于原发性肝癌尚缺乏理想的诊断方法，单一的检测指标已经不能满足每一位患者诊断需要，导致临床指标联合测定显得至关重要。文献[3]报道显示：炎症因子联合肿瘤指标在原发性肝癌患者诊断中得到应用，该方法能帮助患者确诊，为临床诊治提供依据和参考，但是该结论尚未得到进一步证实。为了探讨炎症因子联合肿瘤指标在原发性肝癌患者中的应用及相关性，选取2014年3月-2016年6月医院收治的原发性肝癌患者100例，现报道如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料 选取2014年3月-2016年6月医院收治的原发性肝癌患者100例，设为观察组。其中，男58例，女42例，年龄46～69岁，平均（52.54±9.85）岁。纳入标准：（1）符合2001年9月中国抗癌协会肝癌专业委员会第八届肝癌学术会议制定的“原发性肝癌的临床诊断与分期标准”[4]；（2）患者入院后未进行手术治疗。（3）本课题均经过医院伦理委员会批准同意，自愿签署知情同意书。排除标准：（1）排除不符合原发性肝癌临床诊断标准者；（2）排除合并有影响效应指标观测、判断其他生理或病理者；（3）排除合并传染性疾病及意识不清或存在精神障碍者；（4）排除健康人及无肝癌症状HBV携带者。取同期入院健康体检者50

肿瘤与炎症的关系

肿瘤发生、发展与炎症的关系 班级：2015级研究生学号20151051018 姓名：季科炎症与肿瘤的发生、发展具有相关性，它们通过内源性及外源性两条通路相互联系。炎症调节因子和效应细胞是肿瘤组织局部微环境的重要组成，它们在炎症与肿瘤相互关系中起着重要作用。 炎症与肿瘤相互关系的研究始于19世纪，研究表明，慢性炎性病灶常继发肿瘤发生，而肿瘤组织活检样本中存在炎症细胞。炎症与肿瘤之间的联系包括两个通路：外源性通路，由增加肿瘤风险的炎症诱导（如炎症性肠道疾病）；内源性通路，由可以引起炎症和肿瘤生成的基因改变所致（如致癌基因）。 1、外源性通路：流行病学研究证实，约25%的肿瘤由炎症发展而来。炎症可以是由微生物感染引起，也可以由非炎症性物理或化学性刺激引起。在胃肠道，幽门螺杆菌感染是腺癌和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的主要原因。在胆管，华支睾吸虫感染引起的慢性炎症浸润可以导致胆管癌。乙型和丙型肝炎病毒感染引起的慢性肝炎患者易患肝癌，居全球肿瘤死亡率第三位。非感染引起的慢性炎症也与癌变相关，食管炎、食管腺上皮化生、慢性胰腺炎可以增加食管癌、胰腺癌的发病风险。临床研究发现 ,溃疡性结肠炎与结肠癌、骨盆或卵巢炎症与卵巢癌、持续性细菌性感染或非感染性刺激引起的慢性前列腺炎与前列腺癌之间可存在相关性。所以，越来越多的证据支持慢性炎症与肿瘤发生之间存在相关性。 炎症微环境有直接的致突变作用，其中的白细胞生成大量活性氧和活性氮，可以产生诱变剂，如过氧化亚硝酸盐，与DNA反应导致增殖的上皮细胞和基底细胞发生突变。巨噬细胞和T 淋巴细胞可以释放TNF-α和巨噬细胞游走抑制因子，加速DNA损伤。另外，炎症通过直接或间接的作用参与了肿瘤血管新生和肿瘤细胞生长、侵袭和转移。 2、内源性通路：研究发现，炎症细胞和调节因子存在于大多数肿瘤的微环境中，也存在于没有炎症的流行病学基础的病例。人们猜想，在这些病例中引起肿瘤形成的基因改变是否导致了炎症微环境的形成。 在人类肿瘤中, RAS家族成员是最易发生突变的显性基因，而 RAS-RAF信号通路中激活的致癌成分又诱导了有促肿瘤作用的炎症化学趋化因子和细胞因子。MYC是在多种人肿瘤中过表达的转录因子，该基因的表达失常启动和维持着肿瘤表型的主要方面，除了有促细胞增殖作用,还影响了细胞外微环境的重塑，炎症细胞和调节因子在此过程中起了重要作用。在小鼠 MYC依赖的胰岛β细胞癌，血管新生首先由MYC诱导的炎症因子IL-1β引发。MYC激活了几个趋化因子的转录 ,它们对肥大细胞有募集作用。肥大细胞驱动了血管新生，在这种情况下，它们维持着新生血管的形成和肿瘤的生长。 虽然很多实验和临床结果都显示炎症有促肿瘤作用，但是也有结果并不支持这个结论。例如，很多显著的慢性炎症反应如牛皮癣与皮肤癌没有关系。而且，在某些肿瘤或者某些肿瘤亚型,炎症细胞与预后良好有关(如肠道肿瘤中的噬酸细胞，在乳腺癌的一个亚型和胰腺癌中的TAMs)。这些观察可能反应炎症细胞不仅破坏正常组织细胞，而且也破坏肿瘤细胞。例如，虽然在多数情况下，巨噬细胞起促肿瘤作用，但适当激活时，巨噬细胞能杀伤肿瘤细胞，并引发以作用于血管壁为中心的肿瘤破坏性炎症反应。 自然免疫反应可以促发抗肿瘤的保护性反应。早在19世纪末即有研究者观察到有些肿瘤患者的肿瘤病灶有严重术后感染时，机体产生自发的、持续的肿瘤抑制作用。 综上所述，炎症与肿瘤之间存在相关性，它们通过内源性与外源性通路相联系，促进了肿瘤微环境的形成。炎症调节因子在炎症与肿瘤相互关系中起着重要作用,

