干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议
·专家建议·干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议
(2010年更新)
万谟彬翁心华
2007年《中华传染病杂志》发布《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》[1](《专家建议》)以来，编辑部收到包括来自基层在内的各级临床医师的多方面反馈信息，其中大多数认为通过学习和应用《专家建议》加深了对干扰素个体化治疗慢性乙型肝炎的认识，为科学、合理地应用干扰素起了积极指导和帮助作用，并热切期望《专家建议》能得到定期修改和更新。为此，《中华传染病杂志》于2009年10月6日召集全国有关专家举行了专题研讨会。与会专家回顾了干扰素治疗慢性乙型肝炎的最新研究进展，复习了欧洲肝病学会和美国肝病学会最新发布的慢性乙型肝炎的临床指南[2-3]，对当前治疗慢性乙型肝炎的有关热点问题进行了专门研讨。在此基础上更新的《专家建议》初稿于2010年1月9日提交至更大范围的专家研讨会进行审议和修改，最终根据多数专家意见形成目前的《专家建议》。
一、干扰素治疗慢性乙型肝炎的相关问题
1．对干扰素作用的基本认识：慢性乙型肝炎发病的基本因素是持续的病毒复制和机体对病毒的免疫反应。免疫功能正常人群感染HBV后能在短时期内有效清除病毒，基本不发展为慢性感染。大多数慢性乙型肝炎患者对HBV免疫耐受，难以通过免疫反应清除病毒。病程中患者反复出现肝脏炎性反应坏死和纤维化，甚至最终进展至肝硬化和肝细胞癌。目前，对慢性乙型肝炎的治疗策略是长期最大限度地抑制病毒复制，或通过增强机体免疫反应来提高清除病毒能力。干扰素是目前公认治疗慢性乙型肝炎的重要药物，具有增强清除病毒的免疫功能和直接抑制病毒的作用。
干扰素的基础研究和临床应用已有半个多世纪的历史，干扰素治疗慢性乙型肝炎也走过30多年历程，积累了丰富的经验。以往研究已经证实，干扰素治疗慢性乙型肝炎在相对确定的疗程内患者的病毒抑制率和HBeAg消失率或血清学转换率较高，停药后复发率较低。取得持续应答的患者可改善远期预后，减少肝硬化和肝细胞癌的发生率，提高生存率。近年的聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的临床研究完善了以往普通干扰素研究中的某些不足，如设计不够严谨、检测方法不够敏感、病例数不够多、亚裔患者偏少、疗程偏短等。国际多中心研究结果显示，聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性患者比普通干扰素具有更高的HBeAg血清学转换率[4]。聚乙二醇干扰素α-2a单药或联合拉米夫定治疗HBeAg阳性和阴性患者48周、停药24周比拉米夫定单药治疗也有更高的持续应答率，接受聚乙二醇干扰素α-2a单药或联合拉米夫定治疗的HBeAg阳性和阴性患者中均有一定比例患者出现HBsAg 消失或血清学转换[5-6]。另一项欧洲的研究中，266例HBeAg阳性患者接受聚乙二醇干扰素α-2b或联合拉米夫定治疗52周。结果显示两组患者在结束治疗并停药6个月的HBeAg 阴转率相同，HBsAg阴转率为7％比7％，患者的持久应答率相等[7]。这些研究结果提示，聚乙二醇干扰素(包括普通干扰素)对慢性乙型肝炎的治疗应答较持久、治疗目标相对更高，即有望在相对确定的疗程内达到HBV DNA明显下降或抑制病毒的“基本”目标，更有望争取实现HBeAg血清学转换的“满意”目标，甚至HBsAg消失的“理想”目标。干扰素和核苷(酸)类似物都是治疗慢性乙型肝炎的有效药物，两种治疗方法具有互补性，如果其中一种方法疗效不明显、甚至无效时改换成另一种治疗方法仍可有效。因此，对于优先选择干扰素(包括聚乙二醇干扰素)治疗的患者，经一段时间治疗后有病毒学或血清学应答者继续治
疗；无应答者改变治疗方法，如联合或序贯使用核苷(酸)类似物治疗并不会影响后续治疗的效果。有些患者在干扰素治疗后由于免疫反应增强可能提高对核苷(酸)类似物的治疗应答。因此，干扰素治疗慢性乙型肝炎是实现“理想”治疗目标或“满意”治疗目标的重要治疗方法，干扰素是初治患者的优先选择药物。
关于治疗慢性乙型肝炎的药物选择，见建议1。
2．干扰素应用中的个体化治疗：我国《慢性乙型肝炎防治指南》(《指南》)明确指出，慢性乙型肝炎治疗的总体目标是最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎性反应坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间[8]。抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。《指南》还明确了干扰素治疗的适应证、基本治疗方案和疗程、疗效预测因素、治疗过程中的监测和随访、不良反应的处理以及干扰素使用的禁忌证等，是指导临床医师合理应用干扰素的规范和基本原则。但由于患者的诸多个体因素不同，如感染途径、性别、年龄、遗传背景、病程长短、病情程度、药物敏感性、不良反应耐受力、病毒基因型等，患者对乙型肝炎病毒的免疫反应能力也不相同，按同样治疗方案是否有效或起效时间也不尽一致。因此，在按《指南》规范治疗过程中根据患者具体情况实施个体化治疗对取得更好的疗效非常重要，尤其对于基于增强免疫功能的干扰素治疗更为突出。与其他抗病毒治疗药物相比，患者对干扰素治疗反应的个体差异更大、疗效影响因素更复杂，根据病毒学或血清学应答情况和不良反应调整剂量或者疗程的需要不同，更需要针对患者的具体情况实施个体化治疗方案。
关于干扰素的个体化治疗，见建议2。
3．治疗对象选择：关于干扰素治疗慢性乙型肝炎的对象和适应证，已有明确的界定。美国肝病研究学会和欧洲肝病学会的指南推荐聚乙二醇干扰素α-2a作为优先选择的药物之一。一般认为，相对年轻的患者、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者，应优先推荐疗程相对较短且相对固定的干扰素治疗。有研究结果显示，聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性患者48周后随访24周时，ALT>5×正常值上限(ULN)患者的HBeAg血清学转换率达41％，HBV DNA≤9.07 lg拷贝/mL患者达53％。HBeAg 血清学转换患者随访1年仍继续维持HBeAg血清学转换者达86％，HBV DNA≤1×105拷贝/mL的患者达80％[9]。聚乙二醇干扰素α-2a或联合拉米夫定治疗HBeAg阴性患者48周后停药随访3年，HBsAg消失者达8％[10]。HBeAg血清学转换、HBsAg消失或血清学转换是目前公认的“满意”或“理想”治疗终点，是更高的抗病毒治疗目标。这些可能经治疗达到较高治疗目标的患者应是优先选择聚乙二醇干扰素的治疗对象。
关于优先选择聚乙二醇干扰素的治疗对象，见建议3。
4．治疗时机把握：已经公认，免疫清除期慢性乙型肝炎患者适合抗病毒治疗。这个时期的患者ALT水平升高伴随肝细胞炎性反应坏死，血清HBV DNA水平比免疫耐受患者降低。根据患者ALT水平来把握干扰素治疗时机非常重要。ALT水平变化是慢性乙型肝炎患者免疫反应比较直观的指标。免疫清除期患者的ALT水平随免疫反应状态不同，呈现“升高、下降、复常”动态变化。ALT水平较高的患者免疫反应较强，ALT较低患者免疫反应较弱，ALT正常时免疫反应更弱。ALT较高水平(如2×ULN，甚至5×ULN以上)、血清HBV DNA较低水平(如1×106拷贝/mL以下)、较明显的肝细胞炎性反应坏死(如G2以上)的患者经抗病毒治疗后持续应答率较高。但患者免疫反应过于强烈，干扰素治疗时免疫反应可能进一步增强，有导致肝脏失代偿的风险。因此，我国和国际上相关专业学会的指南都认为ALT水平升高(2～10)×ULN是干扰素治疗的适合时机，是有效和安全的。换言之，ALT 水平正常或轻度升高(<2×ULN)患者经干扰素治疗的应答率较低；ALT明显升高(>10×ULN)患者免疫反应较强，治疗后可能有失代偿风险。如何对这些患者实施干扰素治疗是临床不可
回避的问题，也是指南中尚未重点涉及到的问题。
关于ALT(1～2)×ULN或ALT>l0×ULN患者的干扰素治疗问题，见建议4。
5．基本剂量和疗程及个体化调整：我国《指南》与国际上的指南或共识对于干扰素治疗慢性乙型肝炎的剂量和疗程都有明确的阐述。聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性或HBeAg阴性患者的推荐剂量都是180μg，每周1次皮下注射，推荐疗程都是1年。这种基本剂量和疗程是根据临床试验的设计和结果提出的。由于临床治疗患者和临床试验入选患者的基本情况、药物反应和耐受性不一定相同，针对不同患者具体情况进行个体化调整剂量和疗程是有必要和有根据的。在对聚乙二醇干扰素α-2a治疗患者个体化剂量调整时，主要根据患者对药物的耐受情况，特别是根据全身不良反应或外周血WBC总数和中性粒细胞计数、PLT计数下降情况短时间下调剂量，或者适当延长注射间隔时间，包括暂停用药，同时加强随访观察。一旦不良反应减轻或监测指标有所恢复，再回调至常规剂量或从小剂量开始恢复用药。
