芳香化酶抑制剂联合基因重组人生长激素治疗大骨龄矮身材男童的疗效观察
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2020, 10(7), 1162-1167
Published Online July 2020 in Hans. https://www.sodocs.net/doc/7512052112.html,/journal/acm
https://https://www.sodocs.net/doc/7512052112.html,/10.12677/acm.2020.107177
Therapeutic Effect of Aromatase Inhibitor
Combined with Recombinant Human
Growth Hormone on Short Stature Boys with Larger Bone Age
Guicang Zhou
Department of Pediatrics, Medical College, Qingdao University, Qingdao Shandong
Received: Jun. 5th, 2020; accepted: Jun. 26th, 2020; published: Jul. 3rd, 2020
Abstract
Objective: To analyze the efficacy of aromatase inhibitor combined with recombinant human growth hormone and provide a clinical basis for the treatment of boys with larger bone age. Methods: All the boys diagnosed as short stature and bone age ≥ 13 years in the Department of Endocrinology and Metabolism, Qingdao Women and Children Hospital from October 2017 to October 2019, both are treated with aromatase inhibitor and recombinant human growth hormone. Observe the changes in height, weight, growth velocity, bone age, predicted adult height, testosterone, insulin-like growth factor-1 and side effects after baseline, 6 months and 12 months of treatment. Results: After treat-ment with aromatase inhibitor and recombinant human growth hormone, the testosterone and insulin-like growth factor-1 levels in the children increased significantly, the bone age progressed slowly, and growth velocity and predicted adult height are improved, which was statistically sig-nificant (P < 0.01). During the treatment, the children were monitored for normal masculinization, and had no significant effect on BMI (P > 0.05), and the safety and tolerability were good. Conclu-sions: Aromatase inhibitor combined with recombinant human growth hormone to treat short stature boys with larger bone age can delay bone age progression, improve predicted adult height, and have good safety and tolerability in the short term.
Keywords
Letrozole, Recombinant Human Growth Hormone, Larger Bone Age, Short Stature, Boys
芳香化酶抑制剂联合基因重组人生长激素治疗大骨龄矮身材男童的疗效观察
周桂藏
周桂藏
青岛大学医学部儿科系，山东 青岛
收稿日期：2020年6月5日；录用日期：2020年6月26日；发布日期：2020年7月3日
摘 要
目的：通过对芳香化酶抑制剂联合基因重组人生长激素治疗大骨龄矮身材儿童疗效的分析，为大骨龄矮身材儿童的治疗提供临床依据。方法：选取2017年10月至2019年10月在青岛市妇女儿童医院内分泌代谢科诊断为矮身材、骨龄 ≥ 13岁的男童，同时应用来曲唑和基因重组人生长激素治疗，观察基线、治疗6个月、12个月疗程结束后的身高、体重、生长速率、骨龄、预测成年身高、睾酮、胰岛素样生长因子-1的变化及副作用。结果：芳香化酶抑制剂联合基因重组人生长激素治疗后患儿睾酮、胰岛素样生长因子-1水平明显升高，骨龄进展缓慢，生长速率、预测成年身高改善，差异有统计学意义(P < 0.01)。治疗过程中监测患儿均有正常男性化进程，治疗前后体重指数无统计学差异(P > 0.05)，且安全性及耐受性良好。结论：芳香化酶抑制剂联合基因重组人生长激素治疗大骨龄矮身材男童可延缓骨龄进展，改善预测成年身高，近期安全性及耐受性良好。
关键词
来曲唑，基因重组人生长激素，大骨龄，矮身材，男童
Copyright ? 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0). https://www.sodocs.net/doc/7512052112.html,/licenses/by/4.0/
1. 引言
矮身材是指在相似生活环境下，身高低于同种族、同性别和同年龄健康人群第3百分位数或平均身高减2个标准差者[1]。基因重组人生长激素(recombinant human growth hormone, rhGH)的应用可有效提高矮身材患儿的生长速率、最终成年身高的疗效已得到公认。但对于骨龄偏大的矮身材儿童，由于生长潜能不足，治疗空间有限，导致成年身高不理想。近年有研究表明，芳香化酶抑制剂(aromatase inhibition, AI)联合基因重组人生长激素治疗大骨龄矮身材儿童可有效延缓骨龄进展，改善预测成年身高，但是目前国内外相关研究样本量较少，随访时间较短，对其疗效及副作用存在一定的争议。目前国内外对大骨龄的定义尚未明确，结合文献报道[2]，本研究以骨龄13岁以上为大骨龄，分析AI 联合rhGH 治疗大骨龄矮身材儿童的疗效及安全性。
2. 对象和方法
2.1. 对象
选取2017年10月至2019年10月在青岛市妇女儿童医院内分泌代谢科诊断为矮身材的男童20例，即身高低于同种族、同年龄健康男童第3百分位数或平均身高减2个标准差且BA ≥ 13岁，其中包括2例生长激素缺乏症、18例特发性矮身材。其中骨龄落后于实际年龄的为10例，骨龄与实际年龄相当的为6例，骨龄超过实际年龄的为4例。排除标准：1) 颅内及肾上腺肿瘤或其它原因所致器质性病变；2) 严Open Access
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重急慢性肝肾疾病者；3) 糖耐量异常或糖尿病患者；4) 乙肝HBsAg或HBeAg阳性；5) 不匀称性矮身材；6) 有明确染色体及基因异常。
2.2. 治疗方法
对符合研究标准的患儿同时应用rhGH 和来曲唑治疗，rhGH (赛增，国药准字S2*******) 0.15 IU/kg?d，睡前皮下注射，来曲唑(江苏恒瑞，国药准字H19991001) 2.5 mg/d口服。治疗过程中每3个月监测身高、体重、性发育分期、性激素、血糖、甲状腺功能、肝肾功能、胰岛素样生长因子-1 (insuline-like growth factor 1, IGF-1)，每6个月监测骨龄。观察治疗前，治疗后6个月、12个月疗程结束身高、生长速率(growth velocity, GV)、骨龄(bone age, BA)、预测成年身高(predicted adult height, PAH)、体重指数(body mass index, BMI)、睾酮(testosterone, T)、IGF-1的变化及副作用。
2.3. 评价方法
BA采用中华05法[3]，由同一专业人员评定。
PAH = 当前身高/当前骨龄身高占成年身高百分数。(成年身高预测根据中华05法骨龄与所占成年身高的百分数关系[4])。
BMI = 体重(kg)/身高(m)2，同一患儿的身高、体重均在同一时间测量。
2.4. 统计方法
