美国和日本溶出曲线相似性判定方法介绍

美国和日本溶出曲线相似性判定方法介绍

来源：中国食品药品检定研究院

固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出以及在胃肠道的渗透。由于药物的溶出对吸收具有重要影响，因此药物体外溶出度试验可能会与体内行为具有一定关联。

对于仿制药而言，与原研制剂体外溶出曲线具有相似性，虽然不能完全证明与原研制剂具有相同的生物等效性，但却可以大大提高生物等效性试验( BE 试验) 的成功率，而体外溶出曲线不相似，BE 试验的失败率将大大提高。

目前国外已有相关指导原则用于溶出曲线试验的指导。本文主要对美、日有关仿制药指导原则中溶出曲线相似性方法内容进行介绍，希望通过对两者的解读，能为我国仿制药质量一致性评价固体口服制剂体外评价方法提供借鉴。

1、美国溶出曲线相似性判定方法

FDA 在1997 年发布的普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则中，采用非模型依赖法和模型依赖法进行溶出曲线的比较。

1.1非模型依赖法( Model Independent Approaches)

差异因子( f1) 和相似因子( f2) 是一种简单的模型非依赖方法用于溶出曲线的比较{ A simple model independent approach uses a difference factor ( f1) and asimilarity factor( f2) to compare dissolution profiles}。差异因子( f1) 法是计算两条溶出曲线在每一时间点差异，是衡量两条曲线相对偏差的参数，计算公式如下：

其中n 为取样时间点个数，Rt为参比制剂( 或变更前产品) 在t 时刻的溶出度值，Tt为试验批次( 变更后样品) 在t 时刻的溶出度值。

相似因子( f2) 是衡量两条溶出曲线相似度的参数，计算公式如下：

其中n 为取样时间点个数，Rt为参比制剂( 或变更前产品，后面统称为参比制剂) 在t 时刻的溶出度值，Tt为试验批次( 变更后样品) 在t 时刻的溶出度值。

1.1.1差异因子和相似因子应用条件

①分别取受试制剂和参比制剂各12 片( 粒) ，测定其溶出曲线。取12 片( 粒) 进行测定是其统计学计算所必须的最小单位。

②取两条曲线上各时间点的平均溶出度值，根据上述公式计算差异因子( f1) 或相似因子( f2) 。

③应在完全相同的条件下对受试和参比制剂的溶出曲线进行测定。两条曲线的取样点应相同( 如15、30、45、60 分钟) 。

④药物溶出量超过85%的取样点不超过一个。

⑤第一个取样时间点( 如15 分钟) 的溶出量相对标准偏差不得过20%，其余取样时间点的溶出量相对标准偏差不得过10%。

1.1.2相似性判定

f1值越接近0，f2值越接近100，则认为两条曲线相似。一般情况下，f1值小于15，且f2值高于50，可认为两条曲线具有相似性

1.2模型依赖法( Model dependent Approaches)

早已有一些拟合溶出度曲线的数学模型的报道。采用这些模型比较溶出度曲线，建议采取以下步骤:

①选择最适当的模型比较溶出度曲线相似性。建议采用的模型不多于三个参数( 如线性模型、二次模型、对数模型、概率模型和威布尔模型) 。

②根据各样品的溶出数据绘制溶出曲线并采用最合适的模型拟合。

③根据参比制剂拟合模型的参数变异性，设定相似区间。

④计算受试和参比制剂拟合模型参数的MSD。

⑤确定受试与参比制剂间溶出差异的90%置信区间。

⑥比较置信区间与相似性限度。如果置信区间落在相似性限度内，可认为受试与参比制剂具有相似的溶出曲线。

2、日本溶出曲线相似性判定方法

日本《仿制药生物等效性试验指导原则》中试验制剂与参比制剂要比较四种不同溶出介质下的溶出曲线相似性。对于药物在四种溶出介质中的溶出量是有一定要求的，通常在规定的时间内，四种溶出介质中参比制剂至少在其中一个溶出介质的平均溶出量( 12 片/粒) 达85%以上。