干扰素治疗应答与治疗时间长短有关，对已发生应答的患者，维持治疗时间长短与持续应答率有关。聚乙二醇干扰素α-2a的推荐疗程是1年，这是根据临床试验设计确定的。但已有初步研究结果显示，适当延长治疗时间可提高应答率；对于已发生治疗应答的患者，适当延长巩固治疗有助于提高持续应答率，减少复发机会；对于部分应答患者，如HBV DNA 明显下降、甚至降低到检测水平之下，但HBeAg不消失或未出现抗-HBe血清转换的患者，延长疗程有助于提高HBeAg血清学转换率。对于治疗一段时间后无应答的患者，经过继续观察治疗后仍无应答，可在未完成1年基本疗程时，改变治疗方案，如联合或改用其他药物治疗。在调整疗程包括改变治疗方法时，应全面综合评价，包括治疗时间是否充足、是否做过剂量或注射间隔时间调整、是否由于剂量调整使总治疗剂量不足、总疗程或维持巩固治疗时间是否足够、患者依从性是否良好等。
关于聚乙二醇干扰素α-2a的基本剂量和疗程的个体化调整，见建议5。
6．治疗过程中的监测、随访和处理：慢性乙型肝炎抗病毒治疗过程中的监测和随访是临床实践中的重要问题，有关技术规范中都有明确阐述。由于不同患者对于干扰素治疗的应答时间、药物不良反应发生率、药物耐受情况等诸多不同，在干扰素治疗过程中密切监测和随访非常重要。目前临床上仍存在以下情况，值得关注。如不够重视治疗前基线检测、不够重视治疗过程中的定期监测和随访、不够重视根据监测结果及时正确处理、不够重视根据患者治疗应答进行个体化方案调整、不够重视结合治疗中HBV DNA或HBeAg检测的动态变化来认识和处理ALT的变化等。
在实施干扰素治疗前，应对患者进行包括精神状况在内的整体病情程度评估，要作治疗前重要指标的基线测定。这些重要指标的基线水平对于l临床判断治疗中不良反应严重程度及判断是否出现治疗应答有重要意义。治疗过程中应进行包括不良反应和疗效指标的监测，治疗初期以监测不良反应为主，治疗1个月以后应结合疗效指标进行监测。应根据不良反应严重程度来调整监测间隔时间，最长间隔时间不应超过1个月。疗效监测指标应包括ALT、HBV DNA、HBeAg或HBsAg定量或半定量检测，应特别关注动态变化。ALT水平明显升高时应密切观察，基本正常后可延长监测时间间隔。对于治疗初期出现的ALT水平升高，应正确认识，要结合HBV DNA水平的变化来分析，要与患者及时沟通、合理处置。对于治疗过程中出现的ALT升高不宜轻易单纯采用“降酶”治疗，以免影响观察疗效。一般来说，发生应答的患者最先出现HBV DNA下降，同时伴有ALT升高。因此HBV DNA和ALT是疗效监测中的重要指标，应密切监测，明显下降后再延长监测时间间隔。不同患者发生病毒学应答的模式不同，早期应答可出现在治疗后3个月之内、延迟应答可出现在治疗后6个月，甚至6个月以上。对于未出现早期应答的患者应在继续治疗的过程中更加密切观察，关注HBV DNA的动态变化，关注是否可能发生延迟应答。对治疗过程中HBV DNA下降，继续
治疗时又再次上升1个lg以上，应及时复查，排除检测误差者可能提示治疗失败，应考虑改变治疗方案。对于达到治疗终点后结束治疗的患者，应当密切随访，6个月内未复发者可逐渐延长随访间隔时间。随访中发现的复发患者，应根据具体情况选择适当的方法进行再治疗。
关于聚乙二醇干扰素α-2a治疗中的监测、随访和处理，见建议6。
7．疗效预测指标及时间节点：目前已经公认，慢性乙型肝炎需要长期抗病毒治疗，但是长期治疗的时间上限尚未阐明。因此，在尽可能短的有限时问内预测长期治疗的效果至关重要，是目前关注的焦点。近年来长期疗效预测研究取得很大进展，为临床提供了许多有益的、可供参考的循证医学证据。慢性乙型肝炎疗效预测研究中涉及的药物包括干扰素(聚乙二醇干扰素)和核苷(酸)类似物，预测指标主要是治疗早期HBV DNA水平变化、HBeAg定量或半定量变化、HBsAg定量变化。预测时间节点主要是治疗后3～6个月或12个月。预测内容主要是早期应答与治疗1年或以上的病毒学应答率、持续应答率、核苷(酸)类似物的耐药发生率。有研究结果表明，治疗早期的HBV DNA下降情况对于远期病毒学应答率或耐药发生率有一定预测作用，预测时间节点以治疗后6个月较适合，但对病毒抑制作用较弱的药物预测时间节点可能要较迟一些。近来有些研究探讨了聚乙二醇干扰素治疗患者的早期HBeAg或HBsAg定量变化与治疗结束后持续应答的关系，但总体上来说，慢性乙型肝炎的疗效预测不如慢性丙型肝炎的疗效预测准确性高，特别是对于持续应答的阳性预测率不够高；在预测时间节点上不如慢性丙型肝炎早，所以进行疗效预测时应重视HBeAg或HBsAg 定量或半定量变化，并结合其他指标进行综合判断。
关于聚乙二醇干扰素治疗患者的疗效预测，见建议7。
8．HBeAg或HBsAg定量或半定量检测及疗效预测和疗程调整问题：抗病毒治疗过程中HBeAg或HBsAg水平动态变化及对持续应答预测作用的研究越来越多地受到关注。有研究报道，聚乙二醇干扰素α-2a治疗271例HBeAg阳性患者48周，同时连续检测HBeAg 效价[Paul Ehrlich Institute Units(PEIU)／mL]，结果显示12周或24周的HBeAg效价变化结果可预测治疗结束后24周的持续HBeAg血清学转换发生率[11]。HBeAg效价持续下降患者的持续HBeAg血清学转换发生率较高。治疗24周时患者的HBeAg效价如仍≥100 PEIU／mL，则持续HBeAg血清学转换率仅为4％，24周阴性预测值为96％，超过了同期HBV DNA 水平大于9 lg的阴性预测值(86％)。治疗24周时患者的HBeAg效价≤10 PEIU／mL，有52％可获得持续HBeAg血清学转换。2009年欧洲肝病研究学会年会报道的另一项研究结果提示，聚乙二醇干扰素α-2a或联合拉米夫定治疗HBeAg阳性患者过程中，HBsAg定量变化也与治疗结束后的持续HBeAg血清学转换率及HBsAg消失发生率有关[12]。治疗24周时，HBsAg 为1500 IU／mL的患者在结束治疗后随访1年的持续HBeAg血清学转换率为51％，HBsAg 消失率为12％。
HBeAg阴性患者在抗病毒治疗过程中血清HBsAg定量变化及对持续应答的预测研究同样受到关注。目前认为，HBeAg阴性患者预测HBsAg消失更有临床价值，尽管HBeAg阴性患者的治疗终点尚未确定，但有认为是HBsAg消失。有几项临床试验观察了血清HBsAg 定量变化与预测疗效的关系。聚乙二醇干扰素α-2a治疗48例HBeng阴性患者，仅在持续病毒学应答(SVR)患者中有HBsAg定量下降[13]。治疗12周、24周、48周患者HBsAg定量分别下降(0.8±0.5)、(1.5±0.6)、(2.1±1.2) lg IU／mL。治疗12周和24周时血清HBsAg定量分别下降0.5和1 lgIU／mL的患者有较高的SVR预测率。12周阴性预测率为90％、阳性预测率为89％，24周阴性预测率为97％、阳性预测率为92％。另一项对386例HBeAg 阴性患者研究中，于治疗前、治疗结束(48周)、随访6个月(72周)分别定量检测血清HBsAg 定量[14]。聚乙二醇干扰素α-2a治疗或联合拉米夫定治疗患者的HBsAg定量明显下降，治疗结束时分别下降0.71和0.67 lg IU／mL，此时的HBsAg水平对治疗结束后6个月的HBV
DNA小于400拷贝／mL有预测作用。治疗结束时HBsAg定量小于10 IU／mL或治疗期间HBsAg定量下降大于1 lg IU／mL，与治疗后随访3年的持久HBsAg消失显著相关。但治疗结束时HBV DNA水平不是预测持续应答的指标。
以上研究结果提示，根据不同患者在治疗过程中的HBeAg效价或HBsAg水平变化可以预测持续应答率发生情况，并可能通过适时调整治疗方案或延长疗程来提高持续应答率。关于聚乙二醇干扰素α-2a治疗患者根据治疗期间HBeAg效价或HBsAg水平变化来调整治疗方案，见建议8。
9．根据治疗应答指导治疗(RGT)及联合治疗问题：根据治疗RGT是当前备受关注的热点话题，是实施优化治疗的措施之一。根据RGT原则调整后的治疗方案可以明显提高疗效和效价比，在慢性丙型肝炎的治疗中已得到充分体现。2009年更新的美国肝病学会慢性丙型肝炎临床指南的推荐意见中明确指出，对于获得完全早期病毒学应答(complete EVR)的患者治疗48周，获得部分早期病毒学应答(partial EVR)的患者延长治疗至72周，无早期病毒学应答(no EVR)的患者停药，改用其他治疗方法。这实质上是根据RGT调整疗程或治疗方法以成功获得最大效价比的典型范例。核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎根据早期应答预测远期持续应答，并根据早期治疗应答调整治疗方案，实际上也是运用RGT的体现。替比夫定治疗慢性乙型肝炎的“路线图”概念就是RGT的概念。对未获得早期完全应答患者调整治疗方法可采用联合用药治疗。