采用SPSS23.0软件进行统计学分析，符合正态分布的计量数据采用均值±标准差表示。治疗前后比较采用自身配对t检验，P < 0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 治疗前后BA/CA、GV及PAH的变化
大骨龄矮身材男童应用AI联合rhGH治疗后骨龄与实际年龄的比值是降低的，生长速率与治疗前比较明显升高，PAH与治疗前比较明显改善，差异具有统计学意义(P <0.01)，结果见表1。
Table https://www.sodocs.net/doc/7512052112.html,parison of BA/CA, GV and PAH before and after treatment with letrozole combined with recombinant human growth hormone in short stature boys with larger bone age
表1. 大骨龄矮身材儿童应用来曲唑联合基因重组人生长激素治疗前后BA/CA、GV及PAH的比较
项目例数(人) BA(岁) BA/CA GV (cm/年) PAH (cm)
治疗前20 13.30 ± 0.44 1.01 ± 0.09 5.66 ± 0.90 161.61 ± 4.23
治疗6月后19 13.70 ± 0.45*0.99 ± 0.10*9.15 ± 3.12*163.38 ± 4.65*
治疗12月后16 13.88 ± 0.48*0.99 ± 0.09*8.70 ± 1.80*165.09 ± 3.51*注：*为与治疗前相比P < 0.01。
3.2. 治疗前后T、BMI及IGF-1水平的变化
大骨龄矮身材男童应用AI联合rhGH治疗后血清睾酮及胰岛素样生长因子-1水平较治疗前明显升高，差异具有统计学意义(P < 0.01)，BMI与治疗前比较无明显变化(P > 0.05)，结果见表2。
3.3. 不良反应
20例大骨龄矮身材男童在应用AI联合rhGH治疗过程中出现的不良反应包括：高雄激素血症(面部
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痤疮、情绪易激动、体毛增多、四肢肌肉健壮) 5例，下肢疼痛1例，甲状腺功能减退1例。其中3例患儿同时出现面部痤疮增多、情绪易激动、体毛增多、四肢肌肉健壮现象，与家长充分沟通后，停用来曲唑，停药1月后症状缓解。其中2例家长诉患儿出现单纯出现面部痤疮增多现象，对症处理后症状缓解，继续AI联合rhGH治疗。其中1例AI联合rhGH治疗4月后出现双下肢疼痛，多次测血清25羟基维生素D水平偏低，双下肢X线检查未见明显骨质疏松，补充钙剂及维生素D治疗1月后效果欠佳，停用来曲唑治疗2周后症状好转。其中1例出现甲状腺功能减退症状，口服左甲状腺素钠片(优甲乐)后甲状腺功能很快恢复。
Table https://www.sodocs.net/doc/7512052112.html,parison of T, BMI and IGF-1 levels before and after treatment with letrozole combined with recombinant hu-man growth hormone in short stature boys with larger bone age
表2. 大骨龄矮身材儿童应用来曲唑联合基因重组人生长激素治疗前后T、BMI及IGF-1水平的比较项目例数(人) T (nmol/L) BMI (kg/m2) IGF-1 (ug/L)
治疗前20 8.35 ± 6.21 21.21 ± 3.51 164.93 ± 56.39
治疗6月后19 31.83 ± 11.16*21.40 ± 3.30#306.56 ± 53.34*治疗12月后16 32.57 ± 9.80*21.45 ± 3.80#331.22 ± 65.47*
注：*为与治疗前相比P < 0.01，#为与治疗前相比P > 0.05。
4. 讨论
大骨龄矮身材儿童常见于两种情况，一种为就诊时机较晚，就诊时骨龄已≥13岁，包括骨龄与实际年龄相当或落后于实际年龄的情况；另一种为骨龄超过实际年龄，该部分患儿常与青春期进展较快有关。研究表明[5][6]，性激素对促生长的作用是双向的，一方面雌雄激素与生长激素、甲状腺激素、皮质醇等其他激素相协同，促进骨骺软骨细胞增殖，另一方面雌激素也会加速耗竭软骨细胞的增殖能力，使骨龄老化，骨骺闭合。目前，临床上大骨龄矮身材儿童的治疗原则为最大限度的延缓骨龄进展、增加生长速度，常见治疗方法为：单用rhGH、单用AI、rhGH联合GnRHa、rhGH联合AI [7]，但每种方法都有其适用的人群，也都有其利和弊，权衡利弊，获取治疗方案的最优化是我们需要关注的。
来曲唑为第三代芳香化酶抑制剂，作用机制为抑制或灭活芳香化酶，抑制雄激素向雌激素转化，从而降低体内雌激素水平，在临床主要用于治疗乳腺癌、子宫内膜异位症及其他雌激素相关肿瘤已有20余年历史[8]。近年来研究发现，雌激素对骨生长板生长调控起关键作用，若无雌激素的作用，骨骺将持续开放[9][10]。基于这一特点，2000年后AI逐渐用于治疗青春期特发性矮身材、生长激素缺乏症、家族性男性性早熟、青春期男性乳房发育等疾病[11][12][13]。GnRHa用于治疗大骨龄矮身材儿童时可延缓骨龄进展，但同时也会抑制性发育，对正常青春期的儿童可能会产生心理影响。有研究表明[7][14]，应用来曲唑治疗大骨龄矮身材男童时，一方面通过阻止雄激素向雌激素转化，延缓骨骺闭合；另一方面形成高睾酮水平直接作用于生长板，具有促线性生长效应，而且不会抑制正常男性化，不会造成患儿心理上的负面影响。Monika Bullinger等[15]对特发性矮身材男性青少年生活质量调查的研究，结果显示生长激素及芳香化酶抑制剂均表现出了对生活质量的积极的影响。
2005年Hero等[16]进行一项随机，双盲、设安慰剂的对照研究，对象是9.0~14.5岁，BA < 14岁，诊断为特发性矮身材的男童，随访治疗2年，来曲唑治疗组平均预测成年身高为172.8 cm，较治疗前增加5.9 cm，安慰剂组为166.9 cm，明显低于来曲唑治疗组，两组进入青春期的比例无差异。Mauras等[17]于2008年对处于青春期的52例GHD男童进行了一项多中心、随机、对照临床研究，随访治疗36个月，AI组BA进展明显落后于安慰剂组，AI组PAH增加了(6.7 ± 1.4) cm，而安慰剂组仅增加了1.0 cm，AI
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组的儿童均有正常的性发育水平，与安慰剂组无明显差异。张先来[18] 2017年以56例大骨龄矮身材儿童作为观察对象，随机将56例儿童分为单一组(28例，应用基因重组人生长激素治疗)、联合组(28例，应用基因重组人生长激素联合来曲唑治疗)，随访治疗3年，联合组治疗后GV、PAH、HtSDSBA相比单一组明显更高，P < 0.05，而联合组治疗后BA相比单一组明显更低，P < 0.05，提示基因重组人生长激素联合来曲唑治疗大骨龄矮身材儿童的疗效更佳。2019年王晓宁、崔蕴璞、张莹等人[19][20][21]分别对36例特发性矮身材、16例骨龄≥ 14岁青春期特发性矮身材男童及55例青春期矮身材男童进行AI联合rhGH治疗，期间随访时间最长的达2年，随访时间最短的为6个月，结果均显示，芳香化酶抑制剂联合rhGH治疗特发性矮小症效果明显，可有效改善患儿的身高和生长速度，且安全性良好，不影响正常性发育。本研究随访观察了20例AI联合rhGH治疗的大骨龄矮身材男童为期1年的治疗效果，结果表明，治疗后BA/CA明显低于治疗前，治疗后IGF-1、GV明显高于治疗前，治疗后PAH较治疗前明显改善，差异有统计学意义(P < 0.01)。本研究AI联合rhGH治疗的大骨龄矮身材男童的治疗效果即延缓骨龄进展及改善预测成年身高的结果与文献报道一致。
有研究表明[22][23][24]，AI安全性良好，不增加脂肪生成、尿钙丢失程度低，不会影响儿童的骨密度及骨生长，不会增加椎体变形发生率，对低密度脂蛋白、三酰甘油和胰岛素抵抗指数等无显著影响，不会影响男童的生殖能力，可引起雄激素升高，伴有痤疮、勃起等不良反应，停药后可恢复。本研究随访观察中发现，治疗后睾酮水平较治疗前明显升高(P < 0.01)；治疗前患儿BMI较治疗后无显著变化(P >
0.05)。20例大骨龄矮身材男童其中5例患儿出现高雄激素引起的面部痤疮增多、情绪易激动、体毛增多、
四肢肌肉健壮现象；其中1例治疗4月后出现双下肢疼痛，多次测血清25羟基维生素D水平偏低，双下肢X线检查未见明显骨质疏松，补充钙剂及维生素D治疗后效果欠佳，停用来曲唑治疗后症状好转；
其中1例出现甲状腺功能减退症状，口服左甲状腺素钠片后甲状腺功能很快恢复。结果表明，20例大骨龄矮身材男童AI联合rhGH治疗1年均有正常男性化过程，且雄激素升高所致不良反应耐受性良好，其中1例出现双下肢疼痛原因不明，也提示我们长期应用来曲唑的安全性还需要进一步观察研究。
综上，20例大骨龄矮身材儿童在AI联合rhGH治疗过程中安全性及耐受性良好，并可延缓骨龄进展，改善预测成年身高，为AI联合rhGH应用于大骨龄矮身材儿童的治疗提供临床依据。但本研究样本量小，未设立对照组，其应用的效果及不良反应还需更大样本量随机对照研究及长期随访观察。
伦理申明
本研究已经过青岛市妇女儿童医院医学伦理委员会批准。
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芳香化酶抑制剂在乳腺癌内分泌治疗中的应用.