肿瘤的发生_发展及治疗与炎症的关系_吉登波

C h i n e s e J o u r n a l o f N e w D r u g s 2010,19(17) 中国新药杂志[基金项目]　国家“重大新药创制”科技重大专项(2009Z X 09301-010)[作者简介]　吉登波,女,博士后,主要从事基于炎症相关性肿瘤的药物研究。联系电话:(010)82801161,E -m a i l :j i d e n g b o @b j m u .e d u .c n 。[通讯作者]　崔景荣,女,博士生导师,教授,主要从事肿瘤药理学研究。联系电话:(010)82802467,E -m a i l :j r c u i @b j m u .e d u .c n 。 ·综述· 肿瘤的发生、发展及治疗与炎症的关系 吉登波,崔景荣 (北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室,北京100191) [摘要]　炎症与肿瘤的发生、发展具有相关性,它们通过内源性及外源性两条通路相互联系。炎症调 节因子和效应细胞是肿瘤组织局部微环境的重要组成,它们在炎症与肿瘤相互关系中起着重要作用。肿瘤微环境中的炎症有多种促肿瘤作用,可以促进恶性细胞的增殖和存活,促血管新生和转移,削弱机体的获得性免疫反应,改变机体对激素和化疗药物的反应。肿瘤相关性炎症的通路的揭示,可以为进一步改进肿瘤诊断和治疗提供新的靶分子。理想的靶向于肿瘤相关性炎症的药物可以转化促肿瘤炎症浸润,阻止炎症细胞移行到肿瘤灶,将促肿瘤微环境调整为抑制肿瘤的微环境,增强特异的获得性免疫反应,抑制肿瘤生长、存活和转移播散。 [关键词]　肿瘤;炎症;肿瘤相关性炎症[中图分类号]R 730.23 [文献标志码]A [文章编号]1003-3734(2010)17-1551-05 R e l a t i o n s h i p b e t w e e nt h e i n i t i a t i o n ,d e v e l o p m e n t a n d t h e r a p y o f t u m o r a n di n f l a m m a t i o n J I D e n g -b o ,C U I J i n g -r o n g (S t a t e K e y L a b o r a t o r y o f N a t u r a l a n d B i o m i m e t i c D r u g s ,S c h o o l o f P h a r m a c e u t i c a l S c i e n c e s , P e k i n g U n i v e r s i t y ,B e i j i n g 100191,C h i n a ) [A b s t r a c t ]　I n f l a m m a t o r y d i s e a s e s a r e a s s o c i a t e d w i t ht h e i n i t i a t i o n a n d d e v e l o p m e n t o f c a n c e r s .T h e y a r e l i n k e d b y i n t r i n s i c a n d e x t r i n s i c p a t h w a y s .I n f l a m m a t i o n r e g u l a t i n g f a c t o r s a n d e f f e c t o r c e l l s a r e i m p o r t a n t c o m p o -n e n t s o f m i c r o e n v i r o n m e n t i n t u m o r t i s s u e ,w h i c hh a v e i m p o r t a n t r o l e i n t h e c o n n e c t i o n b e t w e e n t h e i n f l a m m a t i o n a n d t u m o r .I n f l a m m a t i o n i n t h e t u m o r m i c r o e n v i r o n m e n t h a s m a n y t u m o r p r o m o t i n g e f f e c t s s u c ha s e n h a n c i n g t h e p r o l i f e r a t i o n a n d s u r v i v a l o f t u m o r c e l l s ,i n c r e a s i n g a n g i o g e n e s i s a n dm e t a s t a s i s ,a l l e v i a t i n g a d a p t i v e i m m u n e r e -s p o n s e ,c h a n g i n g r e a c t i o n s t o h o r m o n e s a n d c h e m o t h e r a p e u t i c d r u g s .T o r e v e a l t h e p a t h w a y a b o u t t u m o r -r e l a t e d i n -f l a m m a t i o n w i l l g i v e n e wt a r g e t s w h i c h c a n i m p r o v e t h e d i a g n o s i s a n d t h e r a p y .A n t i c i p a n t d r u g s t h a t t a r g e t c a n c e r -r e l a t e d i n f l a m m a t i o n c o u l d t r a n s f o r ma t u m o r -p r o m o t i n g i n f l a m m a t o r y i n f i l t r a t e ,p r e v e n t i n f l a m m a t o r y c e l l s f r o mm i -g r a t i n g t o t h e t u m o r s i t e ,a d j u s t a t u m o r -p r o m o t i n g m i c r o e n v i r o n m e n t t o b e c o m e a t u m o r -i n h i b i t i n g m i c r o e n v i r o n -m e n t ,e n h a n c e t u m o r -s p e c i f i c a d a p t i v e i m m u n e r e s p o n s e s a n d i n h i b i t t h e t u m o r p r o l i f e r a t i o n ,s u r v i v a l a n d m e t a s t a t -i c s p r e a d . [K e y w o r d s ]　t u m o r ;i n f l a m m a t i o n ;t u m o r -r e l a t e d i n f l a m m a t i o n 炎症与肿瘤相互关系的研究始于19世纪。研究发现慢性炎症病灶常继发肿瘤发生,而肿瘤组织活检样本中存在炎症细胞。流行病学研究证实, 25%的肿瘤由炎症发展而来,炎症与肿瘤的发生具有相关性[1] 。与此相一致的是,用非类固醇类抗炎 药物可以降低某些肿瘤的发病率和死亡率[2] 。肿瘤相关性炎症的标志包括肿瘤组织中炎症细胞和炎症调节因子、与慢性炎症反应中相似的组织重塑和血管新生以及组织修复。一些与炎症相互关系还未确定的肿瘤中也可见这些炎症标志(如乳腺癌)。实际上,无论炎症细胞和调节因子是否促进