试验制剂与参比制剂溶出曲线相似性是采用两种非模型依赖法—直接比较法和相似因子( f2) 法进行判定的。日本普通口服固体制剂与口服缓释制剂的比较方法是不同的，本文只介绍普通口服固体制剂比较法相关内容，详见如下:无论采用哪种判定方法，溶出曲线只要满足于下列任何一个判定要求，都被认为具有相似性。

2.1参比制剂在15分钟以内平均溶出量达85% 以上时，试验制剂在15分钟以

内平均溶出量也达85%以上; 或15分钟时，试验制剂与参比制剂( 以下简称“两者”) 平均溶出量的差在±15%范围内。

2.2参比制剂在15～30分钟平均溶出量达85%以上时，选取参比制剂平均溶出

量分别为60% 和85%附近的两个时间点，两者平均溶出量的差均在±15%范围内; 或f2因子大于42。

2.3参比制剂在30 分钟内平均溶出量未达85%时，只要满足以下任何一个条件，

仍可判定溶出曲线相似。

2.3.1参比制剂的平均溶出量在规定时间( 药物溶出量达到85%的时间，如果

达不到85%，酸性介质最长不超过2 小时，其它介质不超过6 小时) 内达85%以上时，选取参比制剂平均溶出量分别为40% 和85%附近的两个时间点，两者平均溶出量的差均在±15%范围内; 或f2因子大于42。

2.3.2参比制剂平均溶出量在规定时间内达50%以上但未达85% 时，选取参

比制剂最终时间点和溶出量1 /2 所对应的时间点，两者平均溶出量的差均在±12%范围内; 或f2因子大于46。2.3.3 参比制剂平均溶出量在规定时间内达不到50%时，选取参比制剂平均溶出量的1 /2 所对应的时间点和最终时间点，两者平均溶出量的差均在±9%范围内; 或f2因子大于53。但是，规定试验时间内，参比制剂的平均溶出量低于10% 时，只以规定试验时间作为评价手段，两者平均溶出量差在±9%范围内。

3、讨论

3.1美国溶出曲线相似性判定方法分析

用于比较口服固体制剂溶出曲线相似性的方法很多。美国食品药品监督管理局( FDA) 推荐采用非模型依赖法差异因子(f1) 和相似因子(f2) 作为两条溶出曲线相似性的首选方法，并认为f1小于15，f2大于50 的两条溶出曲线具有相似性。

差异因子(f1) 和相似因子(f2) 是运用统计学方法比较溶出曲线的差异性或相似性，通常采用其中一种方法就可对溶出曲线的相似性进行判断。相似因子(f2) 法的原理是基于生物等效性的基本假设进行体外溶出度的等效性评价，认为试验制剂与参比制剂的累积溶出量差的平方和最小。此种评价方法可用于评价工艺或处方改变后溶出曲线的差异性，以及试验制剂与参比制剂溶出曲线的差异性。

差异因子和相似因子的优点：便于计算，可通过溶出量数据直接进行统计分析。

差异因子和相似因子的缺点：药品变异系数不宜过高，否则无法用于比较; f1和f2的数值与参与计算的溶出量取样时间点有较大关系，一般溶出量大于85%的时间点只能有一个; 溶出曲线方法既要有区分能力，又要避免过于灵敏，对于某些药品而言，建立一个能够反映药物特性的溶出曲线方法具有一定难度。

3.2日本溶出曲线相似性判定方法分析

日本溶出曲线相似性判定方法主要有两种比较方式: 直接比较法和相似因子( f2) 法。

直接比较法是将试验制剂的溶出量与参比制剂的溶出量进行比较研究，对固定时间(h) 的溶出度数据进行统计分析，研究相似等效性。日本在其《仿制药生物等效性试验指导原则》中选取多个比较时间点( 多数为2个) ，在此时间点上