干扰素联合核苷(酸)类似物治疗一直受到重视和关注。一般认为两者联合应具有抑制乙型肝炎病毒的协同作用，但并没有在临床研究中得到广泛证实，也没有研究证实两者联合可以提高持续应答率。其中可能存在多方面的原因，其中选择联合治疗的恰当时机是重要因素之一。曾有研究结果提示，聚乙二醇干扰素治疗4周后联合拉米夫定治疗HBeAg阳性患者52周，治疗结束时的HBeAg血清学转换率高于聚乙二醇干扰素单药治疗患者。因此，当干扰素治疗一段时间，如24周仍无明显的HBeAg或HBsAg水平下降或仍无明显病毒学应答，在考虑调整治疗方案时，联合核苷(酸)类似物就成为首选。近10年来曾有过一些干扰素联合治疗的研究，如聚乙二醇干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或HBeAg阴性患者，未证实能提高持续应答率；聚乙二醇干扰素联合替比夫定的临床试验发现有严重不良反应而中断研究；聚乙二醇干扰素联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的研究结果提示，可能降低肝细胞内共价闭合环状(cccDNA)水平，提高HBsAg消失率，为实现较高治疗目标带来希望。我国最近进行了一项聚乙二醇干扰素联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的研究，尚未公布相关研究结果。因此，根据RGT的原则，当干扰素治疗12周至24周，仍未获得病毒学应答或血清学指标应答，可以考虑联合除替比夫定外的其他核苷(酸)类似物治疗。
关于干扰素治疗过程中根据RGT原则的联合治疗，见建议9。
10．主要不良反应及认识、预防和处理：干扰素的不良反应较常见，发生率较高。有些患者不良反应较严重，是影响依从性的重要影响因素。不良反应的认识和处理是临床医师和患者都十分关注的问题。关于干扰素的不良反应及处理，我国《指南》中有明确阐述，对临床有重要的指导和参考作用。临床医师在实践中也积累了丰富经验。干扰素的不良反应主要是流感样症状和一过性外周血常规改变。关于流感样症状，诸如发热、肌肉或关节酸痛等全身不良反应，医师和患者的认知程度较高。流感样症状主要出现在治疗初期，持续时间较短，可随治疗时间延长逐渐减轻甚至消失。严重者可对症处理，很少患者会因此中断治疗。治疗过程中出现的外周血WBC(中性粒细胞)和PLT减少现象，临床医师会更多关注和担忧，是较常见的不能坚持治疗的主要原因。这种改变可能与干扰素的一过性骨髓抑制作用有关，应对症处理或调整治疗剂量。要关注干扰素治疗过程中中性粒细胞或PLT的下降幅度和速度，对于PLT下降速度较快的患者应关注可能出现的出血倾向或凝血功能障碍，并及时妥善处理。有些不良反应尽管发生率并不高，但可能引起较严重后果，应密切关注，谨慎处理。如
精神异常、甲状腺疾病及功能异常、糖尿病、与产生自身免疫抗体的相关疾病等，有关处理原则在我国《指南》中有明确阐述，临床医师应参照执行。育龄期患者在干扰素治疗过程中应严格采取避孕措施，对于意外发生又不愿终止妊娠的患者，妊娠期间应停用干扰素，可改用拉米夫定继续抗病毒治疗[15]。
关于干扰素的主要不良反应的认识和处理，见建议10。
二、干扰素治疗慢性乙型肝炎的具体建议《慢性乙型肝炎防治指南》是临床医师防治慢性乙型肝炎的基本原则和规范，《专家建议》是在遵循《指南》原则前提下在临床应用方面的具体实施细则，是对《指南》的细化和补充，目的是为了提高临床医师的可操作性。
建议1：对于有抗病毒治疗指征的慢性乙型肝炎患者应首先考虑追求更高的治疗目标，优先推荐选择持续应答率较高的干扰素治疗，对有条件的患者可优先推荐选择聚乙二醇干扰素。
建议2：在使用干扰素治疗时应实施个体化治疗方案，根据患者对药物的耐受情况、起效与否或起效时间等，在《指南》基本治疗方案基础上适当调整监测和随访时间、用药剂量、疗程，必要时可根据患者早期应答情况考虑是否改变治疗方案。
建议3：在有抗病毒指征的患者中，相对年轻的患者(包括青少年患者)、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者、机体免疫反应较强的患者(如病毒载量较低、ALT水平较高、肝脏炎性反应程度较重)等，应优先推荐干扰素治疗，对其中有条件的患者可优先推荐聚乙二醇干扰素治疗。
建议4：关于ALT为(1～2)×ULN或ALT>10×ULN的患者考虑干扰素治疗时，①对于反复出现轻度ALT水平升高[(1～2)×ULN]或ALT正常的患者，如果患者年龄较大(40岁以上)、有慢性乙型肝炎或肝细胞癌家族史、HBeAg阴性、B型超声或CT检查提示肝脏有慢性病变，建议行肝组织活检。对G2或以上患者，建议实施抗病毒治疗(包括干扰素)；②对于ALT水平明显升高(>10×ULN)应当实施抗病毒治疗。如考虑使用干扰素则应先密切观察病情变化，同时适当给予护肝等对症和支持治疗。一旦ALT水平开始下降。或已下降至<10×ULN，不伴有明显胆红素升高则可采用干扰素治疗。可根据患者具体情况按正规剂量或先从小剂量开始；③对于ALT水平明显升高(>10×ULN)的患者考虑干扰素治疗时，应当由具有丰富干扰素临床应用经验的专家实施或指导实施。治疗过程中应密切观察病情变化，必要时可考虑调整治疗方案。
建议5：关于聚乙二醇干扰素α-2a的基本剂量和疗程及个体化调整，①治疗后患者外周血WBC总数≤1．5×109／L或中性粒细胞计数≤0．75×109／L或PLT计数≤50×109／L，应下调剂量至135 μg继续治疗，并加强监测；如外周血WBC总数≤1．0×109／L或中性粒细胞计数≤0．5×109／L或PLT计数≤25×109／L，应暂停使用1次，1周后复查。如指标回升后可恢复常规剂量治疗或从小剂量开始治疗。对于中性粒细胞或PLT计数下降明显患者可试用重组粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)或重组血小板生成因子等对症治疗。②对于治疗达到我国《指南》完全应答标准的患者，至少维持巩固治疗6个月，必要时可适当延长疗程；对于部分应答患者即使已满1年基本疗程仍应继续治疗，直至达到完全应答，并至少维持巩固治疗6个月。③对于治疗3个月尚未出现治疗应答的患者可以在继续治疗的情况下加强随访观察。如果治疗6个月仍未出现治疗应答，应加强与患者的沟通，根据患者意愿和配合程度来决定下一步治疗。对于HBV DNA或HBeAg定量有一定程度下降，且配合良好的患者，可以继续观察治疗1～3个月，再根据患者应答情况决定是继续治疗还是改变治疗方案。
建议6：关于聚乙二醇干扰素α-2a治疗中的监测、随访和处理，①治疗前作重要指标的基线水平测定，包括HBV DNA定量、HBeAg和HBsAg定量或半定量、ALT和AST、TBil 和DBil、血常规等，应进行肝脏超声或CT检查，检测空腹血糖、甲状腺功能或甲状腺自身
抗体[促甲状腺激素(TSH)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)]等指标。②开始治疗后每周监测1次血常规，并根据变化适当处理(见建议10中不良反应的认识和处理)，指标稳定或改善后可逐渐延长检测间隔时间，直至每月监测1次。③治疗开始后的前3个月，应每月1次监测ALT 和HBV DNA，明显下降后或复常后可延长监测问隔时间，直至每3个月1次。HBeAg阳性患者应同时监测HBeAg和抗-HBe的定量或半定量变化，同时还可检测HBsAg和抗-HBs 的定量变化。④对于达到治疗终点后结束治疗的患者，应密切随访，起初每月1次，3个月后逐渐延长随访间隔时间。维持应答和病情稳定的患者可每3～6个月随访1次。
建议7：在对聚乙二醇干扰素治疗患者作疗效预测时，①不能根据聚乙二醇干扰素治疗慢性丙型肝炎的疗效预测规律来进行慢性乙型肝炎的疗效预测，也不宜根据核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效预测规律来预测聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的效果。②在预测或判断聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎患者是否发生持续应答时，观察时间不宜过短，应在6个月甚至更长治疗时间后。③可根据治疗过程中患者HBeAg或HBsAg定量或半定量检测的动态变化，结合HBV DNA变化，进行综合判断。
建议8：聚乙二醇干扰素治疗中，①HBeAg阳性患者24周时，如HBeAg效价下降至≤l0PEIU／mL，继续治疗至48周。对其中经48周治疗仍未发生HBeAg血清学转换，但HBeAg效价仍稳定下降的患者可继续延长治疗至72周；如24周时患者HBeAg效价下降至10～100 PEIU／mL，可继续延长治疗至72周；如24周时患者HBeAg效价≥100 PEIU／mL，且HBV DNA≥5．0 lg拷贝／mL，建议联合或改用核苷(酸)类似物治疗。②HBeAg阳性患者治疗24周时，如HBsAg定量下降至≤1500 IU／mL，继续治疗至48周。对其中治疗48周仍耒发生HBeAg血清学转换的患者继续延长治疗至72周；如治疗24周时患者HBsAg定量下降至1500～20 000 IU／mL，可继续延长治疗至72周；如治疗24周时患者HBsAg定量≥20 000 IU／mL，且HBV DNA≥5．0 lg拷贝／mL，建议联合或改用核苷(酸)类似物治疗。③HBeAg阴性患者治疗24周时，如HBsAg定量下降>1 lg IU／mL，继续治疗至48周。对其中治疗48周HBsAg定量仍>10 IU／mL、但HBsAg定量仍持续稳定下降的患者可继续延长治疗至72周；如治疗24周患者HBsAg效价下降<1 lgIU／mL，建议联合或改用核苷(酸)类似物治疗。