肿瘤核素诊断方法

肿瘤核素诊断方法 核医学概述 核医学是利用放射性核素(同位素)发射出的射线来诊断、治疗疾病的一门学科。肿瘤核医学是核医学的主要组成部分。肿瘤核医学包括核素诊断和核素治疗。 利用放射性核素实现脏器和病变显像的方法称作放射性核素显像，这种显像是一种独特的功能依赖性显像，可早期发现及诊断疾病，可同时显示多个脏器与组织的影像。因各个脏器和病变聚集各种放射性显像剂机理不同而选择不同的显像剂。 肿瘤核医学根据显像原理不同可分为：1、非特异性肿瘤显像：根据显像结果又可分为：1）、非特异性阳性对比显像：利用放射性核素和核素标记物对肿瘤有亲和力而缺少特异性的一类药物显影，如99mTc-MDP骨显像、67Ga肿瘤显像、18F-FDG PET肿瘤显像等；2）、非特异性阴性对比显像：利用放射性核素药物对正常组织和肿瘤周围组织器官有亲和力，肿瘤部位出现相对无放射性药物的聚集而观察肿瘤玉林银丰国际中药港如99mTc-胶体肝脾显像、99mTcO4甲状腺显像等。2、特异性肿瘤显像：某些放射性药物能选择性的浓聚在特定的肿瘤中，如131I显像诊断分化型甲状腺癌及转移灶、131I-MIBG嗜铬细胞瘤显像、放免显像、受体显像等。 核素显像的基本条件是：1.能够选择性聚集在特定脏器或病变的各种放射性显像剂；能够探测脏器和病变中聚集的放射性并将之显示成像的核医学显像仪器。现在最常用的仪器为γ相机及SPECT(单光子发射计算机断层)。正电子发射计算机断层显像(PET)及PET/CT是核医学目前最先进的仪器,它是利用构成人体元素的放射性核素进行显像，能非创伤性检测人体脏器的生理病理功能、受体分布及变化、生化代谢状态及局部血流分布。 近年来，随着分子核医学的兴起，PET、PET-CT、多肽受体显像的迅速发展，前哨淋巴结等新技术的出现，使肿瘤核医学越来越得到临床的认可。 肿瘤核素诊断 1、非特异性肿瘤显像 （1）、氟代脱氧匍萄糖（18F-FDG）正电子发射断层显像（PET）及PET/CT肿瘤显像：用正电子放射性核素标记药物即正电子放射性药物进行显像。最常用的显像剂是反应匍萄糖代谢的氟代脱氧匍萄糖（18F-FDG）。PET及PET/CT肿瘤显像还可用其他很多正电子放射性药物进行显像，如氨基酸代谢显像剂；磷脂代谢显像剂；核酸代谢显像剂；乏氧显像剂；受体显像剂；抗体显像剂；细胞凋亡显像剂；肿瘤血管显像剂；血流灌注显像；基因显像等18F-FDG PET及PET/CT肿瘤显像主要用于下列几个方面：体内肿块的良恶性鉴别；恶性肿瘤的分期，恶性程度评估；寻找恶性肿瘤的复发、转移灶；对治疗的反应，疗效监测；寻找肿瘤原发灶；观察肿瘤疗后有无残存活的肿瘤细胞等。 18F-FDG PET对各种肿瘤诊断的灵敏度、特异性各异，有人对一万多例肿瘤患者进行分析后发现，FDG-PET对恶性肿瘤诊断的灵敏度为84%-87%，特异性为88%-93%，准确性87%-90%。 PET/CT是将PET和CT装在同一机架上，有机的融合于一体。病人一次扫描可获得全身的功能图像和解剖图像及融合图像，CT能对PET图像进行衰减校正，缩短了采集时间；CT 能提供解剖结构信息、定位诊断，与PET结合，提高了对恶性肿瘤诊断的特异性和准确性。 （2）、骨显像的异常影像及临床意义：骨局部放射性增高: 放射性较对侧和邻近骨组织增高的区域称"热区",可见于各种骨骼疾病。中国生物治疗网https://www.sodocs.net/doc/e9184943.html,杨教授特别指出，肺癌的早期症状骨局部放射性减低: 减低区称"冷区",较为少见,可见于骨转移、骨囊肿、股骨头无菌性坏死等。超级影像: 肾脏不显影,骨显像剂聚集在骨组织明显增加,对恶性肿瘤患者,这种影像提示广泛转移的可能,也是骨代谢病表现之一。代谢性骨病骨显像特征:

肿瘤的发生发展与炎症

中国新药杂志2010[基金项目] 国家 重大新药创制 科技重大专项(2009ZX09301 010)[作者简介] 吉登波,女,博士后,主要从事基于炎症相关性肿瘤的药物研究。联系电话:(010)82801161,E m ai:l ji dengbo @b j m u .edu.c n 。[通讯作者] 崔景荣,女,博士生导师,教授,主要从事肿瘤药理学研究。联系电话:(010)82802467,E m ai:l j rcu@i b j m https://www.sodocs.net/doc/e9184943.html, .cn 。 综述 肿瘤的发生、发展及治疗与炎症的关系 吉登波,崔景荣 (北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室,北京100191) [摘要] 炎症与肿瘤的发生、发展具有相关性,它们通过内源性及外源性两条通路相互联系。炎症调 节因子和效应细胞是肿瘤组织局部微环境的重要组成,它们在炎症与肿瘤相互关系中起着重要作用。肿瘤微环境中的炎症有多种促肿瘤作用,可以促进恶性细胞的增殖和存活,促血管新生和转移,削弱机体的获得性免疫反应,改变机体对激素和化疗药物的反应。肿瘤相关性炎症的通路的揭示,可以为进一步改进肿瘤诊断和治疗提供新的靶分子。理想的靶向于肿瘤相关性炎症的药物可以转化促肿瘤炎症浸润,阻止炎症细胞移行到肿瘤灶,将促肿瘤微环境调整为抑制肿瘤的微环境,增强特异的获得性免疫反应,抑制肿瘤生长、存活和转移播散。 [关键词] 肿瘤;炎症;肿瘤相关性炎症 [中图分类号]R730.23 [文献标志码]A [文章编号]1003-3734(2010)17-1551-05 R el ati onsh i p bet w een the i nitiati on ,develop m ent and therapy of tu m or and i nfl a mm ation JI Deng bo ,C U I Ji n g r ong (StateK ey Laboratory o f Natural and B io m i m etic Drugs ,S chool of Phar maceutical Sciences , P ek ing Un i v ersit y ,B eijing 100191,China ) [Abstract] Infla mm ato r y diseases are assoc i a ted w it h the initiation and deve l o pm ent o f cancers .They are li n ked by i n tri n sic and ex tri n sic pathw ays .I nfla mm ation regulati n g factors and effector cells are i m portant co m po nents of m icroenv ironm ent i n tum or tissue ,wh ich have i m portan t ro le in the connection bet w een t h e i n fla mm ation and tu m o r .Infla mm ati o n i n the tum or m icroenv ironm en t has m any tum or pro m oting effects suc h as enhancing the pro liferati o n and surv i v al of tum or cells ,i n creasi n g ang i o genesis and m etastasis ,allev iati n g adaptive i m m une re sponse ,chang i n g reactions to hor m ones and che m otherapeuti c dr ugs .To reveal the pat h w ay about tum or related i n fla mm ati o n w ill g ive ne w tar getsw h ic h can i m prove the diagnosis and therapy .Antic i p ant drugs that tar get cancer re lated infla mm ati o n could transfor m a tumo r pro m oting infla mm atory i n filtrate ,prevent i n fla mm a tory ce lls fro m m i grati n g to the tum or site ,ad j u st a tum or pro m oti n g m icroenv ironm ent to beco m e a t u m or inhibiti n g m icroenv iron m ent ,enhance tum or specific adapti v e i m m une responses and i n h i b it the tum or proliferation ,sur v ival and m etasta t ic spread . [K ey w ords] tum or ;infla mm ation;t u m or related i n fla mm ation 炎症与肿瘤相互关系的研究始于19世纪。研究发现慢性炎症病灶常继发肿瘤发生,而肿瘤组织活检样本中存在炎症细胞。流行病学研究证实, 25%的肿瘤由炎症发展而来,炎症与肿瘤的发生具有相关性[1] 。与此相一致的是,用非类固醇类抗炎 药物可以降低某些肿瘤的发病率和死亡率[2] 。肿瘤相关性炎症的标志包括肿瘤组织中炎症细胞和炎症调节因子、与慢性炎症反应中相似的组织重塑和血管新生以及组织修复。一些与炎症相互关系还未确定的肿瘤中也可见这些炎症标志(如乳腺癌)。实际上,无论炎症细胞和调节因子是否促进