关键词】乳腺癌 内分泌治疗是治疗乳腺癌的主要手段之一，1896年英国学者Beatsom采用卵巢切除术治疗绝经期前晚期乳腺癌，开创了内分泌治疗乳腺癌的历史。20世纪60年代后期成功分离出雌激素受体（ER后，乳腺癌内分泌治疗选择性地用于ER阳性的病例，治疗效果有了显著提高。口服三苯氧胺每日20mg已作为乳腺癌内分泌治疗的常规方法，广泛用于各期乳腺癌的治疗中。20世纪90年 代，第三代高选择性芳香化酶抑制剂的出现，使内分泌治疗进入了一个崭新的时代。 1 芳香化酶的结构与功能 芳香化酶是一种由503 个氨基酸组成的酶蛋白，由定位于人15q21.1 上的芳香化酶基因编码。该基因全长123kb,由10个外显子构成，该基因的3' 端的约30kb的基因序列编码着芳香化酶蛋白，而5'端的约93kb基因序列为调控区，内含多个启动子，参与芳香化酶基因的转录调节。实验发现，这些不同的启动子可能感受不同的组织内不同的微环境状态而产生组织的特异性表达 [1，2] 。芳香化酶又称雌激素合成酶，在体内催化雄激素向雌激素的转 化，其蛋白在许多组织中都有不同程度的表达，如卵巢、乳腺、皮肤、肌肉等。芳香化酶在卵巢的高表达是绝经前女性体内雌激素合成的重要途径，而外周组织，如脂肪、肌肉等的表达是绝经后女性体内雌激素合成的主要途径。临床研究发现，因基因突变而导致芳香化酶蛋白活性降低的女性患者呈现男性化特征，其外生殖器和子宫以及乳腺发育障碍[3] 。 2 芳香化酶在乳腺癌中的表达和意义 目前认为乳腺组织局部高雌激素水平的微环境，是乳腺癌发生的重要原因。Aebi 等报道60%的绝经期前乳腺癌具有激素依赖性 [4] ，虽然绝经期后的女性由于卵巢功能的减退，循环血内的雌激素主要由脂肪、肌肉组织内的芳香化酶转化肾上腺分泌的雄激素而来，但其合成雌激素能力远低于绝经前的卵巢，因此绝经后女性的循环血内雌激素水平较绝经前明显降低，但目前研究发现在绝经期后女性乳腺组织内雌激素浓度可高于循环血中浓度的10 倍，达到了绝经前女性体内雌激素水平 [5] 。 实验研究发现雌激素可刺激乳腺癌细胞株MCF-7和正常乳腺上皮细胞的增殖，阻断芳香化酶的活性可以抑制MCF-7细胞的增殖，但对正常乳腺上皮组织作用不明显; 动物实验也发现高表达芳香化酶的转基因小鼠的乳腺组织呈现出癌前病变的状态。Brodie 等也报道了芳香化酶的活性与乳腺癌增殖指标PCNA 有相关性[6] 。这些结果都提示了乳腺癌中高表达的芳香化酶与乳腺癌组织中高浓度的雌激素水平密切相关，这就为临床上应用芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌提供了理论依据。Bezwoda等发现对芳香化酶抑制剂敏感的患者的平均芳
怎样判断儿童骨龄
如何判断儿童骨龄？ 正确的分析判断儿童骨龄，对儿童健康成长有着至关重要的作用，根据不同骨龄可以指定不同的健康管理计划。 中国儿童骨龄评分法 是由湘雅儿科退休教授、贝诺儿童健康管理创始人叶义言教授利用ＴＷ骨龄法原理，通过对我国儿童骨发育的长期实证研究而制订的适用于我国儿童的骨龄评定方法，我国学者又称之为“叶氏骨龄评分法”，国外学者称之为ＴＷ-Ｃ法。
业内普遍反映“是适合我国儿童生长发育的最好方法”。我国同行专家们称“适合国情，科学性强，技术成熟，精确度高，具有广泛使用价值，是对我国骨龄评定方法的重要更新与贡献，亦为今后开展有关工作和研究提供了新的方法、依据与途径，是我国目前最先进、最准确的骨龄评定方法”。 卫生部曾授予“科技进步奖”，选入“十年百项”技术向全国各级医院临床推广。 远程骨龄评定系统软件 公司在叶义言教授亲自指导下，以《中国儿童骨龄评分法》为基础，经过多年实践，自主开发的一套计算机辅助读片的分布式骨龄评分系统。 骨龄是什么？ 青少年儿童在生长发育过程中，生长发育和成熟的进程不一定和他的生活年龄完全一致，即每个人都有两种年龄：生活年龄和生物年龄。 生活年龄：也叫日历年龄，是由出生年月日决定的，即每365天增加一岁。 生物年龄：是表示人的生长发育、成熟、衰老程度的标志。在青少年儿童阶段，通常把生物年龄看成生长发育的程度。发育程度（生物年龄）的评定，一般采用评定手腕骨骨龄的
方法。1987年起国家体育总局组织专家经过多年研究，制定了《中国人手腕骨发育标准CHN法》（简称《CHN法》）。1992年被批准为中华人民共和国行业标准正式公布实施。发育速度有时是不均匀的，一个人在365天内生物年龄不一定就是增加一岁。有时增加一岁，有时会也增加一岁半甚至两岁多，有时又可能增加不足一岁。进行发育评定时，习惯上将： 生物年龄（骨龄）减生活年龄的差值在±1岁以内的称为发育正常。 生物年龄（骨龄）减生活年龄的差值>1岁的称为发育提前（简称：早熟）。 生物年龄（骨龄）减生活年龄的差值<－1岁的称为发育落后（简称：晚熟）。 例如：2001年4月5日出生的儿童，到2011年4月5日是整10岁，如果他的骨龄只有8.9岁，就评定为发育落后，如果他的骨龄为11.5岁就是发育提，前如果他的骨龄在9～11岁之间都是发育正常。 每一个人在生长发育过程中，受遗传、营养、体育锻炼、疾病等等因素的影响，发育的速度并不一定和日历年龄完全一致。有的人发育提前，生物年龄会大于生活年龄。也有的人生物年龄小于生活年龄。 但是，绝大多数人生物年龄与生活年龄是大体相符的。1988
芳香化酶抑制剂在促排卵中的应用
Ⅱ组者,则个体疗效差别较大。本制剂几乎未见不良反应,但因较长期保持静脉输入的管道,预防感染不可轻视。 应用G nRH脉冲式注射在多囊卵巢综合征诱发排卵,未见明显疗效,因多囊卵巢综合征时LH分泌异常干扰了G nRH模拟生理的作用。近年应用促性腺激素释放激素激动剂(G nRH2a),通过降调节,抑制FSH和LH分泌,再用G nRH2a脉冲治疗或H MG诱发排卵,有相当疗效。 7 促性腺激素释放激素激动剂 G nRH2a为人工合成的9肽,其作用比天然的G nRH强50～100倍,应用后FSH、LH、E2、P均短期升高,此为G nRH2a的激发作用;继而因G nRH2a的持续作用而促性腺激素和性激素低下,垂体和卵巢功能均抑制,处于低促性腺激素和低雌激素的状态。可于卵泡期和黄体期用药,卵泡期用药,激发作用明显,且LH 释放约数日后下降,用药数周后往往会有一次“月经”(雌激素撤退性出血);黄体期用药,则激发作用持续的日期较短,月经来潮后卵巢功能已处于抑制状态,而不会再次出现阴道流血。一般用2～3个周期后,再用FSH或G nRH诱发排卵,可避免LH分泌异常、睾酮升高的异常内分泌环境的干扰,且避免LH峰状分泌的出现,不会出现卵泡黄素化。据国内外报道的经验,可提高排卵率和妊娠率,且卵巢过度刺激综合征的发生率较低。 综上所述,各种促排卵药物均有其适应证,应认真分析患者无排卵病因,合理选择药物。诱发排卵失败或妊娠不成功者应仔细分析原因,采用针对性促排卵前预处理后再促排卵或调整促排卵方案,以达到成功诱发排卵和妊娠的目的。 (收稿日期:2008206216)文章编号:1003-6946(2008)08-454-03 芳香化酶抑制剂在促排卵中的应用 吴效科,杨新鸣 (黑龙江中医药大学附属第一医院,黑龙江哈尔滨150040) 中图分类号:R32111 文献标识码:B 在过去的几年中,已经有很多研究比较了芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors,AIs)与枸椽酸氯米芬(clomiphene citrate,CC)在诱导或增强排卵中的作用,包括单独应用或与促性腺激素联合应用。