建议9：关于干扰素治疗过程中根据RGT原则联合治疗，①HBeAg阳性患者经聚乙二醇干扰素治疗24周时，如HBeAg效价≥100 PEIU／mL或HBsAg定量≥20 000 IU／mL，且HBV DNA≥5．0 lg拷贝／mL，建议联合核苷(酸)类似物治疗。②HBeAg阴性患者经聚乙二醇干扰素治疗24周时，如HBsAg定量下降≤1 lg IU／mL，建议联合核苷(酸)类似物治疗。③经联合治疗24周后，根据患者HBeAg或HBsAg水平的动态变化，决定是继续联合治疗，还是改用某一种单药继续治疗。如果HBV DNA下降至检测水平以下，且HBeAg出现血清学转换或HBsAg定量接近消失，则可以考虑停用核苷(酸)类似物继续聚乙二醇干扰素治疗至72周；如果HBV DNA下降至检测水平以下，但HBeAg或HBsAg水平下降不明显，则可考虑停用聚乙二醇干扰素继续核苷(酸)类似物长期治疗。
建议10：关于干扰素的主要不良反应的认识和处理，①应密切监测外周血常规变化，对明显异常患者按建议5①中的方法处理。②要高度关注干扰素治疗期间患者可能出现的精神异常。对于出现轻度抑郁患者，可适当对症处理；对症状明显患者应与精神科医师共同诊治；对严重精神异常患者应及时中断干扰素治疗。③应定期监测甲状腺功能或甲状腺自身抗体等相关指标(TSH、FT3、FT4、TgAb、TPOAb)及与甲状腺疾病相关症状。对于TSH正常和甲状腺自身抗体阴性患者应每3个月监测1次，直至干扰素治疗结束；对于TSH正常和甲状腺自身抗体阳性患者应每2个月监测1次，直至干扰素治疗结束；对于TSH异常患者应查明原因，及时处理。一般而言，对于甲状腺功能减退患者可在甲状腺素治疗同时继续
干扰素治疗，对于Grave病轻症患者可在抗甲状腺素治疗同时继续干扰素治疗，但均应密切监测。治疗中出现的严重甲状腺疾病患者应与相关专科医师共同诊治，必要时可停止干扰素治疗。
参加研讨会和审稿的专家(按姓氏笔画为序)：
万谟彬、王宇明、王贵强、王豪、韦嘉、牛俊奇、丛书英、甘建争、任红、成军、李兰娟、李用国、李军、李欣、李树臣、庄辉、刘克洲、江家骥，朱理珉、陆志檬、巫善明、张鸿飞、张树林、陈小苹、陈永平、陈新月、陈士俊、尚佳、罗邦尧、罗端德、赵伟、赵连三、侯金林、施光峰、翁心华、徐道振、贾继东、贾辅忠、高志良、唐小平、斯崇文、谢尧、谢青、窦晓光、缪晓辉、魏采
参考文献(略)
对干扰素抗病毒治疗肝炎所致甲功异常的干预分析
对干扰素抗病毒治疗肝炎所致甲功异常的干预分析 发表时间：2016-11-29T12:11:39.797Z 来源：《医师在线》2016年10月第19期作者：张艳霞胡巍刘冉侯洁琼程艳娟杜金玲武威[导读] 目前病毒性肝炎病人的数量在肝病中的比例逐年上升，病毒性肝炎的抗病毒治疗也备受医学界的重视。 摘要目的：跟踪观察应用病毒性肝炎患者应用干扰素抗病毒治疗过程中甲状腺功能，及早发现甲状腺功能的变化，早期发现疾病，指导患者及早用药，以减少不良反应的发生，增加患者干扰素抗病毒治疗的耐受性，提高干扰素治疗效果。方法：采用自身对照原则，选择病毒性肝炎抗病毒治疗病人---进行甲状腺功能检查及甲状腺彩超等检查方法—发现异常病例-进行跟踪观察---指导治疗。结果：结论：应用干扰素治疗病毒性肝炎过程中容易发生不良反应，引发甲状腺功能异常，通过临床指导，早期发现疾病，指导患者，及早用药，以减少不良反应的发生，增加患者干扰素抗病毒治疗的耐受性，提高干扰素治疗效果。 关键词：干扰素病毒性肝炎甲状腺功能相关性研究 目前病毒性肝炎病人的数量在肝病中的比例逐年上升，病毒性肝炎的抗病毒治疗也备受医学界的重视。抗病毒治疗是治疗病毒性肝炎的主要治疗措施。干扰素在临床中广泛应用于慢性病毒性肝炎的治疗尽管能够取得确切的疗效，但是临床不良反应较多，常出现类流感样反应，骨髓抑制，抑郁、妄想、焦虑等神经系统症状，也是引发药源性甲状腺疾病的重要原因[1]。药源性甲状腺疾病指的是由于使用某些药物而造成的甲状腺功能亢进或减退，对患者的影响较大，干预不及时可能造成永久性的伤害[2]。随着应用干扰素抗病毒治疗群体的增加，甲状腺功能异常者也为临床日渐关注。现从我院2010年至2014年随机选取120例抗病毒治疗病例，跟踪观察患者在抗病毒治疗过程中甲状腺功能变化，指导患者及早用药，以减少不良反应的发生，顺利完成治疗，报道如下。 1资料与方法 1.1一般资料：本组120例病例来源于我院2010年至2014年确诊的病毒性肝炎患者，治疗前进行甲状腺功能及甲状腺彩超检查正常。应用干扰素（包括聚乙二醇干扰素及短效干扰素）抗病毒治疗：聚乙二醇干扰素a-2a，180ug/次，一周一次皮下注射。；短效干扰素500万单位/次，隔日一次肌注。疗程：乙肝一年，丙型肝炎1型一年，2型为半年。治疗中未使用其他可能造成甲状腺疾病的药物[3]，使用干扰素治疗后实验室检查支持甲状腺功能亢进症6例，甲状腺功能减退8例，占11.7%；其中，乙肝5例，丙肝9例；年龄22-55岁，女性9例，5例男性；应用聚乙二醇干扰素a-2a 8例，应用短效干扰素6例。 1.2诊断及治疗方法： 1.2.1甲亢的诊断及治疗：临床表现主要为易激动、烦躁失眠、心悸、乏力、怕热、多汗、消瘦、食欲亢进、大便次数增多或腹泻，女性月经稀少。甲状腺功能检查血T3、T4、FT3、FT4增高，TSH降低(一般<0.1mIU/L)。B超检查提示甲状腺弥漫性肿大，血供增多;部分病人甲状腺内可发现结节。治疗：甲亢的一般治疗包括注意休息，补充足够热量和营养等。服用抗甲状腺药物甲巯咪唑(MMI).。5mg，3次/天，甲状腺功能恢复后减至5mg/d。 1.2.2甲减的诊断及治疗：患者早期有乏力、疲劳、体重增加、不能耐寒。继而嗜睡，反应迟钝、声音变低而粗，颜面虚肿，皮肤干糙，毛发脱落，腹胀，便秘，面色腊黄，性欲下降，不育/不孕，月经紊乱等。辅助检查：血清TT3、TT4，FT3、FT4、rT3均下降，且T4下降较T3明显，甲状腺特异性抗体如TmAb、TGAb可升高等。治疗：甲状腺激素替代治疗。患者选用左甲状腺素片（优甲乐）25ug/d开始，渐增量至50ug/d，获疗效后减至维持替代量25ug/d。 1.3观察项目和指标：治疗前及治疗过程中监测患者症状，体征，常规检查肝功能，血分析，病毒学、甲功五项及甲状腺彩超。甲状腺功能及甲状腺彩超检查时间为：治疗前、治疗12周、 24周、36周、48周，治疗结束后随访观察12周或24周。 2结果本组120例患者应用干扰素抗病毒治疗后出现甲功异常者14例，占11.7%；经治疗，14例患者全部完成既定干扰素抗病毒治疗疗程，甲状腺功能在治疗结束后3个月、6个月恢复正常。 3讨论 病毒性肝炎是一种由多种肝炎病毒引起的以肝脏病变为主要病变的一种传染性疾病，有些病人可出现慢性化而导致肝硬化，最终导致肝癌。以丙肝为例，全球HCV的感染率约为3%，估计约1.8亿人感染了HCV，如何有效治疗一直是临床热点。干扰素是一种人类和动物细胞在对各种病毒等因素刺激的应答中产生的具有多功能的一类蛋白或糖蛋白,具有广谱抗病毒及免疫调节等作用。据研究，干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎患者可以激活免疫应答，有效缓解患者的症状[4]。临床研究亦显示，约30.8%～46%的丙型肝炎患者应用干扰素治疗后会诱导产生甲状腺抗体[5]，从而促发和加重甲状腺疾病，其中有8.3%～15%发展成临床甲状腺疾病[6]，造成药物减量或停用。通过本组研究，我们认为，应用干扰素治疗病毒性肝炎过程中可引发甲状腺功能异常，但通过有效防控，临床医生可及时指导患者早期诊治，减少不良反应的发生，保证干扰素治疗的顺利进行，增加患者干扰素抗病毒治疗的耐受性，提高干扰素治疗效果。 参考文献 [1]王丽，张鸿飞，董漪，等.α干扰素治疗慢性乙型肝炎儿童诱发甲状腺功能紊乱的临床研究.中华临床医师杂志（电子版），2014，8（24）：52-55. [2]丁石梅，屈伟，梁熹，等.干扰素治疗慢性丙型肝炎发生甲状腺功能异常的分析.肝脏，2014（9）：650-652. [3]黄雁翔，陈新月，马丽娜，等.慢性丙型肝炎抗病毒治疗患者甲状腺功能异常及其影响因素.中华肝脏病杂志，2012，20（3）：216-220. [4]黄水根.核苷类药物联合小剂量短效α-2b干扰素治疗失代偿期乙、丙混合型肝炎肝硬化[J].实用临床医学，2013，14（9）：37-38. [5]杨榕，单忠艳，李玉姝，等.甲状腺自身免疫性抗体与丙型肝炎病毒感染的相关性分析[J].中华传染病杂志，2009，27（3）：138-141. [6]李新华，张爱秋，曹春蕊，等.慢性丙型肝炎伴自身抗体阳性患者的抗病毒治疗临床观察[J].中国热带医学，2011，11（7）：886-887.