感染_炎症与肿瘤的发生_朱元民

doi：10．3969/j．issn．1006-5709．2013．02．003 感染、炎症与肿瘤的发生 朱元民，刘玉兰 北京大学人民医院消化内科，北京100044 【摘要】全球新发癌症患者中约17%是由感染性因素所致，本文介绍了感染、炎症与肿瘤发生的相关发病机制，一些常见的细菌、病毒感染与肿瘤发生的研究进展，并介绍及展望了一些研究成果在肿瘤预防、治疗的应用情况。 【关键词】感染；炎症；癌；肿瘤发生 中图分类号：R57文献标识码：A文章编号：1006－5709（2013）02－0105－04收稿日期：2012-10-15 Infections，inflammation and tumorigenesis ZHU Yuanmin，LIU Yulan Department of Gastroenterology，People’s Hospital，Peking University，Beijing100044，China 【Abstract】Approximately17%cases of the worldwide incidence of cancer can be attributed to bacterial or virus in-duced infections．In this article，we review the pathogenesis of tumorigenesis related with infections and inflammation，the new progress in the researches of the common viral and bacterial pathogens and the related cancers，we also review and prospect the favoring implications to prevent or treat the related cancers． 【Key words】Infections；Inflammation；Cancer；Tumorigenesis 恶性肿瘤的发病率在世界范围内越来越高，对人类健康及生命的威胁也愈加严重，2008年全球癌症新发病例约为1270万，癌症死亡例数为760万，预计全世界癌症死亡人数将继续上升，到2030年将超过1100万；另一方面，恶性肿瘤的发生是一个漫长的过程，可防可控，因而世界卫生组织在2006年正式将肿瘤列入慢性病的范畴。近年来的研究证明，感染、炎症与一些肿瘤的发病有着密切的关系。一些病毒、细菌和支原体等在机体的慢性感染可以促进肿瘤的发生，如人乳头状瘤病毒（HPV）与子宫颈癌、乙型肝炎病毒（HBV）与肝癌、幽门螺杆菌（H．pylori）与胃癌的发病均密切相关。全球新发肿瘤患者中约17%是由感染因素所致，在发展中国家这一比例更高，达26%，在发达国家的比例则更低，为7．2%［1］。胃癌、肝癌、宫颈癌等感染相关性癌在我国均是发病率较高的恶性肿瘤，尤其胃癌及肝癌高居我国恶性肿瘤的发病率前3位，因而重视感染因素在恶性肿瘤的发病中的作用，对恶性肿瘤的预防、诊断及治疗等方面均有重要意义。 1感染、炎症与肿瘤的发生机制 HPV、HBV、H．pylori等致病原在人群中都有较高的感染率，在人体相关组织中长期存在，可在局部形成慢性炎症，引起临床或亚临床表现。慢性炎症可以促进癌症的发生和发展，并参与癌症的发生、生长和转移的各个病理过程。早在两千年前古人就怀疑炎症和肿瘤相关，此后不断进行着观察和研究，目前感染、炎症可以导致肿瘤发生已找到大量的动物实验及临床研究的证据，如与炎症因素相关的结肠癌称之为炎症相关性结肠癌（colitis-assocated cancer，CAC），并建立了一些成熟的动物模型，也已发现一些炎症促进肿瘤的传导途径和关键分子，如核转录因子κB（nuclear tran-scription factor kappa B，NF-κB）及其活化激酶（IKK）系统、信号转导子与转录激活子3（signal transducen and activator of transcription，STAT3）等系统。一般认为炎症对肿瘤发生的影响主要与炎症局部细胞释放细胞因子和氧化游离基产生过多有关，还与炎症诱发的基因变异及免疫抑制等有关。 1．1炎症相关细胞因子与肿瘤发生的关系感染可激活和募集大量白细胞，如中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、树突状细胞、肥大细胞等，聚集在感染部位，分泌各种细胞因子，包括炎症因子、趋化因子、黏附分子、生长因子等，如白细胞介素-6因子（IL-6）、IL-10、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、血小板源性生长因子（PDGF）、表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、活性氧簇（reac-tive oxygen species，ROS）、活性氮簇（reactive nitrogen species，RNS）及花生酸类等物质，一起组成新的炎症环境，另外炎细胞也可分泌蛋白溶解酶，这些炎症介质可在肿瘤的发生、发展过程中起重要作用，并刺激肿瘤细胞生长，血管和淋巴管生成以及肿瘤的浸润转移。 细胞因子对炎症的影响既可表现为促炎作用（pro-inflammation），也可表现为抗炎作用（anti-inflam-mation），促炎作用的细胞因子如IL-1、IL-8、IL-6、TNF- 通讯作者：刘玉兰，E-mail：liuyulan@pkuph．edu．cn