这些研究结果都表明,AIs有与CC一样的诱导排卵作用,但是没有抑制雌激素的副反应。本文就AIs在促排卵中的作用机制、临床应用、安全性等作一阐述。 1 AIs的分类及药理学 AIs被分成Ⅰ型抑制剂(自杀性或非竞争性的)和Ⅱ型抑制剂(竞争性的),两种类型抑制剂均竞争结合活性位点。一旦Ⅰ型抑制剂结合,酶开始羟基化,在抑制剂和酶蛋白之间形成一种不可逆的结合,酶活性因此被永久地阻断。依西美坦(exemestane)是Ⅰ型抑制剂。Ⅱ型抑制剂与酶活性位点的结合是可逆的,没有酶活性被启动,这种抑制剂能从结合点分离,允许抑制剂和酶底物之间重新竞争结合位点,因此,持续的活性需要一定的抑制剂的存在,并且竞争性抑制的作用依靠抑制剂和酶底物的亲和力。阿纳托唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)是Ⅱ型抑制剂。 目前AIs在促排卵应用中,以第三代AIs来曲唑研究得最深入,临床应用最多。 2 AIs促排卵作用机制 AIs主要通过不同机制发挥中枢及外周效应:①中枢作用:在下丘脑和垂体,AIs降低雌激素至绝经后水平,下丘脑对E2缺失的代偿性反应导致FSH的分泌升高和卵巢刺激,因此,AIs增加了卵泡的募集,导致了卵巢刺激。并且AIs无降低雌激素受体的作用,非甾体类AIs半衰期相对短,可迅速从体内代谢,对雌激素的靶器官无不良反应。②外周作用:AIs可阻止雄激素向雌激素的转化,使卵巢内雄激素短暂蓄积,而雄激素的短暂蓄积可刺激胰岛素样生长因子(IG F2I)及其他内分泌和旁分泌因子,协同FSH促进卵泡发育。此外,哺乳动物的睾酮可增强卵泡FSH受体表达,扩大FSH效应,促进卵泡早期发育。因此,AIs在外周可能通过IG F2I系统提高卵巢对激素的反应性。 3 AIs在促排卵中的应用 311 单独应用AIs促排卵 AIs适用于下丘脑2垂体2性腺轴功能存在的无排卵女性及仅为多数小卵泡者,但不适用于促性腺激素功能受抑制者,如卵巢衰竭患者。其原因可能为AIs增强内源性促性腺激素的释放以刺激排卵,使多个卵泡发育,从而促进排卵。临床试验已经证明在早卵泡期芳香化酶活性的抑制能导致中等程度的卵巢过度刺激,与CC引起的一样。通过对67例患者服用来曲唑促排卵的临床观察,来曲唑有促卵泡生长的作用,并对氯米芬反应不良患者有一定疗
芳香化酶抑制剂在乳腺癌内分泌治疗中的应用
芳香化酶抑制剂在乳腺癌内分泌治疗中的应用 芳香化酶抑制剂在乳腺癌内分泌治疗中的应用 2007-12-07 #e# 【关键词】乳腺癌 内分泌治疗是治疗乳腺癌的主要手段之一，1896年英国学者Beatsom采用卵巢切除术治疗绝经期前晚期乳腺癌，开创了内分泌治疗乳腺癌的历史。20世纪60年代后期成功分离出雌激素受体（ER）后，乳腺癌内分泌治疗选择性地用于ER阳性的病例，治疗效果有了显著提高。口服三苯氧胺每日20mg已作为乳腺癌内分泌治疗的常规方法，广泛用于各期乳腺癌的治疗中。20世纪90年代，第三代高选择性芳香化酶抑制剂的出现，使内分泌治疗进入了一个崭新的时代。 1 芳香化酶的结构与功能 芳香化酶是一种由503个氨基酸组成的酶蛋白，由定位于人15q21.1上的芳香化酶基因编码。该基因全长123kb，由10个外显子构成，该基因的3′端的约30kb 的基因序列编码着芳香化酶蛋白，而5′端的约93kb基因序列为调控区，内含多个启动子，参与芳香化酶基因的转录调节。实验发现，这些不同的启动子可能感受不同的组织内不同的微环境状态而产生组织的特异性表达［1，2］。芳香化酶又称雌激素合成酶，在体内催化雄激素向雌激素的转化，其蛋白在许多组织中都有不同程度的表达，如卵巢、乳腺、皮肤、肌肉等。芳香化酶在卵巢的高表达是绝经前女性体内雌激素合成的重要途径，而外周组织，如脂肪、肌肉等的表达是绝经后女性体内雌激素合成的主要途径。临床研究发现，因基因突变而导致芳香化酶蛋白活性降低的女性患者呈现男性化特征，其外生殖器和子宫以及乳腺发育障碍［3］。 2 芳香化酶在乳腺癌中的表达和意义 目前认为乳腺组织局部高雌激素水平的微环境，是乳腺癌发生的重要原因。Aebi 等报道60%的绝经期前乳腺癌具有激素依赖性［4］，虽然绝经期后的女性由于卵巢功能的减退，循环血内的雌激素主要由脂肪、肌肉组织内的芳香化酶转化肾上腺分泌的雄激素而来，但其合成雌激素能力远低于绝经前的卵巢，因此绝经后女性的循环血内雌激素水平较绝经前明显降低，但目前研究发现在绝经期后女性乳腺组织内雌激素浓度可高于循环血中浓度的10倍，达到了绝经前女性体内雌激素水平［5］。 实验研究发现雌激素可刺激乳腺癌细胞株MCF-7和正常乳腺上皮细胞的增殖，阻断芳香化酶的活性可以抑制MCF-7细胞的增殖，但对正常乳腺上皮组织作用不明显;动物实验也发现高表达芳香化酶的转基因小鼠的乳腺组织呈现出癌前病变的状态。Brodie等也报道了芳香化酶的活性与乳腺癌增殖指标PCNA有相关性［6］。这些结果都提示了乳腺癌中高表达的芳香化酶与乳腺癌组 织中高浓度的雌激素水平密切相关，这就为临床上应用
骨龄可知孩子的生长潜力
骨龄可知孩子的生长潜力 骨龄和年龄不是一回事，骨龄是生物年龄，与生长密切相关，常用来评价人生长发育的成熟状态。判断骨龄主要是利用X线，拍一张小儿右手腕骨的X片，根据腕骨X片显示的骨化点的个数及小儿的实际年龄就可以确定小儿的生长潜力。骨化点出现比实际年龄早，说明孩子的生长潜力较小；相反说明小儿生长潜力很大。有些家长为了孩子能长高些，给孩子服用一些催长的药物，虽然暂时加快了小孩的生长，但由于“刹车”时间提前反而影响了最终的身高，这种做法显然是不可取的。 以上几种方法可相互参照，还可以预知孩子生长发育是否正常和孩子的生长潜力，如发现骨龄和孩子的实际年龄不符，应到医院检查。青少年身高与哪些因素有关 在青春期生长突增中，身高的增长非常快。长高的原因主要是骨骼的发育。男孩平均每年可增高7～9厘米，最多可达10～12厘米。女孩平均每年可增高5～7厘米，最多可达8～10厘米。这主要靠下肢和脊柱的增长。一般女性在19～23岁、男性在23～26岁身高才停止增长。这时因为骨骺闭合，所以不能再生长了。由于女性的骨骺闭合一般比男性早，所以成年女性比男性矮。青春期的少男少女都希望自己有较高的身材，这就要进一步了解可能影响身高的因素： （1）身高与性成熟早晚有关 成熟年龄的迟早会影响急速成长的身高。一般是急速成长现象发生较早的人，就较快达到终止点；较晚发生的，也较晚达到其终点。当性早熟的少女不再长高时，性晚熟的少女却还在长高。因此，性晚熟
的少女就比较高。身高长得最快的时期是青春前期。女孩在月经初潮的前一年，身高的增加可以达7～8厘米；而男孩的身高增长的巅峰期是青春期头一年，约13～14岁，身高增加可达10～12厘米。 （2 ）身高与营养有关 从某种意义上说，身高是营养物质（特别是蛋白质）“堆砌”起来的。构成人体的蛋白质的物质有5～10万种，组成这些蛋白质的8种必需氨基酸要靠食物供给。如果食物能提供足量的8种必需氨基酸，就能加速蛋白质的合成，有助于全身各组织器官的生长发育，特别是骨骼和骼软骨的生长发育。对学龄前儿童的试验表明，每餐面包中增加0．5克赖氨酸的实验组的身高体重显著超过其他儿童。日本将6对孪生婴儿分两组进行试验，第一组给予正常营养，第二组在食物中增添赖氨酸。1300天后，第二组的婴儿比第一组平均高1．7厘米，重1公斤。可见，全面、合理的营养是影响身高的因素，同时也是补救身高的必要条件。骨骼，尤其是下肢和脊柱，在性发育期新陈代谢最旺盛，这就需要丰富的营养供给。饮食中的高蛋白质，尤其是动物蛋白质和钙、磷、维生素等无机盐类食物，如瘦肉、禽蛋、牛奶、鱼类以及各种促进新陈代谢的维生素B族、E族，豆类、杂粮及新鲜水果、蔬菜等所含营养成分，都有助于骨骼的充分发育，即骨骼的增长、增粗、增宽和骨皮质增厚。（3）身高与睡眠有关 生物学家研究内分泌腺分泌规律时发现，对少年儿童来说，睡得好长得高。身高的增长，取决于骨骺的不断增长，而骨骺的生长又受内分泌腺的控制。控制身高的内分泌激素主要有脑下垂体分泌的生长