注射用重组人干扰素2b说明书
注射用重组人干扰素α 2b 说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警示语：1.对重组人干扰素α 2b 或该制剂的任何成份有过敏史者禁用。2.患有严重心脏疾病者禁用\。3.严重的肝、肾或骨髓功能不正常者禁用。4.癫痫及中枢神经系统功能损伤者禁用。5.有其他严重疾病不能耐受本品者，不宜使用。[药品名称]通用名称：注射用重组人干扰素α 2b 商品名称：利分能英文名称：Recombinant Human Interferon α 2b for Injection 汉语拼音：Zhusheyong Chongzu Ren Ganraosu α 2b [成份]主要成份为重组人干扰素α 2b，由高效表达人干扰素α 2b 基因的腐生型假单孢菌，经发酵、分离和高度纯化制成。辅料为人血白蛋白、甘露醇、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠。[性状]应为白色薄壳状疏松体，加入标示量注射用水后应迅速复溶为澄明液体。[适应症]1.用于治疗某些病毒性疾病，如急慢性病毒性肝炎、带状疱疹、尖锐湿疣。 2.用于治疗某些肿瘤，如毛细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、恶性黑色素瘤、肾细胞癌、喉乳头状瘤、卡波氏肉瘤、卵巢癌、基底细胞癌、表面膀胱癌等。[规格]3×106IU/支，复溶后体积1.0 毫升。[用法用量]本品可以肌肉注射、皮下注射和病灶注射。 1.慢性乙型肝炎：皮下或肌肉注射，3—6×106IU/日，连用四周后改为3 次/周，连用16 周以上。2.急慢性丙型肝炎：皮下或肌肉注射，3—6×106IU/日，连用四周后改为 3 次/周，连用16 周以上。 3.丁型肝炎：皮下或肌肉注射，4—5×106IU/日，连用四周后改为3 次/周，连用16 周以上。4.带状疱疹：肌肉注射，1×106IU/日，连用6 天，同时口服无环鸟苷。5.尖锐湿疣：可单独应用，肌肉注射，1—3×106IU/日，连用四周。也可与激光或电灼等合用，一般采用疣体基底部注射，1×106IU/次。6.毛细胞白血病：2—8×106IU/m2/天，连用至少3 个月。7.慢性粒细胞白血病：3—5×106IU/m2/天，肌肉注射。可与化疗药物羟基脲、Ara—c 等合用。8.多发性骨髓瘤：作为诱导或维持治疗，3—5×106IU/m2，肌肉注射，3 次/周，并与VMCP 等化疗方案合用。9.非何杰金氏淋巴瘤：作为诱导或维持治疗，3—5×106IU/m2，肌肉注射，3 次/周，并与CHVP 等化疗方案合用。10.恶性黑色素瘤：6×106IU，肌肉注射，3 次/周，与化疗药物合用。11.肾细胞癌：6×106IU，肌肉注射，3 次/周，与化疗药物合用。12.喉乳头状瘤：3×106IU/m2，肌肉注射或皮下注射，每周3 次（隔日1 次）。13.卡波氏肉瘤：50×106IU/m2/天，连续5 天，每次静脉滴注30 分钟。至少间隔9 天再进行下一个5 天的治疗期。14.基底细胞癌：5×106IU，瘤灶内注射，3 次/周，3 周。15.卵巢癌：5—8×106IU，肌肉注射，3 次/周，与化疗药物合用。[不良反应]使用本品常见有发烧、头痛、寒战、乏力、肌痛、关节痛等症状，常出现在用药的第一周，不良反应多在注射48 小时后消失。如遇严重不良反应，须修改治疗方案或停止用药。一旦发生过敏反应，应立即停止用药。少数病人还可出现白细胞减少、血小板减少等血象异常，停药后即可恢复正常。偶见有厌食、恶心、腹泻、呕吐、脱发、高（或低）血压、神经系统紊乱等不良反应。[禁忌]1.对重组人干扰素α 2b 或该制剂的任何成份有过敏史者。2.患有严重心脏疾病者。3.严重的肝、肾或骨髓功能不正常者。4.癫痫及中枢神经系统功能损伤者。5.有其他严重疾病不能耐受本品者，不宜使用。[注意事项]1.本品冻干制剂为白色疏松体，溶解后为无色透明液体，如遇有浑浊、沉淀等异常现象，则不得使用。包装瓶有损坏、过期失效不能使用。2.以注射用水溶解时应沿瓶壁注入，以免产生气泡，溶解后宜于当日用完，不得放置保存。[孕妇及哺乳期妇女用药]孕妇用药经验有限，孕期内安全使用本品的方法尚未建立，因此，给孕妇注射，须在病情十分需要，并由临床医生仔细斟酌后确定。[儿童用药]儿童用药经验仍有限，对此类病例应小心权衡利弊后遵医嘱用药。[老年用药]对有心脏病的老年患者，老年癌症晚期患者，在接受本剂治疗前及治疗期中都应做心电图检查，遵医嘱做剂量调整或停止用本品。[药物相互作用]干扰素可能会改变某些酶的活性，尤其可减低细胞色素酶P450 的活性，因此西咪替丁、华法令、茶碱、安定、心得安等药物代谢受到影响。在与具有中枢作用的药物合并使用时，会产生相互作用。[药物过量]尚未有药物过量的报告，但大剂量应用时，
乙肝的干扰素治疗方案
乙肝的干扰素治疗方案 荟萃分析表明，HBeAg 阳性患者经普通干扰素α (普通IFN α) 治疗4~6 个月后，治疗组和未治疗组HBV DNA 转阴率(杂交法) 分别为37% 和17%，HBeAg 转阴率分别为33%和12%，HBsAg 转阴率分别为 % 和 % ，其疗效与基线血清ALT 水平和肝组织学病变程度呈正相关[39] (Ⅱ)。有关HBeAg 阴性患者的 4 次随机对照试验表明，治疗结束时应答率为38%~90% ，但持久应答率仅为10%~47% ( 平均24%) [40, 41] (Ⅰ)。有人报道，普通IFNα疗程至少1 年才能获得较好的疗效[42-44]（Ⅱ）。 普通IFN α (5MU 皮下注射，每日1 次) 治疗慢性乙型肝炎患者，其中部分患者可出现ALT 升高，少数患者甚至出现黄疸。治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者时，肝功能失代偿的发生率为国际多中心随机对照临床试验显示，用聚乙二醇化干扰素α-2a (PegIFNα-2a) (40 KD) 治疗HBeAg 阳性慢性乙型肝炎 (87%为亚洲人) 48 周并停药随访24 周，HBeAg 血清学转换率为32%[46, 47]；BeAg 阴性患者 (60%为亚洲人) 治疗48 周后随访24 周，HBV DNA 对普通IFNα治疗后复发的患者，再用普通IFNα治疗仍可获得疗效[42, 50] (Ⅱ)，亦可换用其他普通干扰素α亚型、PegIFN α-2a 或核苷 (酸) 类似物治疗 (III)。 (一) 干扰素抗病毒疗效的预测因素
有下列因素者常可取得较好的疗效：(1) 治疗前高ALT 水平；(2) HBV DNA (二) 干扰素治疗的监测和随访治疗前应检查：(1) 生化学指标，包括ALT 、AST、胆红素、白蛋白及肾功能；(2) 血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规；(3) 病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA 的基线状态或水平；(4) 对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压；(5) 排除自身免疫性疾病；(6) 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。 治疗过程中应检查：(1) 开始治疗后的第1 个月，应每1~2 周检查1 次血常规，以后每月检查1 次，直至治疗结束；(2) 生化学指标，包括ALT 、AST 等，治疗开始后每月1 次，连续3 次，以后随病情改善可每3 个月1 次；(3) 病毒学标志，治疗开始后每3 个月检测1 次HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA；(4) 其他，每3 个月检测1 次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常，最好先用药物控制甲状腺功能异常，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能；治疗前已患糖尿病者，也应先用药物控制糖尿病，然后再开始干扰素治疗；(5)应定期评估精神状态，尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。 (三) 干扰素的不良反应及其处理，干扰素的主
不要让甲状腺疾病成为干扰素抗病毒治疗路上的绊脚石
不要让甲状腺成为慢性肝炎干扰素抗病毒治疗路上的绊脚石 慢性病毒性肝炎发病率高，干扰素IFN-α（包括普通IFN-α、聚乙二醇-IFN-α等）在慢性丙型或乙型肝炎中的作用都是举足轻重的，尤其对慢性丙型肝炎的治愈率高达70% ,而未经抗病毒治疗的部分患者20～25年后将可能发展为肝硬化或原发性肝癌。但是干扰素诱导性甲状腺炎发生率高、临床病情复杂、并且国内相关研究较少，导致在临床工作中，患者本人和临床医生对于IFN-α诱发甲状腺疾病的顾虑太大，限制了IFN-α的应用，严重阻碍了抗病毒治疗的步伐，使得大量慢性肝炎尤其是慢性丙肝患者不能
得到积极有效的抗病毒治疗,甚至使一些患者失去了治疗的机会。 结合我们医院专科特色，相比较于其他医院的内分泌科，我们在临床上碰到此类患者很多，也积累了一些经验。下面我们就分析了解一下相关情况。 依据现有国内外的相关临床数据，把干扰素诱导甲状腺炎（IIT）分为自身免疫性（autoimmune thyroid disease, AITD）和非自身免疫性。自身免疫性甲状腺炎大体有三类，最常见自身免疫性甲状腺功能减退（桥本氏甲状腺炎HT）(62%)，其次为无临床症状的甲状腺自身抗体阳性( 16%)（甲状腺功能正常的甲状腺炎）和自身免疫性毒性弥漫性甲
状腺肿（Graves病，GD）(11%) 。非自身免疫性甲状腺炎表现为破坏性甲状腺炎或甲状腺自身抗体阴性的甲状腺功能减退。 通常可以通过检测机体所表达的甲状腺相关抗体的种类来区分具体是何种自身免疫性甲状腺疾病。甲状腺主要有3种自身抗体：促甲状腺激素受体抗体（TRAb）、甲状腺球蛋白抗体（TGAb）和甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）。甲状腺抗体的阳性率在普通人群中很高，TGAb 和TPOAb 是自身免疫性甲状腺炎的重要诊断指标，尤其是TPOAb的升高，现有的统计数据表明，治疗前甲状腺自身抗体阳性的个体中，治疗期间自身抗体水平增加，而治疗前抗体阴性的