比较试验制剂与参比制剂溶出量的差值。差值范围是根据最终溶出量决定的，最终溶出量大于85% 的差值范围为±15%，50%～85%之间的差值范围为±12%，小于50%的差值范围为±9%，可见随着最终溶出量的减少，所允许的差值也相应减小。

相似因子(f2) 比较法日本取样时间点的设定与FDA 指导原则有所不同。FDA 指导原则中对取样时间点没有具体要求，而日本《仿制药生物等效性试验指导原则》为了弥补f2因子计算结果具有依存于比较时间点个数特性的缺点，规定了具体的比较时间点( Ta/4,2Ta/4,3Ta/4,Ta;Ta为参比制剂平均溶出量在85%附近的时间) 。但对于具体品种而言，不应完全拘泥于上述时间点，而应依据参比制剂实际溶出量的情况来进行适当的调整。

无论直接比较法还是相似因子(f2) 法本身都存在一定的缺陷。当采用直接比较法对溶出曲线进行判定时，由于制剂溶出速度的特性，若某个比较时间点位的数据略微超出所规定的范围，就做出“非相似性”的判断，是存在一定问题的。

正是基于这样的考虑，日本《仿制药生物等效性试验指导原则》中才有了第二种判定方法—相似因子(f2) 法，从而减少误判现象的出现。但相似因子(f2) 法虽然综合全面的考虑了溶出行为间的差异，其结果具有依存于比较时间点个数的特性的缺点，日本又在《仿制药生物等效性试验指导原则》中规定了具体比较时间点弥补这一缺陷。

溶出曲线相似性f2因子法评价

溶出曲线的相似性f2因子法评价 时间点 n 输入 n=8 时间点Rt(参比制剂平均累积释放度)Tt(受试制剂平均累积释放度) 1129 21712 32615 43728 55038 66652 77361 88473 f2=49 相似性判断：不相似 方法说明： Rt与Tt分别代表参比和受试制剂第t时间点的平均累积释放度，n为测试点数。其中如果两条溶出曲线完全一致，则：f2=50×lg(100)=100；如果一批样品释药完全，而另一批尚未开始释药，则有：

因此，f2的值的范围在0～100，而且f2越大，两条曲线的相似性越高。 事实上即使是相同处方的产品，其批次不同，在溶出曲线上也会有一定的差异。如果受试与参比制剂溶出曲线的差异不大于参比制剂间溶出曲线的差异，那么就可以认为受试与参比制剂溶出曲线具有相似性。通常认为，同一处方不同批次的样品，在任一取样点释放度的平均差异不超过10%，是可以接受的。将10%代入式中计算： 因此，FDA与EMEA规定：若受试与参比制剂的溶出曲线间的f2值不小于50，则认为两者相似。 f2因子的应用条件及注意事项： 1.在进行参比与受试制剂的溶出曲线比较的过程中，时间点间隔无需相等，但两者所取各时间点必须一致，一般除0时外，选择3点以上，即n≥3。 2.f2计算公式只适用于受试与参比制剂的平均累积释放度差值<100时的溶出曲线比较（如果二者的差值>100，就会得到一个负值），普通口服制剂要保证药物溶出90%以上，缓释制剂、肠溶制剂药物释放需达到80%以上，或达到释放平台。 3.受试与参比制剂释放曲线上各时间点的平均累积释放度差异，在平台区达到最小（如果外推到释放100％，差值将为0），在该区域上取样点的增加会直接导致f2值偏大。因此，受试或参比制剂的药物累积释放度在85%以上的取样点应不多于一个，否则，将会给判定结果带来误差。 4.f2因子比较一般选择每个处方的12个剂量单位的测定均值来进行处理。因为不考虑参比和受试制剂批内样本间差异，所以若参比或受试制剂批内样本间差异较大时，用f2因子来评价两者溶出曲线的相似性时需要谨慎，从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10%。 5.f2值与平均偏差之间成非线性关系，它只适用于描述参比与受试制剂溶出曲线的相似性，而不能用于评价受试制剂样本间差异。