原发性肝癌与炎症关系的研究进展

原发性肝癌与炎症关系的研究进展 摘要原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，与炎症密切相关。在我国，肝癌患者中约大多数有慢性乙型病毒性肝炎感染病史；在欧美及日本，肝癌与丙型病毒性肝炎有关。本文总结原发性肝癌与炎症关系的最新研究进展，探讨多种炎症介质对肝癌发生、转移的促进机制，通过阻断相关炎症介质作用，探索出抑制原发性肝癌的发生、发展，减少复发、转移的新治疗途径。 原发性肝癌（primary hepatic carcinoma PHC）是世界卫生组织公布的十大恶性肿瘤之一，全世界每年新发及死亡病例约占所有恶性肿瘤的5.4%。最新的流行病学调查结果显示，其发病率及死亡率均有上升趋势。原发性肝癌是一种与炎症密切相关的恶性肿瘤，炎症在肝癌的发生和转移过程中具有促进作用[1][2]。本文就原发性肝癌与炎症关系的研究作一综述。 概述 Rudolph Virchow[3]第一次提出炎症在恶性肿瘤进展中起一定的作用，认为慢性炎症可促进肿瘤的生长；随后Wiemann B[4]证明：通过给患者注射化脓性链球菌和粘质沙雷菌引起的急性炎症可使部分患者的恶性肿瘤退化。目前炎症与肿瘤关系的研究成为热点。 大量流行病学调查提示：炎症是导致肿瘤发生或促进肿瘤发展的最主要因素之一，约20%的恶性肿瘤由炎症诱发或促进[1] [2] [5]。炎症与肿瘤发展的多个环节相关，包括肿瘤细胞形成、进展、逃逸、增生、浸润、血管生成、转移。炎症引起恶性肿瘤的分子和细胞机制尚未完全明确，有研究认为：炎症发生后，炎性细胞在迁入炎症部位的过程中产生大量的活性氧、活性氮物质，而且在慢性炎症过程中，内生抗氧化机制的抑制作用也可以产生超负荷的活性物质，这些活性物质诱导DNA损伤，破坏增生细胞的基因稳定性，最终在炎症和活性物质的反复破坏下，细胞基因改变，包括点突变、基因缺失、基因重组[6]。 在我国，原发性肝癌患者中约1/3有明确的乙型病毒性肝炎病史，欧美及日本，肝癌主要与丙型肝炎病毒感染及酒精性肝病有关。肝癌与肝炎病毒、酒精性肝病的关系，国内外已有大量研究，部分机制已经阐明。研究证实：乙型肝炎病毒（HBV）是一种DNA病毒，它可以整合插入宿主基因组，改变宿主体细胞基因的表达，导致宿主细胞基因组的不稳定，易发生基因改变，从而转化为肝癌细胞[7]；丙型肝炎病毒（HCV）为单链RNA病毒，可以和多种细胞蛋白作用，促进肝细胞向肝癌细胞转化[8]；酒精性肝病诱导肝癌形成过程中，酒精产物乙醛可直接损伤肝细胞或乙醇代谢产生的反应性氧化剂和脂质过氧化物直接造成DNA损伤[9]。原发性肝癌通常发生在慢性肝损伤的基础上，包括慢性肝炎、肝硬化，这些被认为是癌前病变。慢性肝损伤引起的炎症反应促进肝硬化的发展，并且激活了肝细胞的再生能力[10]。肝脏的修复机制若被短暂的激活，肝脏的结构和功能可迅速恢复，修复机制的持续激活可促进肝癌的形成和发展，肝炎病毒感染和长期饮酒可激活先天性免疫功能，维持持久的炎症反应，从而促进肝癌的形成和发展[11]。 目前研究已证明，在炎症与癌症的关系中，许多炎症介质具有重要作用。炎症介质产生于炎症反应过程中，也可以由肿瘤细胞产生，其中起关键作用的炎症介质包括环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，Cox-2）、核转录因子—kappaB（NF-kB）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、补体系统。. 原发性肝癌与Cox-2 环氧化酶（cyclooxygenase，Cox）是花生四烯酸转变为前列腺素的限速酶，又称前列腺素内过氧化物合成酶，是一种完整的膜结合蛋白，至少有三种形式：Cox-1位于内质网，属于结构型基因，多种正常组织

炎症与肿瘤发生(版本2)