干扰素治疗病毒性肝炎临床护理效果分析
干扰素治疗病毒性肝炎临床护理效果分析 目的为了使我院临床护理效果得到进一步的提高，本文通过干扰素治疗病毒性肝炎的临床效果进行分析探讨。方法选取我院自2012年9月～2013年9月收治的病毒性肝炎患者70例，将其随机分为对照组（n=35）和治疗组（n=35），对照组采用常规保肝药物治疗，治疗组采用干扰素进行治疗，并采取相应的护理措施，最后将两组患者经干扰素治疗后的临床效果进行比较。结果治疗组患者采用干扰素治疗并给予患者护理干预的临床效果显著，且两组之间存在明显的差异，具有统计学意义（P〈0.05）。结论在病毒性肝炎治疗中应用干扰素，给予患者护理干预，减轻患者的痛苦，提高患者的生活质量，并促进患者早日康复，值得应用与推广。 标签：干扰素；病毒性肝炎；临床护理；效果 干扰素作为细胞因子，可以有效的抑制细胞的分裂，抗病毒以及抗肿瘤等，并在此基础上能调节自身免疫作用。近年来，在我国病毒性肝炎治疗中，干扰素的应用较为广泛，但是由于治疗时间较长，费用相对较贵，不容易让患者接受，甚至有些患者会停止治疗。针对这样的情况，选取我院自2012年9月～2013年9月收治的病毒性肝炎患者70例，分别予以常规保肝药物和干扰素治疗并采取护理干预，取得了明显的效果，现报道如下。 1资料与方法 1.1一般资料选取我院自2012年9月～2013年9月收治的病毒性肝炎患者70例作为本次研究活动的调查对象，并将其分为对照组（n=35）和治疗组（n=35）。对照组35例患者中，男19例，女16例，年龄18～48岁，平均年龄为（30.2± 2.8）岁；治疗组35例患者中，男21例，女14例，年龄17～50岁，平均年龄为（29.6±1.4）岁[1]。两组患者在年龄、性别以及病情上差异不明显，不具有统计学意义（P〉0.05）。 1.2干扰素治疗产生的副作用 1.2.1似流感症状在使用干扰素治疗后，会出现发热、头痛以及肌肉关节酸痛等症状，类似流感症状，引发额度主要原因就是下丘脑产生前列腺B2，同时，注射3～8h后，体温会发生明显的变化，逐渐上升，大约在37.5℃～39.5℃[2]。因此，在使用药物治疗之前，使用解热镇痛药给予患者，并让患者大量的饮水，保持充分的含水量，这样一来，可以使患者的临床症状大大减轻。 1.2.2消化不良在使用干扰素治疗后，2～3d，会出现食欲不振、呕吐以及恶心等症状。因此，我院护理人员必须给予患者正确饮食，例如：高蛋白、易消化以及含维生素较多的食物，使患者的食欲大大增加[3]。针对严重的患者来说，可以给予患者使用胃舒平以及胃复安等治疗。
基因工程重组人干扰素概述(
根据来源、基因序列和氨基酸组成分类 I 型干扰素： IFNα、IFNβ、IFN τ、IFN ω 来源：白细胞、成纤维细胞、病毒感染的组织细胞等 功能：抗病毒感染、抗肿瘤生长 免疫调节(较弱） 其中IFN-α为多基因产物，有23种以上的亚型。 II 型干扰素：干扰素γ（IFN ) 来源：活化的T细胞和NK细胞产生 功能：免疫调节 提高单核巨噬细胞、树突状细胞的抗原提呈能力 增强Tc细胞和NK细胞的杀伤活性 抑制TH2细胞形成，下调体液免疫应答 趋化作用 抗病毒和抗肿瘤作用（次要）
2. 根据动物来源确定分类，例如人干扰素（HuIFN），小鼠干扰素（MuIFN）。 免疫调节作用表现在对宿主免疫细胞活性的影响，如对巨噬细胞、T细胞、B细胞和NK细胞等均有一定作用。 ●对巨噬细胞的作用：IFNγ可使巨噬细胞表面MHCⅡ类分子的表达 增加，增强其抗原递呈能力；此外还能增强巨噬细胞表面表达Fc 受体，促进巨噬细胞吞噬免疫复合物、抗体包被的病原体和肿瘤细胞。 ●对淋巴细胞的作用：干扰素对淋巴细胞的作用较为复杂，可受剂 量和时间等因素的影响而产生不同的效应。在抗原致敏之前使用大剂量干扰素或将干扰素与抗原同时投入会产生明显的免疫抑制作用；而低剂量干扰素或在抗原致敏之后加入干扰素则能产生免疫增强的效果。在适宜的条件下，IFNγ对B细胞和CD8+T细胞的分化有促进作用，但不能促进其增殖。IFNγ能增强TH1细胞的活性，增强细胞免疫功能；但对TH2细胞的增殖有抑制作用，因此抑制体液免疫功能。IFNγ不仅抑制TH2细胞产生IL-4，而且抑制IL-4对B细胞的作用，特别是抑制B细胞生成IgE。 ●对其它细胞的作用：IFNγ对其他细胞也有广泛影响：①刺激中性 粒细胞，增强其吞噬能力；②活化NK细胞，增强其细胞毒作用；
干扰素基础知识
干扰素 干扰素（IFN）是一种广谱抗病毒剂，并不直接杀伤或抑制病毒，而主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制乙肝病毒的复制；同时还可增强自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力，从而起到免疫调节作用，并增强抗病毒能力。干扰素是一组具有多种功能的活性蛋白质（主要是糖蛋白），是一种由单核细胞和淋巴细胞产生的细胞因子。它们在同种细胞上具有广谱的抗病毒、影响细胞生长，以及分化、调节免疫功能等多种生物活性。 目录： 一、干扰素 二、干扰素简介 三、干扰素多少钱 四、发现 五、什么叫干扰素（IFN） 六、品种及价位 七、作用机制 ①间接性 ②广谱性 ③种属特异性 ④发挥作用迅速 八、分类 九、干扰素制剂如何分类 十、临床上常用的干扰素有哪些制剂 1自然干扰素 2人体白细胞重组干扰素 3复合干扰素 十一、干扰素适应症 十二、干扰素有哪些不良反应 十三、如何应对干扰素的不良反应 十四、干扰素研究、应用历程 十五、病毒的克星——干扰素
十六、哪些人不宜使用干扰素治疗 十七、什么是长效干扰素 十八、普通干扰素和长效干扰素的区别 十九、干扰素治疗的禁忌证 二十、用途及用法 二十一、干扰素治疗乙肝效果 一、干扰素 药物类别：抗肿瘤药，抗病毒药；所属类别：生物反应调节剂 药物名称：干扰素英文名称：Interferon 药物别名：序号中文别名英文别名 一．α干扰素 制剂/规格：序号制剂规格 1．注射剂5×10。单位（1 ml）；1×106。单位（1 ml）； 2．冻干剂l×10。单位 成份/化学结构：序号成份化学结构 药理作用：1.抗病毒作用：其抗病毒活性不是杀灭而是抑制病毒，它一般为广谱病毒抑制剂，对RNA和DNA 病毒都有抑制作用。当病毒感染的恢复期可见干扰素的存在，另一方面用外源性干扰素亦可缓解感染。 2．抑制细胞增殖干扰素抑制细胞分裂的活性有明显的选择性，对肿瘤细胞的活性比正常细胞大500～1000倍。干扰素抗肿瘤效果可以是直接抑制肿瘤细胞增殖，或通过宿主机体的免疫防御机制限制肿瘤的生长。 3．诱导细胞凋亡：干扰素可以诱导肿瘤细胞凋亡，从而杀灭肿瘤细胞。 4.干扰素对体液免疫、细胞免疫均有免疫调节作用，对巨噬细胞及NK细胞也有一定的免疫增强作用。 药动学：干扰素在肌内注射或皮下注射后入血的速度较慢，需较长时间才能在血中测到。肌内注射后Tmax 为5～8小时。一次肌注：106单位，血清浓度为100单位/ml，这比在病毒感染时自然产生的干扰素量为高。循环中的干扰素半衰期为2～4小时。只有少量干扰素能进入血脑屏障，脑脊液内的浓度约为血内浓度的l/30，只有在兔身上研究过排泄，排出量只有0.2%～2.0%。 适应症：1.用于多种恶性肿瘤，包括毛细胞白血病、慢性白血病、非何淋巴瘤、骨髓瘤、膀胱癌、卵巢癌、晚期转移性肾癌及胰腺恶性内分泌肿瘤、黑色素瘤和Kaposi肉瘤等。 2．与其他抗肿瘤药物并用。 3．作为放疗、化疗及手术的辅助治疗剂。 4．病毒性疾病的防治。
全面了解乙肝干扰素
全面了解乙肝干扰素 乙肝干扰素是什么？干扰素能治好乙肝吗？很多患者都心存疑虑。固然干扰素治疗乙肝效果明显复发率低，但是乙肝干扰素疗程较长，尤其是长效干扰素价格高昂，长期服用可能伴随病毒变异耐药的风险。 一、认识乙肝干扰素的本质 干扰素是人体受到病毒感染时产生的一种蛋白质，是乙肝抗病毒治疗的主要药物之一，被广泛应用于乙肝的临床治疗。乙肝干扰素一般分为长效干扰素和普通干扰素，具有抗病毒和提高免疫力的功能。乙肝干扰素的本质是通过提高人体的免疫能力来抗病毒。临床研究证实，乙肝干扰素能够有效地抑制病毒复制，抗病毒效果比较稳定，复发率低。但是，干扰素治疗乙肝过程中可能出现副作用也是客观存在的事实，建议乙肝患者最好做病毒变异耐药检测，定期检测，防患于未然。 专家提醒：干扰素是一种广谱抗病毒剂，并不直接杀伤或抑制病毒，通过提高机体免疫力来进行抗病毒治疗，因此选用干扰素治疗乙肝一定要慎重，一旦使用乙肝干扰素治疗就不能随意停药，需要长期性进行治疗。如果私自停药或者不治疗，反而会加重病情。 二、干扰素治疗乙肝效果客观分析 干扰素治疗乙肝的历史较长，临床试验的文献资料丰富，医务人员对干扰素的应用也非常熟悉。一般干扰素有国产干扰素和进口干扰素，干扰素治疗乙肝的疗程有限(一般6-12 个月)，有的可以延长到18个月。需要注意的是，每位患者对激发免疫的反应不一样，不是每位患者使用乙肝干扰素抗病毒都有效，乙肝患者只有通过最新检查方法“病毒变异耐药检测技术”，才能找出真正适合自己的治疗方案。 国产干扰素VS进口干扰素治疗乙肝 ①进口干扰素制备过程更精细，效果一般比国产好，价格较贵；
②对身体产生的副作用方面没有太大区别； ③在乙肝治疗效果方面，干扰素治疗和个体情况也有关系，如果是乙肝小三阳，而且有家族史，感染时间较长，建议不要首选干扰素治疗，推荐最新乙肝治疗方法“三氧自体血回输技术”； ④另外，干扰素副反应较多，治疗期间需要定期检查肝功能和血常规。 推荐阅读：干扰素能治好乙肝吗https://www.sodocs.net/doc/724411241.html,/zhuanti/ganraosu/ 乙肝干扰素治疗周期和费用 1、乙肝干扰素治疗的疗程有限(一般6-12个月)，有的可以延长到18个月，甚至更长。 2、普通国产干扰素的价格在300元左右一支，每2天需要打一次，乙肝干扰素价格平均在5万~10万每年；如果使用进口干扰素费用一年要上百万。 临床实践证实：使用干扰素治疗最佳时期选择在肝炎活动期，即丙氨酸氨基转移酶(ALT)200单位/升左右时治疗效果最好。此外，治疗中还需要做病毒变异耐药检测，对乙肝患者密切观察、定期随访和化验。 三、乙肝打干扰素有什么影响？副作用大吗？ 乙肝干扰素抗病毒治疗虽然有效，但用药时间较长，有一定副作用，主要表现为发热、头痛、肌肉酸痛等感冒样症状。如果乙肝患者不注意对自身出现的症状，不能够及时治疗的话，就会进一步加重病情。 由于干扰素副作用比较大，正规医院对干扰素类药品使用都会非常谨慎。目前乙肝的治疗，一定要科学规范，通过做病毒变异耐药检测选择对症治疗方案，才能取得最佳的治疗效果。 四、精确检测、分析病情是科学治疗乙肝和控制治疗的关键 病毒变异耐药检测肝病最新检查方法——郑州中大肝病医院的荧光PCR双通道病毒变异耐药检测系统，能够科学深入的检测病情，包括乙肝病毒在体内存在的数量，是否复制，是否传染，有没有必要吃药，适合用哪一类抗病毒药物以及对药物是否耐药性等，提供科学正规完整个性化的乙肝治疗方案，解决了乙肝治疗中盲目用药，治疗反复等传统治疗方式的弊端。 病毒变异耐药检测技术的8大优势 1、检测病毒是否变异耐药 2、检测病毒在体内存在的数量 3、了解乙肝病毒是否在复制