采用f2因子法评价溶出曲线的相似性需注意的问题

发布日 20070806 期 栏目化药药物评价 标题采用f2因子法评价溶出曲线的相似性需注意的问题 正文审评四部审评八室马玉楠 在制剂的开发研究中，通过对比不同处方之间的溶出曲线，可以较准确地反映药物处方、工艺、生产场地及规模等因素变化对药物体外释放行为的影响。 近年来，国外针对溶出曲线的相似性评价方法报道很多，其中f2因子方法因 为计算简单、判定结果可靠，作为评价体外溶出曲线相似性的方法，已经被美 国FDA的CDER和欧盟EMEA收载并推荐使用。 F2因子的计算公式为： Rt与Tt分别代表参比和受试制剂第t时间点的平均累积释放度，n为测 试点数。其中如果两条溶出曲线完全一致，则：f2=50×lg(100)=100；如果一 批样品释药完全，而另一批尚未开始释药，则有： 。因此，f2的值的范围在0～100，而且f2越大，两条曲线的相似性越高。 事实上即使是相同处方的产品，其批次不同，在溶出曲线上也会有一定的差异。如果受试与参比制剂溶出曲线的差异不大于参比制剂间溶出曲线的差 异，那么就可以认为受试与参比制剂溶出曲线具有相似性。通常认为，同一处 方不同批次的样品，在任一取样点释放度的平均差异不超过10%，是可以接受 的。将10%代入式中计算： 。因此，FDA与EMEA规定：若受试与参比制剂的溶出曲线间的f2值不小于50，则认为两者相似。 在某些情况下，如果对于任一取样点释放度的平均差异的限定不是10%，则可通过计算得出相应的f2值(临界值)。表1提供了一些释放度平均差异与 相应的f2临界值。 表1 释放度平均差异与f2临界值表 Table 1 Average difference of drug release percent and f2 Limit 平均偏差（Average difference） 2% 5% 10% 15% 20% F2临界值（f2 Limit） 83 65 50 41 36 f2因子的应用条件及注意事项： 1.在进行参比与受试制剂的溶出曲线比较的过程中，时间点间隔无需相等，但

溶出曲线F2的使用

药物溶出曲线 一致性评价的气息让不少公司不少战友憋足了气，接下来会怎样发展我不想做任何预测或评论。但对于固体仿制药，如需做体外溶出曲线考察评价，则首推采用F2因子，这点已经无疑。近来与同事讨论F2相关方法，各有秉持，虽不是什么大分歧，终归还是不利于工作的开展。因此笔者有意翻阅谢沐风老师撰写的溶出系列，读后虽觉已多方考虑，但难免无法涵盖工作中遇到的所有情况，故又查找相关的国外文献进行解疑。自己稍稍总结之后又将谢老师几十页的溶出贴从头学习一遍，且做为“实战”丰富经验。在此将我的一点心得贴出，希望能为大家的工作稍作一些补充（不仅限于一致性评价，对于3类6类药的开发也适用）。同时也恳请大家分享一些相关的心得经验。 一、基础原理 1、F2因子是一个评价两条相同溶出条件下溶出曲线的相似程度的参考值。不妨先看其中的计算原理，Rt为参比制剂的溶出量，Tt为自研样品的溶出量，（Rt-Tt）2是同一时间点，参比制剂与自研样品的溶出量的差值的平方。此刻应该注意到接下来是直接除以n（即样本数），故所谓的F2=50时所代表的10%的偏差是指，所取样品点平均相差10个百分点的标示溶出量，即平均偏差，而不是平均相对偏差。以下将列举一组数据作为解释（见表一）。