图谱法骨龄评价标准(最新版)
男性骨龄评价标准 7．0岁： （1）大多角骨和小多角骨出现骨化中心。（2）头状骨骨化中心出现第II掌骨底关节面，缘致密。（3）钩骨骨化中心的三角骨关节面开始出现。 8．0岁： （1）远节指骨的骨化中心与骨干等宽。（2）三角骨骨化中心的钩骨关节面变平。（3）舟骨骨化中心出现。（4）大小多角骨骨化中心增大清晰。 9．0岁： （1）尺骨骨化中心出现。（2）大多角骨骨化中心的第I掌骨关节面变平。（3）4、5掌骨骨化中心呈铲形。（4）5中指骨呈倒三角形。 10．0岁： （1）尺骨骨化中心的宽度已达到骨干宽的一半以上。（2）远2、3指骨近侧分掌、背侧面。 11．0岁： （1）掌骨I骨化中心与骨干等宽，与大多角骨相关节的马鞍形关节面基本形成。（2）所有远指骨都分掌、背侧面。12．0岁： （1）掌骨I骨化中心的鞍状关节面已经完全确立。（2）近节指骨I、II、III、IV骨化中心与骨干等宽。（3）中节指骨III骨化中心也与骨干等宽。 12．5岁： （1）籽骨开始出现。（2）骨化钩骨骨化中心出现钩的轮廓。（3）近指1宽于骨干。（4）尺骨小头确立。 13．0岁： （1）桡骨骨化中心尺骨关节面的背侧面开始覆盖骨干。（2）尺骨骨化中心与骨干等到宽。（3）掌骨I、近节指骨I、远节指骨I的骨化中心已开始覆盖骨干。 13．5岁： （1）桡骨骨化中心的桡侧和尺侧都已覆盖骨干。（2）所有指骨的骨化中心都已覆盖骨干。（3）大多角外侧尖顶出现。14．0岁：第I 掌骨、远节指骨I开始愈合，即骨小梁通过。 15．0岁：（1）掌2、3、4、5和远节指骨2、3、4、5开愈合。（2）第I远节指骨可能已经愈合。 15．3岁：（1）中节指骨、近节指骨在愈合过程中。（2）远节指骨有的已愈合完成，其中第I远节指骨愈合最快，而其它有的正在愈合。 15．6岁：所有远节指骨全部愈合，近节、中节指骨都在愈合过程中。 15．9岁：远节指骨全部愈合完成，近节指骨全部愈合，中节指骨至少有1节指骨一侧或两侧有缝隙 16．0岁：指骨全部愈合完成，有时第II、III中节指骨还有一侧有点缝隙。 16．3岁：第II、III、IV、V掌骨愈合过程中，缝隙很大。 16．6岁：指骨全部愈合，第II、III、IV、V掌骨在愈合过程中。 16．9岁：第V掌骨有一点缝隙，有时第IV掌骨也有一点缝隙。 17．0岁：掌骨全部愈合完成，桡骨骺刚开始和骨干愈合。 17．3岁：桡骨愈合大于或等于1/3。 17．6岁：桡骨愈合大于或等于1/2。 17．9岁：桡骨愈合多于或等于2/3。 18．0岁：（1）桡骨及尺骨愈合基本完成。（2）桡骨愈合线仍然存在，尺骨桡侧尚有小部分尚待愈合。 18．3岁：桡骨骨骺、干基本愈合完成，桡骨愈合线仍存在，尺骨桡侧有小部分尚待愈合。 18．6岁：桡骨骨骺、干完全愈合，桡骨残留部分愈合线。 女子骨龄评价标准
芳香化酶催化雄激素向雌激素的生物转化
芳香化酶催化雄激素向雌激素的生物转化芳香化酶催化雄激素向雌激素的生物转化 芳香化酶（aromatase, 也即CYP19A）, 是体内负责雌激素生物转化的限速酶, 它能将雄激素催化生成雌激素, 如图1所示。因而通过抑制芳香化酶活性调节雌激素在体内的合成, 成为治疗乳腺癌的另一途径。20世纪70年代就报道了第一批具有芳香化酶抑制作用的化合物[5]。随后的研究发现, 这些化合物对芳香化酶的选择性以及作用强度都不高。目前已有高活性和高选择性的第三代芳香化酶抑制剂被发现, 其中已有3个化合物被美国FDA批准上市。已有实验数据证明对于绝经后妇女, 单一芳香化酶抑制剂治疗的疗效优于他莫昔芬[6], 因此, 芳香化酶抑制剂的作用越来越受到重视。近来年芳香化酶的结构和催化作用机制的研究都有了突破 性进展, 其抑制剂的来源和结构种类也有了较大的发展。本文简要介绍了芳香化酶的结构和催化机制, 综述了近年来对芳香化酶具有抑制作用的甾体及非甾体类化合物, 着重介绍了芳香化酶的非甾体类抑制剂, 并分析了各类化合物的构效关系。芳香化酶催化雄激素向雌激素的生物转化芳香化酶的结构2009年, 第一个芳香化酶和其天然底物雄烯二酮复合物的晶体结构被成功解析[7], 这为阐明芳香化酶的催
化机制以及抑制剂发现提供了基础。晶体结构（PDB号: 3EQM）显示芳香化酶的活性口袋大约为400 ?3 （1 ? = 0.1 nm）, 底物雄烯二酮以一种舒展的构象结合在其中。芳香化酶包含一个血红素基团和由503个氨基酸残基组成的多肽链, 折叠方式和其他细胞色素P450的晶体结构高度相似, 由12个α螺旋和10个β片段组成, 如图2所示。底物雄烯二酮的17位羰基氧与酶β3环上的Met374形成一个距离为2.8 ?的氢键, 与Arg115的NH1有一个弱的结合（3.4 ?）; 3位羰基氧与Asp309形成一个约为2.6 ?的氢键。此外, 还有多个氨基酸残基围绕在底物周围, 组成了芳香化酶的活性口袋。晶体结构显示[8]: F螺旋、I螺旋、K螺旋-β3环、β3环、β8-β9环、B-C环是构成活性口袋的主要二级结构, 而 Arg115、Ile133、Phe134、Phe221、Trp224、Ala306、Thr310、Val370、Val373、Met374和Leu477等氨基酸残基都与雄烯二酮有直接的范德华作用。芳香化酶的308号残基是脯氨酸, 这是芳香化酶的特有结构, 其他的P450酶在此位置均被其他残基占据。Pro308使芳香化酶I螺旋的主线产生3.5?左右的偏移, 从而使得酶的活性位点更加易于与雄烯二酮的结合。该结构也能稳定Ala306和Thr310之间的氢键以及Asp306与水所形成的氢键作用。Zhou 等[9]将Pro308突变为Phe后, 芳香化酶催化被标记底物雄烯二酮的Km 值由50.2 nmol?L?1减小为16.1 nmol?L?1。Ser478也是
想让孩子长高就得注意,孩子身高与骨龄以及生长激素的关系
想让孩子长高就得注意，孩子身高与骨龄以及生长激素的关系 7月26日，青少年骨龄专家艾红军老师主讲的重庆市体育为民惠民暨奥体健康大讲堂首场线上讲座——“孩子身高与运动优势成长计划”圆满举办。本次讲座由由课堂内外主办，灵狐课外和重庆奥体青少年俱乐部承办。 在直播课程中，家长们踊跃提出了自己心中的疑问，艾老师也迅速做出了回答。大家都最关心哪些问题？我们将艾老师与家长的问答环节的文字版整理出来，与大家一起分享啦！ 专家介绍 艾红军 师从我国著名骨龄发明人邵伟东先生 并随其参与了CHN骨龄的研究和完善工作 参与了中国儿童身高现状的调查和采样工作 目前正在参与国家级研究课题： 《环境对儿童身高发育的影响》 Q&A @麒麟麻麻：生长痛对身高有影响吗？ 艾老师：生长痛是每个小孩在生长期间都要经历的过程，这个不必大惊小怪，很多家长听着小孩膝关节前面部位痛的时候，往往很着急，带到医生那里去看。 实际这个问题每个小孩都有，包括我自己家的小孩，这是我们常说的的生长痛的问题，是属于正常现象，不必去补钙片，补钙片反而会有反作用，会加速他的发育，让孩子的骨龄提前。 Q&A