干扰素的作用与副作用
干扰素的作用与副作用 2009年AASLD慢性乙肝指南中指出，慢乙肝抗病毒治疗的7种药物，可优先考虑聚乙二醇干扰素α、替诺福韦或恩替卡韦应用。为什么首推聚乙二醇干扰素α（α2A、α2B）呢？ 我们知道，人体的干扰素是在病毒感染后机体细胞产生的一种抗病毒的糖蛋白，是广谱抗病毒物质，能抑制多种DNA 病毒的生长繁殖而不影响正常细胞的功能。干扰素（IFN）的作用机制除了诱导一些抗病毒蛋白（例如2，5寡腺苷酸合成酶可以降解病毒mRNA，蛋白激酶K可以阻断病毒蛋白翻译）直接抗病毒外，还可以通过免疫调节（例如促进感染的肝细胞表达HLA-I类抗原、增加NK细胞活性）间接起到抗病毒作用。普通干扰素α因其半衰期短，隔天给药应用不太方便。聚乙二醇干扰素α（PEG IFN-α）是将惰性的聚乙二醇分子（无活性、无毒性）,一线性或者分枝状连接在干扰素分子上，而达到延缓其吸收和排泄，从而延长其半衰期，可以一周注射一次。目前用于治疗乙型肝炎的干扰素主要为亚型。有资料证实干扰素特别是长效干扰素对慢性乙肝的治疗，大约有10%的患者可能出现表面抗体（HBsAb)的阳转,这个结果是其它药物难以达到的。然而，干扰素也有禁忌症和适应症，今天作此文以供参考。 禁忌症：妊娠、精神病史、未能控制的癫痫、未戒断酗酒/吸毒、未控制的自身免疫性疾病、失代偿肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞绝对计数≤1.0×109/L、血小板<50×109/L。相对禁忌症：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁史、未控制糖尿病、未控制高血压、总胆红素>50μmol/L特别是以间接胆红素为主者。 治疗前，干扰素疗效好坏可以采用预测因素：（以下因素越多疗效越好）1，治疗前的高ALT水平；2，HBVDNA<1.000E+008；3，女性；4，病情短；5，非母婴传播；6，肝脏纤维化程度轻；7，对治疗依从性好；8，无HCV、HDV、HIV合并者。 干扰素也有副作用，常见副作用及处理方法如下： 1.流感样症候群：表现为发热、寒战、全身不适，肌痛、头痛等，有时还可出现鼻塞、流涕、头晕、尿急等，而以发热最为常见。不论应用途径及剂量大小，患者均可有发热，一般在第一次注射后2-6小时发生，体温可升至38~40℃，6-12小时达到高峰，但24小时内均能自然消退。若发热不高，可不必特殊处理，38℃者多喝开水，卧床休息，但若发热较高甚或高烧者，可以给予温水擦浴等物理降温，也可以睡前注射干扰素或者同时服用解热镇痛药。 2.一过性骨髓抑制：主要有外周血白细胞（中性粒细胞）及血小板数量减少；白细胞减少通常发生于使用后数小时至数日。使用第一周，白细胞减少至40％-60％，而后趋于稳定。停药或间歇5天以上使用，白细胞可迅速恢复。主要是干扰素能可逆性地阻断白细胞从骨髓释放的缘故。长期应用极少见的人可出现血色素性贫血，引起免疫介导的溶血性贫血和血小板减少。通常可口服养血饮、复方阿胶浆等来纠正，亦可服利血生、鲨肝醇等药以升高白细胞及血小板。如果中性粒细胞绝对计数≤1.0×109/L、血小板<50×109/L,应该减少剂量，一至二周后复查如血细胞恢复，药物剂量也可复原。如中性粒细胞≤0.75×109 /L，血小板≤30×109 /L，应该停药。 3.精神异常：可以表现为压抑、妄想症、重度焦虑、等精神病症状。因此应用干扰素之前要评估患者的精神状况，治疗过程也要密切加以观察。抗压抑药物可以缓解此类不良反应，但对症状严重者，应该及时停药。 4.消化系统反应：如食欲不振、味觉异常、恶心、呕吐、泄泻、腹胀等。药量越大，症状越频繁，但一般不需治疗，较重者可对症处理。严重者应考虑减量或停药。 5.皮肤反应：使用超过4个月者部分人可有轻、中度脱发，一般停药后可有恢复，偶有停药后更严重者。斑丘疹多发生于躯干和四肢，但多为暂时性的；还有发生潜在特异性反应，表现为弥漫性红斑及荨麻疹等。轻度皮疹多呈自限性，不必处理；严重者应考虑停药或减量，并给抗过敏治疗。 6.肾脏损害：最常见者为轻度蛋白尿，少有＞0.1克／日，亦不伴有血浆蛋白的减少。其他肾脏损害虽有报道但极少见。通常无需特殊处理，嘱患者多喝开水即可。 7.对内分泌系统的影响：11-羟皮质类固醇增加，雌激素水平下降，高密度脂蛋白降低，出现糖尿，偶见高血钾、低血钙等症，还能提高血浆甘油三酯含量，但对胆固醇无影响。女性患者17b雌二醇、黄体激素的减低和延迟，会使月经周期延长，停药后可恢复。 8.抗干扰素抗体的产生：部分患者治疗初期甚至未应用干扰素时即出现抗干扰素抗体，影响治疗效果。估计与个体差异有关，而与应用剂量、给药途径、时间长短及患者年龄无明显关系。有人换用不同的基因型制剂，减少干扰素抗体的产生，而提高干扰素疗效。 9.干扰素诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病：包括甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床症状，部分患者可出现甲状腺功能低下或者亢进、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮样综合症等，严重者要停药。 此外，尚可对心血管、骨髓系统的影响和对生长的抑制等，都应该作出相应的对症处理，甚至停药。
干扰素抗肿瘤机制及其治疗肿瘤的研究进展
中国药理学通报Chinese Pharmacological Bulletin2017 Sep；33(9) ：1195 ~9?1195 ?网络出版时间：2017 - 8 - 20 16 :47 网络出版地址：http ://k n s. cnki. net/kcms/detail/34. 1086. R. 20170820. 1647. 006. html 干扰素抗肿瘤机制及其治疗肿瘤的研究进展 张擦擦1，仲金秋1，曹玉珠1，吴佳伟1，陈文星，王爱云，陆茵 (南京中医药大学1.药学院，江苏省中药药效与安全性评价重点实验室， 2.江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心，江苏南京210023) doi：10. 3969/j. issn.1001 - 1978. 2017.09.003 文献标志码:A 文章编号= 1001 -1978(2017)09-1195 -05 中国图书分类号：R-05; R341.1; R730. 22; R730.51;R977. 6 摘要:干扰素（interferons,IFNs)是多功能细胞因子家族成员 之一，是一类高活性多功能的糖蛋白。近年来研究发现,IF-NS能够通过调控肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤转移及血管新生、激活抗肿瘤免疫反应发挥强大的抗肿瘤作用。将其与其他 肿瘤治疗方法联合应用可抑制多种血液系统肿瘤及实体瘤 的发展进程。同时，采用IFNs诱导剂或将IFNs与新兴免疫 疗法联合应用能明显增加肿瘤治疗效果。该文综述了近几 年报道的IFNs抗肿瘤机制及临床应用的相关研究,为后续 科学研究和临床治疗提供一定指导。 关键词:干扰素;肿瘤;分子机制;转移;免疫;临床治疗 肿瘤作为严重威胁人类生命及健康的最主要疾病之一, 已成为全球研究的热点[1]。肿瘤具有高度复杂性、可变性和 多样性的生物学特征，肿瘤发生发展的机制以及有效合理的 治疗方案仍是目前科学研究的重心。传统的肿瘤治疗方式 包括外科手术、放疗、化疗，显示出较好疗效但均存在诸多弊 端。近年来兴起的肿瘤免疫疗法较传统肿瘤治疗手段明显 提高患者的生存质量。干扰素（interferons,IFNs)疗法作为 肿瘤免疫疗法中的重要一员，已有多年肿瘤治疗的临床经 验。大量研究表明，干扰素对多种肿瘤的生长具有很好的抑 制作用。例如,对于黑色素瘤[2]、恶性淋巴瘤[3]、肾癌[4]等 收稿日期:2017-05-12,修回日期:2017 -06-25 基金项目：国家自然科学基金资助项目（No 81403260,81573859, 81673725 ,81673648);江苏高校优秀科技创新团队计划 [苏教科(2013)10号文];江苏高校品牌专业建设工程资 助项目（N〇PPZY2015A070);江苏高校中药学优势学科建 设工程资助项目（PA PD)[苏政办发（2〇14)37号文];江 苏普通高校研究生科研创新计划项目（N〇KYZZ15_0271, KYLX_0972) 作者简介:张婷婷(1994 -),女，硕士生,研究方向：中药抗肿瘤药理 学，E-mail:cassiett095@ 163. com; 王爰云（1974 -)，女，博士，副教授，硕士生导师，研究方 向:活血化瘀中药对肿瘤转移的影响，通讯作者，心1:025- 85811237 , E-mail ：way9815@ 163. com 临床治疗均表现出明显的抗肿瘤效应。最新研究显示，采用 IFNs与其他新兴疗法联合治疗肿瘤能够明显提高抗肿瘤疗 效,为肿瘤治疗提供了新的契机。本文结合最新研究对干扰 素抗肿瘤机制及其与肿瘤治疗的关系加以综述，为后续的科 学研究及临床指导提供参考。 1干扰素的分类 IFNS是一类高活性、多功能的分泌型糖蛋白，具有抗增 殖、抗病毒、免疫调节和抗肿瘤等作用。根据其基因序列、染 色体定位和受体特异性等特点可分为I型、n型和m型if-NS。