常见的问题是如何取点。谢沐风老师的溶出系列里面已经分列多种情况，但我思考的是究竟不同选点意味着什么？请见表二。 表二4个自研样品与参比制剂的F2值 此处不用在意选点是否符合要求，列举这些并计算旨在揭示选点的奥妙。参比制剂在第四个时间点溶出85%，计算时随着超过85%的点的增加，F2值有增加的趋势。样品2的F2之所以减少，是因为74与72两者之间代表的偏差极小，而且样品2的曲线与参比制剂的曲线近似平行，可视为正常波动。而48到52、32与36那却是个质的不一样。也因此才有超过85%只取一个点。 表三中，样品1与参比制剂各点差值均不超过8%，F2计得60.03；样品2在第1个点有15%的差异，其他点均少于8%，F2计得51.09；样品3在第3个点有超过12%的差异，其他点均少于10%，F2计得51.20；样品4在第1个点有超过19%的差异，其他点完全一致，F2计得50.06；样品5在第2个点有超过17%的差异，其他点均少于10%，F2计得48.05。由此可看出，F2因子其实是有很大的局限性的，因为其计算原理是平均了所有选取点的偏差。 表三5个自研样品与参比制剂的F2值 一般来说，在接近溶出平台后，自研样品与参比制剂的差值相对前面会比较小，这也从本质上说明高溶出点选择越多，F2将越趋向增大。不同的内在品质体现在整个过程而非终点，因此选点必须有品质的代表性。（注意，此处是说代表性，而非谢沐风老师提及的尽量以等分原则选点）何谓品质的代表性？比如说延迟释放（有5至15分钟溶出缓慢，一般低于10%，而后开始较大幅度溶出）、拐点、溶出平台等。笔者有一比较“直观”的想法，就是仅依靠最

USP体内生物等效性试验指南(第二部分)

【重磅推送】USP<1090>体内生物等效性试验指南第二部分 本文翻译自USP39-NF34 <1090>Assessment of drug product performance-Bioavailability, Bioequivalence, and Dissolution. 溶出度和体外产品性能 作为法定物质，USP专论提供了公开的质量标准，包括一系列检查方法，分析用对照以及限度标准。大多数口服固体制剂，包括口服悬浊液，需要进行溶出度或者药物释放度检查。药物溶出度和药物释放度检查分别在USP 通则溶出度<711>与释放度<724>章节中有描述。这些公开的质量标准用来进行质量控制检查以及上市获准。只有获得管理机构允许时，USP专论中的溶出度检查才与BA及BE相关联。如果没有这个关联，其将仅仅作为批放行的质量控制检查的方法。FDA的指导原则包括1.《行业指导原则-速释口服固体制剂溶出度检查Guidance for Industry—DissolutionTesting of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms（1977）》(https://www.sodocs.net/doc/ba1137209.html,/; 请以文件名检索)，2.《行业指导原则-延迟释放制口服制剂：开发、评估及体内外相关性的应用Guidance forIndustry—Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, andApplication of In Vitro/In Vivo Correlation（1977）》(https://www.sodocs.net/doc/ba1137209.html,/; 请以文件名检索)。 溶出度和体外生物利用度 药物溶出度和释放度检查在药物制剂开发过程中非常有用，可鉴别关键生产属性如辅料性质、生产工艺等对药物制剂特性的影响。在药物开发过程中，需要确定最优溶出度条件以辨别药物制剂处方及生产工艺变更。最终制剂成品获得批准上市后，药物溶出度和释放度检查在预测由于放大或上市后变更（SUPAC）造成的可能发生的特性变化方面非常有用。参考以下FDA指南： 《行业指导原则-速释口服固体制剂，放大及上市后变更：化学，生产及控制，体外溶出度试验及体内生物等效性证明Guidancefor Industry—Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, Scale-Up andPostapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In VitroDissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation（1995）》(https://www.sodocs.net/doc/ba1137209.html,/; 请以文件名检索) 《行业指导原则-SUPAC-MR：调释固体口服制剂：放大及上市后变更：化学，生产及控制；体外溶出度试验及体内生物等效性证明Guidancefor Industry—SUPAC-MR: Modified-Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up andPostapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In VitroDissolution Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation（1995）》(https://www.sodocs.net/doc/ba1137209.html,/; 请以文件名检索) 对于一些口服药物制剂，体外溶出度可能与体内表现相关，比如生物利用度和/或全身暴露量。USP通则章节制剂的体外和体内评价<1088>描述了不同的获得体外-体内相关性（IVIVC）的方法。 溶出度和体外等效性 溶出度测定方法是一种非常强有力的体外物理化学检查手段，可检测不同制剂产品的药物制剂质量和特性，例如口服固体制剂，透皮制剂，混悬液，特定半固体制剂。对于成品的USP检查可以分为两种类型：（1）药物制剂质量检查，（2）药物制剂特性检查。药物制剂质量检查是用于属性评估，例如含量测定，含量均匀度等；制剂特