炎症与肿瘤发生 炎症反应是针对机体损伤和感染的生理和病理反应。它主要分为急性和慢性两种，前者主要在物理、化学或急性感染情况中发生，是机体的早期防御措施，通常情况下可很快自愈；后者主要发生于慢性感染或自身免疫疾病中，此时机体的正常反馈调节已无法终止炎症，最终导致炎症慢性化。约有25%恶性肿瘤的发生与慢性炎症和感染有关，如肠癌和过敏性肠炎，肺癌和矽肺病，食管癌和慢性反流性食管炎等。种种证据表明，慢性炎症对肿瘤的起始、生长和恶化都起到了促进作用1。 1.炎症反应与肿瘤的发生 组织损伤包括化学性，物理性或感染均能够引起炎症反应。炎症反应通过释放炎症因子，募集吞噬细胞，嗜酸性粒细胞，肥大细胞和白细胞清除损伤的细胞或病原体。慢性炎症提供的微环境，为肿瘤的发生提供了条件2。在结肠癌、胃癌和肝癌等多种癌症发生过程中，炎症引起的氧化应激反应起到了促进作用3。炎症反应中募集的吞噬细胞和白细胞通过产生过氧化物和活性氮诱导DNA损伤，从而引起基因突变，删除和重排，进而引起肿瘤的发生4。 促炎因子的大量分泌是慢性炎症反应过程的标志之一，同时也对肿瘤的发生发展起到至关重要的作用。下面将介绍几种关键的促炎因子，以及它们在肿瘤发生发展过程中的调节作用。IL-6通过引起DNA甲基化降低了肿瘤抑制基因和DNA修复基因的表达，进而促进了肿瘤的发生5。IL-6及其下游靶标与细胞增殖、代谢等过程紧密相关，提示了它对肿瘤发生的贡献。胰腺中原癌基因Kras的表达激活了Stat3/Socs3信号通路，此过程依赖于IL-6及其下游信号通路，最终促进了胰腺癌的发生6。IL-6 激活的STAT3 属于STAT家族是一类转录因子，参与调控细胞生长、增殖。STAT3参与多种实体肿瘤的发生发展，据报道，超过70%的实体肿瘤发生过程中，都观察到STAT3活性的升高7。临床上，IL-6单抗Siltuximab在多种肿瘤的治疗中也通过了临床一期实验，目前临床二期实验正在进行8。 IL-1：IL-1家族IL-1α，IL-1β。有关IL-1与肿瘤的关系已有很多报道，IL-1对肿瘤的促进机制也相对完善，主要包括IL-1诱导促转移因子的表达，刺激相邻细胞产生血管生成蛋白和生长因子。在临床上，病人血清中IL-1水平的升高也与肿瘤恶化过程密切相关9。IL-8又叫CXCL8，是CXC促炎趋化因子家族成员，可以结合CXCR1和CXCR2两种G蛋白偶联受体，而这两种受体在多种肿瘤细胞表面都有表达。多种动物模型结果显示，IL-8参

炎症和肿瘤

肺转移性肝癌是指 所选答案： B. 肝癌转移至肺 正确答案： B. 肝癌转移至肺 问题 2 内脏器官急性炎症无意义的临床表现是 所选答案： E. 功能障碍 正确答案： E. 功能障碍 问题 3 肿瘤血道播散最常见的部位是 所选答案： E. 肝、肺 正确答案： E. 肝、肺 问题 4 下列哪项不属于渗出性炎 所选答案： C. 肉芽肿性炎 正确答案： C. 肉芽肿性炎 问题 5 原位癌的概念是 所选答案： D. 限于上皮内的癌，未突破基底膜 正确答案： D. 限于上皮内的癌，未突破基底膜

问题 6 良、恶性肿瘤最显著的区别在于 所选答案： A. 是否浸润和转移 正确答案： A. 是否浸润和转移 问题 7 关于血管瘤下列哪一项是错误的 所选答案： D. 肿瘤周围有纤维性包膜 正确答案： D. 肿瘤周围有纤维性包膜 问题 8 肿瘤对放射治疗和化疗的敏感性取决于 所选答案： A. 瘤细胞生长分数 正确答案： A. 瘤细胞生长分数 问题 9 癌与肉瘤最主要的区别是 所选答案： E. 来源于不同类型的组织 正确答案： E. 来源于不同类型的组织 问题 10 关于脓肿的叙述，下列哪项是正确的？ 所选答案： C. 为局限性化脓性炎 正确答案： C. 为局限性化脓性炎 问题 11 目前诊断肿瘤最可靠、准确性最高的方法是

所选答案： B. 活体组织检查正确答案： B. 活体组织检查 问题12 下列哪种肿块的形状提示是恶性肿瘤的可能性大所选答案： E. 火山口状 正确答案： E. 火山口状 问题13 下列哪项是恶性肿瘤的主要特征 所选答案： D. 浸润性生长和转移 正确答案： D. 浸润性生长和转移 问题14 下列关于炎症描述哪一项不正确 所选答案： C. 白细胞的渗出只见于急性炎症早期 正确答案： C. 白细胞的渗出只见于急性炎症早期 问题15 下列疾病中，哪一项属于化脓性炎症？ 所选答案： E. 小叶性肺炎 正确答案： E. 小叶性肺炎 问题16 关于未分化癌，下列叙述哪项正确？