人类I型干扰素基因位于第9号染色体短臂，编码17 种不同的蛋白质,包括有13种亚型的IFNct及IFN(3、IFN S、IFN k、IFN?。I型IFNs具有一个共同的细胞表面受体正- NAR(interferon alpha receptor),由IFNAR1 和IFNAR2 两个 亚基组成。II型干扰素只有1种，g[I IFN7。IFN7的细胞表 面受体为 IFNGR(interferon gamma receptor),由IFNGR1 和IFNGR2两个亚基组成。I I I型IFNs包括IFNX1、IFN入2、IFNX3和IFNX4,前三者也分别被称为IL-29、IL-28A和IL-28B。IFNct主要来源于B淋巴细胞、巨噬细胞、N K细胞；IFNp主要由成纤维细胞和上皮细胞产生，少部分来源于巨 唆细胞;IFN7主要由浆细胞样树突细胞（plasmacytoid den-dntlC cells,PDC)生成;而淋巴细胞、髓样或上皮细胞能够产 生IFNX。其中，主要在抗肿瘤方面发挥重要作用的为I型和 I I型IFNs,而II型IFNs相比于I型IFNs毒副作用较小，在抗 病毒和抗肿瘤方面具有应用前景。III型IFNs通过基础研 究已被证明有一定的抗肿瘤作用[5]，但目前仅用于病毒性肝 炎的临床治疗。近年来，大量实验数据和临床报道证实IF-NS具有明显的抗肿瘤作用，可以明显延长肿瘤患者的无进 展生存期、提高肿瘤患者的生存质量。 2干扰素发挥抗肿瘤效应的分子机制 2.1干扰素调控肿瘤细胞增殖发挥抗肿瘤效应恶性肿瘤 的形成是细胞生长失控，无限增殖所致。IFNs能够调节多 种增殖相关基因的表达，阻滞肿瘤细胞周期、促进肿瘤细胞 凋亡，从而抑制肿瘤细胞增殖。 2.1.1干扰素对细胞周期的调控恶性肿瘤细胞分裂生长 异常通常伴有细胞周期调节基因突变,导致生长启动蛋白过 表达。研究显示,干扰素能够在一定程度上延长肿瘤细胞周 期，抑制肿瘤细胞增殖发挥抗肿瘤作用。Maeda等[6]利用荧 光泛素化细胞周期指示剂（FUCCI)对人肝癌细胞系Huh7检 测，结果显示,IFN 干扰素治疗慢性乙型肝炎最佳治疗时机的选择 发表于：作者： 免疫清除期慢性乙型肝炎患者适合抗病毒治疗。这个时期的患者ALT水平升高伴随肝细胞炎性反应坏死，血清HBV DNA水平比免疫耐受患者降低。根据患者ALT水平来把握干扰素治疗时机。ALT水平变化是慢性乙型肝炎患者免疫反应比较直观的指标。免疫清除期患者的ALT水平随免疫反应状态不同，呈现“升高、下降、复常”动态变化。ALT水平较高的患者免疫反应较强，ALT较低患者免疫反应较弱，ALT正常时免疫反应更弱。ALT较高水平(如2×ULN，甚至5×ULN以上)、血清HBV DNA较低水平(如1×106 拷贝／mL以下)、较明显的肝细胞炎性反应坏死(如G2以上)的患者经抗病毒治疗后持续应答率较高。但患者免疫反应过于强烈，干扰素治疗时免疫反应可能进一步增强，有导致肝脏失代偿的风险。因此，我国和国际上相关专业学会的指南都认为ALT水平升高(2～10)×ULN是干扰素治疗的适合时机，是有效和安全的。AL T水平正常或轻度升高(<2×ULN)患者经干扰素治疗的应答率较低；ALT明显升高(>10×ULN)患者免疫反应较强，治疗后可能有失代偿风险。 专家们建议：ALT为(1～2)×ULN或ALT>10×ULN的患者考虑干扰素治疗时，①对于反复出现轻度ALT水平升高[(1～2)×ULN]或 ALT正常的患者，如果患者年龄较大(40岁以上)、有慢性乙型肝炎或肝细胞癌家族史、HBeAg阴性、B型超声或CT检查提示肝脏有慢性病变，建议行肝组织活检。对G2或以上患者，建议实施抗病毒治疗(包括干扰素)；②对于ALT水平明显升高(>10×ULN)应当实施抗病毒治疗。如考虑使用干扰素则应先密切观察病情变化，同时适当给予护肝等对症和支持治疗。一旦ALT水平开始下降。或已下降至<10×ULN，不伴有明显胆红素升高则可采用干扰素治疗。可根据患者具体情况按正规剂量或先从小剂量开始；③对于ALT水平明显升高(>10×ULN)的患者考虑干扰素治疗时，应当由具有丰富干扰素临床应用经验的专家实施或指导实施。治疗过程中应密切观察病情变化，必要时可考虑调整治疗方案。 来源：北京地坛医院新闻录入：wushuyun 阅读802次 关于长效干扰素治疗丙型病毒性肝炎 发表时间：2012-11-12T16:04:28.233Z 来源：《中外健康文摘》2012年第28期供稿作者：宁彬[导读] 干扰素(interferon，IFN)是人和动物细胞受到适宜的刺激时产生的一种具有较强生物学活性的微量蛋白，可分为I型、Ⅱ型和Ⅲ型。 宁彬（辽宁省营口开发区中心医院感染科辽宁营口 115007）【中图分类号】R969【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）28-0052-02 丙型病毒性肝炎简称丙型肝炎或丙肝(HC)，是由丙型肝炎病毒(HCV)主要通过血液传播途径，少数通过密切接触传播途径所引起的急性肝脏炎症，临床表现与乙型肝炎相似。目前在世界上已经确定的有甲型病毒性肝炎、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、丁型病毒性肝炎、戊型病毒性肝炎，通过实验诊断排除上述类型肝炎统称为非甲—戊型肝炎。其中庚型肝炎病毒和输血传播病毒是否引起肝炎却没有得到认证，我们目前发现的甲型和戊型肝炎临床表现相似，以疲乏、食欲减退、厌油、肝大、肝功能异常为主，部分病例出现黄疸。甲型和戊型多表现为急性感染；乙型、丙型、丁型大多呈慢性感染，少数病例可发展为肝硬化或肝细胞癌。目前对病毒的治疗缺乏特效治疗方法。甲型和乙型可通过疫苗预防，丙型、丁型尚无疫苗。 在治疗丙型肝炎的时候我们发现采用传统的抗病毒药物停药后多有反弹的弊病。目前针对丙型病毒性肝炎多采用干扰素抑制法，丙型病毒性肝炎呈全球性分布，流行性很强，国外人群HCV感染率高达3%，我国健康人群HCV抗体阳性率为0.7%～3.1%。丙型病毒性肝炎传染性很强，一旦感染很难治愈，并极易转为慢性肝炎和发生肝硬化，甚至诱发肝癌。 干扰素(interferon，IFN)是人和动物细胞受到适宜的刺激时产生的一种具有较强生物学活性的微量蛋白，可分为I型、Ⅱ型和Ⅲ型。IFN-α属l型干扰素，是由单核细胞产生的相对分子量为18000个单位的多肽，通过在细胞内诱发抗病毒状态和调节免疫系统，达到清除病毒和受病毒感染细胞的目的。广泛用于临床，如抗病毒、抗肿瘤、免疫调节等。丙型肝炎病毒(HCV)所导致的病毒性肝炎发病率高，并且容易发展为慢性肝炎，甚至肝硬化和肝癌，严重威胁着人类健康和生命。目前IFN是用于病毒性肝炎治疗的主要药物之一，其研究发展迅速，而且已开发出了多种类型的长效IFN。慢性丙型肝炎(CHC)的治疗是当今病毒性肝炎治疗中的一个难点。由于α-干扰素(IFN～α)在体内半衰期太短，而且不能集中分布在肝脏，因此其疗效不很满意。以聚乙二醇包裹的长效IFN，可明显提高IFN—α在CHC治疗中的效果，尤其是与利巴韦林联合应用时具有十分重要的地位。不仅如此，长效IFN对难治性CHC也能显著提高持续应答率，且不增加副反应。 1.聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN) 为了增加IFN-α在体内的半衰期，现在广泛采用聚乙二醇(PEG)修饰法将无生物活性的PEG与干扰素连接，改变药物代谢动力学特性，减缓排泄速度，延长半衰期，同时还缩小了体内血药峰谷浓度差。目前已上市的有PEG-IFNα-2a和PEG-IFNα-2b 多项临床研究表明PEG-IFNα治疗乙型肝炎患者效果要优于IFN-α和拉米夫定，并且对拉米夫定耐受的患者仍然有效。PEG-IFNα-2b治疗丙型肝炎也获得满意效果，在治疗4周转阴的患者92%可获得持续病毒学应答（SVR），治疗12周转阴的患者87%可获得SVR。 2.人血清白蛋白融合干扰素(HSA-IFN) 人血清白蛋白(HSA)是非糖基化蛋白，肾清除率非常低，体内半衰期为14-20天。HSA—IFN就是运用生物工程技术，通过构建编码HSA和IFN的融合基因并在载体中获得高效表达而成，是长效干扰素的另一个发展方向。药动学实验发现HSA-IFN在猕猴体内的半衰期达40-70小时，约为普通IFN-α的10-15倍，是PEG—IFN的2倍，一次给药后14天血液中仍然能检测到药物；在人体内的半衰期可达140小时以上。给药间隔时间为2-4周。药效学实验表明HSA -IFN可明显抑制HCV的复制，其抗病毒作用甚至比PEG-IFNα-2a更强；HSA-IFN的抗丙肝治疗已进入临床实验，Bain等每2周给药一次，其抗HCV作用最好，给药4周后HCV RNA明显降低。有望替代普通干扰素用于乙型、丙型肝炎等的治疗。其注射频率可以从普通干扰素的每天1次或每周3次减少到每两周1次。对于疗程长达6-12月的病毒性肝炎等的治疗。注射频率大幅度减少将极大地方便患者；同时长效干扰素所提供的较为稳定的血药浓度也将提高疗效，减少不良反应。 3.干扰素脂质体脂质体是天然磷脂分子层膜结构微球体，通过相应的化学工艺用脂质体包封药物后，能增加其稳定性，延缓代谢，延长半衰期(为普通干扰素的2—4倍)，提高血药浓度，并且还具有一定的靶向功能，减少不良反应。近年发展起来的受体介导的脂质体技术能明显增加其特异性及靶向性，如杜施霖等通过构建针对大鼠肝星状细胞受体介导的靶向脂质体，观察发现包裹IFN-α-1b的长循环脂质体可保护其不被血清酶降解，能有效地延长给药时间(1周)。 后来我们在对治疗CHC的抗病毒治疗中发现，由于患者的体内对干扰素的应答率有显著差别，其中基因型为HCV-1型、初次治疗后无应答或复发、病毒负荷高及合并肝硬化的患者，疗效明显较低，因此将这部分患者判断为难治性CHC患者。在一段时间的治疗过程中，我们将长效IFN与利巴韦林联合治疗CHC，根据患者个体的体重差别，调整用药剂量，可以显著提高治疗效果。这一重要发现将使CHC的治疗提高到一个新的水平。目前正在开展的另一些研究主要针对用药剂量，包括诱导剂量及个体化剂量，如失代偿性肝硬化患者、遗传性凝血机制缺陷患者、儿科患者、复发者及先前治疗无应答者的用药剂量研究。由此我们也认识到了长效IFN在难治性CHC的治疗中发挥了重要的作用。干扰素治疗慢性乙型肝炎最佳治疗时机的选择
关于长效干扰素治疗丙型病毒性肝炎