溶出度指导原则

普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则 (2015-11-09 16:15:30) 分类： 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则 一、概述 为进一步推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。 本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。 二、背景 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。 体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。 普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出

曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临 床疗效差异的风险。 三、溶出试验方法的建立 溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常数等理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。 （一）溶出仪 溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。 溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50～75转/分钟，篮法选择50～100转/分钟。在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说明。 （二）溶出介质 溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。 1.介质的选择

美国和日本溶出曲线相似性判定方法介绍

美国和日本溶出曲线相似性判定方法介绍 来源：中国食品药品检定研究院 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出以及在胃肠道的渗透。由于药物的溶出对吸收具有重要影响，因此药物体外溶出度试验可能会与体内行为具有一定关联。 对于仿制药而言，与原研制剂体外溶出曲线具有相似性，虽然不能完全证明与原研制剂具有相同的生物等效性，但却可以大大提高生物等效性试验( BE 试验) 的成功率，而体外溶出曲线不相似，BE 试验的失败率将大大提高。 目前国外已有相关指导原则用于溶出曲线试验的指导。本文主要对美、日有关仿制药指导原则中溶出曲线相似性方法内容进行介绍，希望通过对两者的解读，能为我国仿制药质量一致性评价固体口服制剂体外评价方法提供借鉴。 1、美国溶出曲线相似性判定方法 FDA 在1997 年发布的普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则中，采用非模型依赖法和模型依赖法进行溶出曲线的比较。 1.1非模型依赖法( Model Independent Approaches) 差异因子( f1) 和相似因子( f2) 是一种简单的模型非依赖方法用于溶出曲线的比较{ A simple model independent approach uses a difference factor ( f1) and asimilarity factor( f2) to compare dissolution profiles}。差异因子( f1) 法是计算两条溶出曲线在每一时间点差异，是衡量两条曲线相对偏差的参数，计算公式如下： 其中n 为取样时间点个数，Rt为参比制剂( 或变更前产品) 在t 时刻的溶出度值，Tt为试验批次( 变更后样品) 在t 时刻的溶出度值。 相似因子( f2) 是衡量两条溶出曲线相似度的参数，计算公式如下： 其中n 为取样时间点个数，Rt为参比制剂( 或变更前产品，后面统称为参比制剂) 在t 时刻的溶出度值，Tt为试验批次( 变更后样品) 在t 时刻的溶出度值。 1.1.1差异因子和相似因子应用条件 ①分别取受试制剂和参比制剂各12 片( 粒) ，测定其溶出曲线。取12 片( 粒) 进行测定是其统计学计算所必须的最小单位。