@北京-4岁-云朵：我闺女不爱运动，吃饭少，入睡难，骨龄正常，运动后生长激素不够，主要她不怎么动，4岁4个月98高，医生让打生长激素，我觉得孩子太小就没让打，那我们后面怎么做？如果要打针是不是青春发育期前打更合适些？希望得到专家回答。 艾老师：首先家长们要明确一点，打生长激素是有严格条件限制的。第一，小脑脑垂体不分泌生长激素，这个针对侏儒症小孩，他一般在4-5岁，小脑就开始不分泌生长激素了；还有一些正常的小孩，生长激素分泌的量比较少，身高偏矮，这就必须去医院做生长激素测试，如果发现血液中的生长激素低，还是需要打。 另一个就是做骨龄鉴定，看小孩达到平均身高没有，如果偏离平均身高太远，或偏离遗传轨迹较远，那就需要打。一般我们男子预测身高低于了1米6，女子预测身高低于1米5，我们就建议有做生长激素治疗的必要。 Q&A @重庆-6岁-宁宁：我家孩子4岁时x光检查骨龄已超7个月，现在6岁3个月了，118cm，请问几岁时去医院预测身高并进行医学上的干预比较好？医院预测身高一般通过什么方法？身高干预大致有哪些方法？谢谢专家！ 艾老师：首先家长们一定要搞清楚，一个小孩到医院去的标准是什么。医院现在针对的主要是有生长激素分泌障碍的小孩，特别是对于侏儒的小孩。 那么我们大多数95%的身高偏矮的小孩，他不是因为生长激素分泌偏少造成的，主要是因为饮食不合理，或者是饮食摄入激素过多造成的早熟，或者由于运动障碍、睡眠管理等综合环境造成的。 这时候就需要找一个体育部门，或者是体育科研所啊，对小孩进行综合的训练。 Q&A @ 浙江-14岁-韩磊：13周岁男孩1米5，刚开始发育不需要吃钙片吗？ 艾老师：其实吃钙片的问题一定要慎重，小孩一般都没有必要补充钙，因为钙离子与我们神经活动相关的，你看我们抽筋就是由于钙离子造成的。 所以不要轻易补钙，钙片会加速小孩的发育。要补钙就把鸡蛋牛奶吃好，多晒晒太阳，多运动就足够了。 Q&A @石家庄7岁半童童：1.都说4-6月是长个最好月份，可我们好像就长了一公分！错过了这个好时机还能快速有效长个么？2.早晨和晚上身高差不少，正常么？ 3.七岁半男孩身高126(今晚刚测），班里中低个头，不见长！4.目前隔一天上午打一次羽毛球。一周三次。这种运动有利于长个么？5.如何做才能更好助孩子长个呢？谢谢！！ 艾老师：家长说这个“4-6月是孩子生长最旺盛的季节”，其实这个说法不一定，对这个我们也有研究也有跟踪，但是发现每个小孩都不一样，有些小孩是上半年长得比较快，有些小孩是下半年长得比较快，这与小孩出生的季节有一定的关系。
芳香化酶抑制剂临床应用和药物选择
芳香化酶抑制剂临床应用和药物选择 导读：乳腺癌是一种严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的恶性肿瘤之一，男性也会发生乳腺癌。乳腺癌常用治疗方法有手术、放化疗、内分泌治疗、中医药治疗相结合的综合治疗方式。目前，分子靶向治疗也通入常规治疗范畴。乳腺癌的发病日趋年轻化，发病率有上升趋势，年轻女性要重视自己的乳房健康。了解和掌握防癌知识，认真做好自我检查，定期体检是防治乳腺癌的有效手段。如早发现、早治疗，约90%乳腺癌患者可达治愈。 乳腺癌内分泌治疗——治疗方案 临床应用与药物选择 在绝经前妇女中，雌激素主要经卵巢的芳香化酶产生，此酶可以使雄激素转变为雌激素，这一过程受垂体的卵泡刺激素和黄体生成素的控制。在正常反馈环调控下，可由垂体分泌促性腺激素促进雌激素的分泌，以对抗雌激素的减少，因此，对绝经前妇女单独使用芳香化酶抑制剂不是一个可行的治疗选择。相反，对于绝经后妇女，其卵巢不再产生雌激素，雌激素主要来源于脂肪、肌肉和肝脏等外周组织。此过程不受垂体调控，雄激素经由周围的芳香化酶变成雌激素。由于没有反馈环对抗芳香化酶抑制剂产生的效果，故绝经后妇女服用芳香化酶抑制剂后可大大受益。 芳香化酶的活性位点包括由一个含亚铁血红素的复合物，它是作用于类固醇合成雄激素并将其转化为雌激素的一系列过程的最后一步，在癌细胞中可以调控雌激素在细胞内水平。8 0％ER阳性的绝经后乳腺癌患者的肿瘤组织内由芳香化酶活性。 第一代芳香化酶抑制剂的代表药物为氨鲁米特，因副反应大而且使用不方便而停用。第二代芳香化酶抑制剂的代表药物为福美司坦，由于疗效并不优于他莫昔芬（TAM）而停用。第三代芳香化酶抑制剂来曲唑、阿那曲唑、依西美坦由于高度选择性的抑制芳香化酶，因此特异性强，而副作用明显降低，在临床上广泛使用。 （一）阿那曲唑 商品名：瑞宁得（产地：英国阿斯利康） 瑞婷（产地：重庆华邦） 在大型临床试验结果表明：在阿那曲唑与他莫昔芬（TAM）用于乳腺癌辅助治疗的疗效结果对比：阿那曲唑在无病生存率、复发时间和原发性对侧乳腺癌的发生都要优于他莫昔芬（T AM）。另外阿那曲唑组患子宫内膜癌和血管栓塞性疾病的发生率显著低于他莫昔芬（TAM）
芳香化酶抑制剂联合基因重组人生长激素治疗大骨龄矮身材男童的疗效观察
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2020, 10(7), 1162-1167 Published Online July 2020 in Hans. https://www.sodocs.net/doc/7512052112.html,/journal/acm https://https://www.sodocs.net/doc/7512052112.html,/10.12677/acm.2020.107177 Therapeutic Effect of Aromatase Inhibitor Combined with Recombinant Human Growth Hormone on Short Stature Boys with Larger Bone Age Guicang Zhou Department of Pediatrics, Medical College, Qingdao University, Qingdao Shandong Received: Jun. 5th, 2020; accepted: Jun. 26th, 2020; published: Jul. 3rd, 2020 Abstract Objective: To analyze the efficacy of aromatase inhibitor combined with recombinant human growth hormone and provide a clinical basis for the treatment of boys with larger bone age. Methods: All the boys diagnosed as short stature and bone age ≥ 13 years in the Department of Endocrinology and Metabolism, Qingdao Women and Children Hospital from October 2017 to October 2019, both are treated with aromatase inhibitor and recombinant human growth hormone. Observe the changes in height, weight, growth