炎症与肿瘤关系及其临床意义

旦匪壁堡垄查！！！！生！旦蔓！！鲞墨！塑！！！』墼！丛！：』！！！！型！！！！！∑型：！！：堕！：！ 炎症与肿瘤关系及其临床意义 童岳阳金美玲 【摘要】慢性炎症中持续的氧化应激导致ＤＮＡ损伤并抑制损伤后修复。致使抑癌基因失活；微环境中炎症细胞以及炎症因子诱导多种细胞因子表达；炎症细胞和细胞因子及其下游产物通过抑制细胞凋亡，促进血管新生，诱导机体免疫耐受等多种方式促进肿瘤的发生、发展、转移。其中多个重要环节已得到详细阐述．并成为肿瘤治疗的靶点。本文就炎症与肿瘤的关系及其Ｉ临床意义作一综述。 【关键词】炎症；肿瘤 Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｃａｎｃｅｒａｎｄｉｔｓｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ＴＯＮＧＹｕｅ—ｙａｎｇ，）ｌＮＭｅｉ—ｌｉｎｇ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ。ｔｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＺｈｏｎｇｓｈａｎＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＦｕｄａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ·Ｓｈａｎｇｈａｉ２０００３２．凸ｉｎａ ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｓｕｓｔａｉｎｅｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｉｎｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓ０ｆｃｈｒｏｎｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｌｅａｄｓｔｏＤＮＡｄａｍａｇｅａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｎｉｔｓｒｅｐａｉｒ，ｒｅｓｕｌｔｉｎｇｉｎｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｇｅｎｅｓ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｅｌｌｓａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒｓｉｎｔｈｅｍｉｃｒｏ－ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｃａｎｉｎｄｕｃｅ ｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｖａｒｉｅｔｙｏｆｃｙｔｏｋｉｎｅｓ．Ｔｈｅｓｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｅｌｌｓ，ｃｙｔｏｋｉｎｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｄｏｗｎｓｔｒｅａｍｐｒｏｄｕｃｔｓｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ，ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｃａｎｃｅｒｂｙｖａｒｉｏｕｓｗａｙｓ，ｓｕｃｈａｓｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ｐｒｏｍｏｔｉｎｇａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｉｎｄｕｃｉｎｇｉｍｍｕｎｅｔｏｌｅｒａｎｃｅ．Ｓｅｖｅｒａｌｉｍｐｏｒｔａｎｔｌｉｎｋｓｈａｖｅｂｅｅｎｄｅｓｃｒｉｂｅｄｉｎｄｅｔａｉｌ，ａｎｄｂｅｃｏｍｅｔｈｅｔａｒｇｅｔｓｏｆｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｃａｎｃｅｒａｎｄｉｔｓｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅａｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ．［：Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ；Ｃａｎｃｅｒ １００多年前，德国学者Ｖｉｒｃｈｏｗ就提出肿瘤起 源于慢性炎症部位的假说［１］。炎症与肿瘤之间的关 系已经得到广大学者的高度重视，随着研究的不断 深入，许多细胞和分子水平的证据揭示了两者间复 杂的联系。本文就炎症与肿瘤的关系及其临床意义 作一综述。 １炎症相关性肿瘤 现已证实多种肿瘤的发生、发展与炎症相关，与 炎症有关的肿瘤约占所有恶性肿瘤的１９％，每年全 球有超过２００万人发生炎症相关性肿瘤ｒ２］。如长期 吸入石棉导致慢性炎症与间皮瘤发生有关，长期吸 入二氧化硅、吸烟、支气管哮喘引起的慢性炎症与肺 癌的形成相关，幽门螺杆菌感染引起的胃炎、胃溃疡 与消化道腺癌相关，乙型、丙型肝炎病毒引起的慢性 肝炎与肝癌相关。随着炎症与肿瘤关系研究的进一 ＤＯＩ：１０．３７６０／ｅｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—４３６Ｘ．２００９．０２．０１ｌ 作者单位：２０００３２上海，复旦大学附属中山医院呼吸科．综述． 步深入，更多与肿瘤相关的慢性感染被提出。 Ｌｉｔｔｍａｎ等通过６项流行病学研究发现，衣原体感 染血清学检查阳性的人群具有更高的罹患肺癌的 风险ｏＪ。 ２炎症与肿瘤的发生、发展 机体创伤修复或者病原体入侵时，免疫系统被 激活并且招募大量炎症细胞至损伤部位，后者分泌 多种细胞因子（包括炎症因子、趋化因子、黏附分 子），与细胞外基质在局部形成新的微环境。微环境 中的细胞因子等可能通过以下途径促进肿瘤发生、 发展和转移：刺激血管新生和血管新生因子生成；导 致ＤＮＡ损伤并抑制损伤后修复；抑癌基因功能失 活；对恶性细胞的旁分泌生长和维持生存作用；增加 血管通透性；调节基质金属蛋白酶影响肿瘤细胞的 浸润、转移；诱导／激活基质，重建组织；直接或间接 控制肿瘤细胞迁移；调节白细胞浸润；调节细胞间黏 附分子；改变宿主免疫反应。正常情况下，在促炎因 子之后，机体将产生抗炎细胞因子，使炎症呈自限万方数据