采用f2因子法评价溶出曲线的相似性需注意的问题 20070806

采用f2因子法评价溶出曲线的相似性需注意的问题 发布日期20070806 栏目化药药物评价>>化药质量控制 审评四部审评八室马玉楠 在制剂的开发研究中，通过对比不同处方之间的溶出曲线，可以较准确地反映药物处方、工艺、生产场地及规模等因素变化对药物体外释放行为的影响。近年来，国外针对溶出曲线的相似性评价方法报道很多，其中f2因子方法因为计算简单、判定结果可靠，作为评价体外溶出曲线相似性的方法，已经被美国FDA的CDER和欧盟EMEA收载并推荐使用。 F2因子的计算公式为： Rt与Tt分别代表参比和受试制剂第t时间点的平均累积释放度，n为测试点数。其中如果两条溶出曲线完全一致，则：f2=50×lg(100)=100；如果一批样品释药完全，而另一批尚未开始释药，则有：。 因此，f2的值的范围在0～100，而且f2越大，两条曲线的相似性越高。 事实上即使是相同处方的产品，其批次不同，在溶出曲线上也会有一定的差异。如果受试与参比制剂溶出曲线的差异不大于参比制剂间溶出曲线的差异，那么就可以认为受试与参比制剂溶出曲线具有相似性。通常认为，同一处方不同批次的样品，在任一取样点释放度的平均差异不超过10%，是可以接受的。将10%代入式中计算： 。因此，FDA与EMEA规定：若受试与参比制剂的溶出曲线间的f2值不小于50，则认为两者相似。 在某些情况下，如果对于任一取样点释放度的平均差异的限定不是10%，则可通过计算得出相应的f2值(临界值)。表1提供了一些释放度平均差异与相应的f2临界值。

表1 释放度平均差异与f2临界值表 Table 1 Average difference of drug release percent and f2 Limit 平均偏差（Average difference）2% 5% 10% 15% 20% F2临界值（f2 Limit）83 65 50 41 36 f2因子的应用条件及注意事项： 1.在进行参比与受试制剂的溶出曲线比较的过程中，时间点间隔无需相等，但两者所取各时间点必须一致，一般除0时外，选择3点以上，即n≥3。 2.f2计算公式只适用于受试与参比制剂的平均累积释放度差值<100时的溶出曲线比较（如果二者的差值>100，就会得到一个负值），普通口服制剂要保证药物溶出90%以上，缓释制剂、肠溶制剂药物释放需达到80%以上，或达到释放平台。 3.受试与参比制剂释放曲线上各时间点的平均累积释放度差异，在平台区达到最小（如果外推到释放100％，差值将为0），在该区域上取样点的增加会直接导致f2值偏大。因此，受试或参比制剂的药物累积释放度在85%以上的取样点应不多于一个，否则，将会给判定结果带来误差。 4.f2因子比较一般选择每个处方的12个剂量单位的测定均值来进行处理。因为不考虑参比和受试制剂批内样本间差异，所以若参比或受试制剂批内样本间差异较大时，用f2因子来评价两者溶出曲线的相似性时需要谨慎，从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10%。 5.f2值与平均偏差之间成非线性关系，它只适用于描述参比与受试制剂溶出曲线的相似性，而不能用于评价受试制剂样本间差异。 总之，f2因子法作为定量描述制剂体外溶出曲线相似性的非模型依赖方法，简单易行、结果可靠。当药品处方、生产工艺、生产地点和生产规模等发生变更后，溶出度检查是比较变更前后制剂产品相似性或差异程度的重要工具和研究工作的重要内容，同时该方法也为口服固体制剂的处方筛选，产品质量控制、生物等效性评价等提供了有力的判定依据。在进行f2因子比较试验时要特别注意样本量、样本批间差异、溶出取样点等是否满足条件，以保证数据的可靠性。

普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则之欧阳音创编

附件2 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较 指导原则 本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。 一、背景 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。 体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。 普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临

床疗效差异的风险。 二、溶出试验方法的建立 溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常数等理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。 （一）溶出仪 溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。 溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50—75转/分钟，篮法选择50—100转/分钟。在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说明。 （二）溶出介质 溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。 1.介质的选择

应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。 在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下，推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察，如选择pH值1.2、4.5和6.8的溶出介质。对于溶解度受pH值影响大的药物，可能需在更多种pH值的溶出介质中进行考察。推荐使用的各种pH值溶出介质的制备方法见附件。 当采用pH7.5以上溶出介质进行试验时，应提供充分的依据。水可作为溶出介质，但使用时应考察其pH值和表面张力等因素对药物及辅料的影响。 2.介质体积 推荐选择500ml、900ml或1000ml。 （三）溶出曲线的测定 1.溶出曲线测定时间点的选择 取样时间点可为5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时进行测定。 2.溶出曲线考察截止时间点的选择