velocity, bone age, predicted adult height, testosterone, insulin-like growth factor-1 and side effects after baseline, 6 months and 12 months of treatment. Results: After treat-ment with aromatase inhibitor and recombinant human growth hormone, the testosterone and insulin-like growth factor-1 levels in the children increased significantly, the bone age progressed slowly, and growth velocity and predicted adult height are improved, which was statistically sig-nificant (P < 0.01). During the treatment, the children were monitored for normal masculinization, and had no significant effect on BMI (P > 0.05), and the safety and tolerability were good. Conclu-sions: Aromatase inhibitor combined with recombinant human growth hormone to treat short stature boys with larger bone age can delay bone age progression, improve predicted adult height, and have good safety and tolerability in the short term. Keywords Letrozole, Recombinant Human Growth Hormone, Larger Bone Age, Short Stature, Boys 芳香化酶抑制剂联合基因重组人生长激素治疗大骨龄矮身材男童的疗效观察 周桂藏
骨龄评定、预测身高
骨龄评定与预测身高 骨龄是什么？ 青少年儿童在生长发育过程中，生长发育和成熟的进程不一定和他的生活年龄完全一致，即每个人都有两种年龄：生活年龄和生物年龄。 生活年龄：也叫日历年龄，是由出生年月日决定的，即每365天增加一岁。 生物年龄：是表示人的生长发育、成熟、衰老程度的标志。在青少年儿童阶段，通常把生物年龄看成生长发育的程度。发育程度（生物年龄）的评定，一般采用评定手腕骨骨龄的方法。1987年起国家体育总局组织专家经过多年研究，制定了《中国人手腕骨发育标准CHN法》（简称《CHN法》）。1992年被批准为中华人民共和国行业标准正式公布实施。 发育速度有时是不均匀的，一个人在365天内生物年龄不一定就是增加一岁。有时增加一岁，有时会也增加一岁半甚至两岁多，有时又可能增加不足一岁。进行发育评定时，习惯上将： 生物年龄（骨龄）减生活年龄的差值在±1岁以内的称为发育正常。 生物年龄（骨龄）减生活年龄的差值>1岁的称为发育提前（简称：早熟）。 生物年龄（骨龄）减生活年龄的差值<－1岁的称为发育落后（简称：晚熟）。 例如：2001年4月5日出生的儿童，到2011年4月5日是整10岁，如果他的骨龄只有8.9岁，就评定为发育落后，如果他的骨龄为11.5岁就是发育提，前如果他的骨龄在9～11岁之间都是发育正常。 每一个人在生长发育过程中，受遗传、营养、体育锻炼、疾病等等因素的影响，发育的速度并不一定和日历年龄完全一致。有的人发育提前，生物年龄会大于生活年龄。也有的人生物年龄小于生活年龄。 但是，绝大多数人生物年龄与生活年龄是大体相符的。1988年全国调查了2万多0~19岁青少年儿童。平均差值仅为0.13岁。 在青少年儿童的生长发育阶段，评定他们的发育程度，对于促进青少年儿童健康成长，具有重要的意义。 预测身高： 在青少年儿童阶段预测成年后的身高，除了对选拔运动员、挑选演员等有重要的意义外，在青少年体质评定中也有重要意义。特别是用骨龄的方法预测身高，可以早期发现生长发育中的问题，如：发育落后、发育提前等。可针对性地进行必要的治疗等。 预测身高的方法很多。一种是用当前身高和骨龄预测成年后身高：其理论依据是各年龄阶段的身高和成年后的身高具有高度的相关性，r = 0.8。根据当前的骨龄，就可以预测出还可能长多高？在多种骨龄预测身高的方法中，经过比较，TW2Mark2法准确性更好些。预测时，要求输入当前身高和骨龄，女孩还要输入是否已经来例假。然后采用不同的预测公式计算成年后身高。 另一种是根据父母的遗传因素来预测成年后的身高。也有好几种预测公式。经过使用比较，国外的公式误差较大，湖北省体育科研所上世纪八十年代对1821名男女青年及其父母的身高进行了调查统计后，计算出的身高预测公式，比用国外的公式预测误差小，在运动员选材和青少年体质研究中广泛运用，效果较好。 儿子身高＝59.699＋0.419×父高＋0.265×母高 女儿身高＝43.089＋0.306×父高＋0.431×母高
骨龄评估与成年身高预测
骨龄评估与成年身高预测 全网发布：2011-06-23 21:42 发表者：潘嘉严(访问人次：14110) 一、骨龄（bone age，skeletal age)的正式名称是：骨骼测定 年龄。 1、什么是骨龄：人的生长发育可用两个“年龄”来表示，即生活年龄（日历年龄）和生物年龄（骨龄）。骨龄是骨骼年龄的简称，借助于骨骼在X光摄像中的特定图像来确定。在了解人的骨龄情况时，通常要拍摄人左手手腕部的X光片，医生通过X光片观察左手掌指骨、腕骨及桡、尺骨下端的骨化中心的发育程度，来确定骨龄。它是通过测定骨骼的大小、形态、结构和相互关系的变化反映体格发育程度，并通过统计处理，以年龄的形式，以岁为单位进行表达的生物学年龄。 2、标准骨龄片拍摄方法：标准骨龄片，只需要拍一张左手正位片。拍摄时，左手五指自然张开，手心向下，中指与前臂保持中一条直线（尽量不要左右偏，手臂放平不要上抬），X线球管对准第三掌骨头，球管与X光片距离在80CM左右。 3、影响骨骼发育的因素：很多疾病都影响骨骼发育，使其入提前或落后，如肾上腺皮质增生症或肿瘤、性早熟、甲亢、单纯性肥胖伴身材增长过快、卵巢颗粒细胞瘤等将导致骨龄提前；而卵巢发育不全（T urner综合征）、软骨发育不全、垂体性侏儒（生长激素缺乏症）、甲低等将导致骨龄明显落后。最重要的因素是下丘脑-垂体-性腺轴系统，生长激素、甲状腺、肾上腺皮质激素等内分泌腺分泌的激素也对骨骼发育起调节和控制作用，其中性激素在青春期骨骼发育中起主导 作用。
男：+5~10cm 按照最新的TW3评估法，男孩骨龄达到16.5岁、女孩骨龄达到15.0岁时，骨骺完全完全，骨骼达到成年，身高不再增长。但不同骨龄评估法，骨骺完全闭合的骨龄不一样，如1975年发布的TW2法，男孩骨龄18.3岁骨骺才完全完全，达到成年，与TW3相差1.8岁，女孩骨龄17.2岁骨骺完全闭合，达到成年，与TW3相差2.2岁（上述骨龄与生长潜势表，是GP图谱法骨龄评估结果，与TW3法还是有一定差异的，也可参阅我网站中生长曲线大致预测）。 三、目前国内外常用骨龄评估法 1、骨龄评测方法 传统的骨龄评估通常是对被测者的手部和腕部进行X光摄片，然后由医生根据拍得的X光片进行解读。测定骨龄的方法有简单计数法、图谱法、评分法和计算机骨龄评分系统等，最常用的是G-P图谱法和TW2（TW3）评分法；根据骨龄预测成年身高包括B-P法、CH N法、TW3法等。近年来，以色列也开发了一种新的叫做BoneAge 的超声进行骨龄评估技术。 1.1 计数法 在20世纪初期，以骨化中心计数占主导地位，内容有：①观察骨化中心在一定年龄出现的数目，主要是腕骨；②测量骨化中心面积和骨与骨之间的比例；③观察骨骺的融合时间。即骨龄计数法，如193 8年公布的Vogt和Vickers氏法。由于腕部骨化中心出现较早，增加部位又会致X线照射量过多，故此类研究后来没有什么重要发展。
骨龄及其应用
骨龄及其应用 为什么骨龄评价要选用CHN法？ CHN法是由国家体育总局（原国家体委）于1987年立项，主要目的是在借鉴国外先进骨发育评价方法的基础上以中国城市0-19岁男性和0-18岁女性样本，制定符合我国实际情况的骨龄评价标准，以满足体育选材和青少儿卫生医疗工作的需要。 该项目在叶恭绍、李果珍、孙鼎元等儿少、放射专家的指导下。在哈尔滨、河北、陕西、湖南、四川、福建共采集定标样本22160例。在哈尔滨、北京、兰州、佛山、上海、济南等地采集和调用检验样本8639例。 课题组专家以TW2的读片标准为基础对读片的等级标准的描述做了适当简化，负责数据处理的邵伟东先生更是在TW方法的方差和极小化的基础上创造性地提出了分类特征-迭代法即CHN骨发育标准计算方法（获河北省科技进步三等奖），较好的解决了骨龄评价标准制定中各参照骨权重的分配。 基于上述特点的“中国人骨发育标准CHN法”得到了鉴定委员会叶恭绍、李果珍、孙鼎元、张国栋、季成叶、沈安等医学、卫生学专家和体育、数学共十几位专家的很高评价。该标准于1992年被国家技术监督局颁布为行业推荐标准，该项成果于1998年获得国家科技进步三等奖。目前已经在了体育、卫生、医疗、司法等领域得到了较广泛的应用。 CHN法骨发育评价标准是目前国内样本量最大，代表性最强，样本采集年代较近，数据处理方法较先进的骨龄评价方法。是唯一被做为行业标准颁布的骨发育标准，是获得政府奖励级别最高的相关科研成果。 中国儿童骨发育成熟度的区域性差异 南北方儿童骨发育成熟度的比较 南北方儿童在出生时即存在有身高的差异（男平均相差1.1厘米，女相差2.0厘米），女孩的平均差值甚至大于PHV后各年龄组均数差的平均值。南北方儿童身高相差较大的年龄段在0-6岁（男2.1厘米，女2.3厘米），6岁以后差值减小，而且在PHV前后，差值趋于稳定。 不同区域的社会经济条件是中国儿童骨发育区域性差异。 ?第一类为黑龙江，河北，福建儿童，骨发育均有较长年龄段的提前，黑龙江儿童更为明显。 ?第二类为湖南，四川儿童，在青春期前均有不同程度的延迟，而在青春期骨发育加速。 ?第三类为新疆自治区汉族儿童，在所观察的年龄范围内，骨发育均提前。 ?第四类为陕西，青藏儿童，在15岁以前骨发育均有较大程度的延迟 骨的发育受遗传和环境因素的影响，对于我国汉族城市儿童，生活环境是影响骨发育的主要因素。在众多环境因素中，自然环境是基本稳定的，而社会经济因素的地区性差异则较大。其中与社会经济水平直接相关的营养水平可能是最主要的因素之一。 在青春期前各发育阶段骨发育更易受到环境条件的影响。所以应当在这一时期加强儿童全面的营养和保健工作，保证儿童正常发育。 影响儿童青少年成年身高预测准确性的因素 儿童生活环境和状态的不确定性是影响预测结果准确程度的最大影响因素
教你简单识别孩子的骨龄片关注身高警惕早熟
教你简单识别孩子的骨龄片，关注身高、警惕早熟编者：重庆矮身材医药科研所所长徐永剑 暑期期间，很多矮小及早熟的患儿前来就诊。在这中间，发现了6例患儿，2男孩4女孩，实际年龄只有10-12周岁，这个年龄也就是上小学六年级的时候，是在我们印象中应该长个子长身体的时候，但这几个孩子却偏偏身高近一年左右没有任何变化，男孩出现了变声，女孩已经来了例假。后来，给这几个孩子拍了骨龄片，结果骨龄都已经基本闭合。当告知家长这个结果的时候，家长常问这是为什么呢，还有什么办法吗？一般这样的孩子已经发育进入后期，生长停止是发生在突然身高猛长后。我只有无奈的告诉他们，现在这个时候没有什么方法，骨骺闭合，生长停止，如果早点发现是可以有方法的。家长和孩子很痛苦，很难面对这个现实，在此写一些关于骨龄片的知识，希望个子矮小及有早发育迹象的家长能够定期半年带孩子复查骨龄片，及早预防，关注身高、警惕早熟，避免更多的家庭留下遗憾。 骨龄即骨骼年龄，在人的生长发育期内，从婴幼儿到成年，骨骼的形态、大小都会有所变化。而这种变化可以通过左手正位X片来观察即拍骨龄片。骨龄的相关数据是根据同年龄段、同种族儿童的平均数据综合而成。各年龄阶段的身高和成年后的身高具有高度的相关性，所以，根据当前的骨龄，就可以预测出还可能长多高。结合儿童目前的身高及骨龄可以了解其生长发育情况，预测成年终身高。
下面就通过图片识别每到一个年龄段，骨龄片应有的指征。家长可以把你孩子的骨龄片指征与下图骨龄片进行比照，对号入座，即可大致了解孩子骨龄所处的位置。正常的骨龄应该是与孩子的实际周岁相差±1是正常的，例如男孩12周岁，骨龄在11-13周岁区间是正常，骨龄大于或小于实际周岁2年以上，就要警惕生长激素问题或性早熟。特别注意：一般男孩骨龄达到16岁，女孩骨龄达到14岁，骨骺就接近闭合，生长停止。骨龄的指征有哪些？ ①骨龄片各个骨的位置及名称，如下图
骨龄评定手册
华中科技大学同济医学院附属同济学院 儿科遗传代谢内分泌学组 第一部分使用说明 使用本图谱时，应注意： 1 各年龄组病例均以左手、左腕的正位片进行判断。 2 先参照患儿性别和年龄，用相应的图谱进行比较，根据x线显示的骨龄超前或落后情况，选择出图谱与x线最接近者，图谱上标注的年龄即为患儿的骨龄、 3 在对比过程中，宜按照挠骨。尺骨。腕骨、掌骨和指骨………进行，在观察腕骨时亦按各腕骨骨化中心正常呈现程序进行，即：头状骨。钩骨、三角骨、月骨、舟骨、大多角骨、小多角骨和豆状骨………，以免遗漏重要标志。 4 在一张手、腕x片上。可能有少数骨骼发育超前或落后时，则应以片上大多数骨骼的发育水平来判断骨龄。 5 某一x片上各骨发育水平大多介于两张标准图谱之间，可以用与之最接近的一张图谱为准。 6 在婴、幼儿时期，宜着重观察腕骨极其他各骨的骨化中心出现与否；而在青春期和以后，则先对比干骺端融合过程，然后再参照其他各骨发育情况；对介于以上两者之间的小儿，则重点在各骨的形态和成熟特征。 7 本图谱为示意图，不能表达x线影像的层次，故部分细小特征（如掌面缘、背面缘等）未能在图上显示，在读片时需要参照文字说明进行。 8 自出生至13岁的图谱与x片的比例为1：1其余为0.7：1。 男足月新生儿 指骨： 近端和中端的远端呈圆形，近端宽而扁。 掌骨： 2-5掌骨骨干部分稍窄，自近端至远端呈反射状排列。（未成熟儿出生时，掌骨通常呈平行状排列） 挠、尺骨： 足月儿远端稍呈外倾。 男3月 指骨： 近端指骨的近端明显变扁平，指骨的长度较宽度增长为快，并出现个体差异。 掌骨： 2-5掌骨近、远端均相对增大，中间部分更窄，2、5掌骨近端较出生时更圆，第一掌骨近端明显变扁平。 腕骨 头状骨、钩骨的骨化中心出现，头状骨大而圆，发育略早于钩骨、挠、尺骨： 挠尺骨远端外倾更明显，尺骨远端挠测鸟嘴样突起，常持续数年。