Qa人用药品注册技术要求

Q5a 人用药品注册技术要求

国际协调会

ICH三方协调指导原则

生物技术产品的病毒安全性评价

ICH病毒安全性文件:第四阶段

(1999年9月23日)

该指导原则由相应的ICH专家小组制定，按照ICH进程，已递交管理部门讨论。在ICH进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。

目录

Ⅰ.前言 (104)

Ⅱ.潜在的病毒污染源 (106)

A主细胞库(MCB)可能存在的病毒 (106)

B生产过程中可能带人的外源病毒 (106)

Ⅲ.细胞系界定：病毒测试 (107)

A对主细胞库(MCB)，工作细胞库(WCB)及达到体外细胞

传代限次细胞进行病毒检测 (107)

1.主细胞库 (107)

2.工作细胞库 (107)

3.达到体外细胞传代限次细胞 (108)

B对病毒检测和鉴别方法的建议 (108)

1.逆转录病毒测试 (109)

2.体外检测 (109)

3.体内检测 (109)

4.抗体产生试验 (109)

C细胞系的可接受性 (110)

Ⅳ.未加工品的病毒测试 (110)

Ⅴ.对纯品进行病毒清除研究和病毒检测的

基本原理和操作方案 (111)

Ⅵ.病毒清除程序的评价和鉴定 (113)

A评价和鉴定病毒清除率用的病毒选择 (114)

1.“相关”病毒和“模型”病毒 (115)

2.其他问题 (116)

B病毒清除评价和鉴定研究的设计和内涵 (116)

1.设备和人员 (116)

2.缩小规模的生产体系………………………………116)

3.对病毒逐步消除的分析 (117)

4.确定病毒去除还是灭活 (117)

5.灭活评估 (118)

6.分离柱的功能和再生 (118)

7.特别注意事项 (119)

C病毒清除研究的说明 (120)

D病毒清除研究的局限性 (121)

E统计 (122)

F病毒清除的再评价 (122)

Ⅶ.小结 (123)

Ⅷ.术语 (123)

表1 不同级别细胞进行的病毒测试方法 (125)

表2 用于病毒检测的测定方法的应用

与局限性举例................................................( 1 2 6 ) 表3 抗体产生试验中的病毒检测 (127)

表4 评价病毒清除工艺的行动计划和纯品的

病毒测试法 (129)

附录1 从体内传代的细胞库中提取的产品 (130)

附录2 供病毒清除研究用的病毒的选择 (131)

表A-1 用于病毒清除研究的病毒举例 (132)

附录3评定病毒检测结果的统计学问题 (133)

低浓度时病毒测定的概率 (134)

附录4确定病毒清除率研究中下降因子的计算 (135)

附录5每剂量颗粒估算方法 (136)

来源于人或动物细胞系生物技术产

品的病毒安全性评价

I.前言

本文件旨在为从人或动物(即哺乳动物、鸟类、昆虫等)的特定细胞系制备的生物技术产品提供病毒安全性的测试和评价方法，并提出了上市注册时应提交的一套资料。本文件所述病毒不包括非常规性传播因子，如与疯牛病(BSE)和瘙痒病(scrapie)有关的传播因子。有关疯牛病的问题，申请人应与管理部门进行讨论。

本文件的范围涉及从特定细胞库引入的细胞培养物中所提取的产品，既包括从体外细胞培养物所提取的产品，如干扰素、单克隆抗体和重组DNA产品(包括重组亚单位疫苗)，也包括从体内如腹水内培养的杂交瘤(hybridoma)细胞中提取的产品。对于后者，有关其体内所繁衍细胞测试的特别注意点和附加资料，见附录1。灭活疫苗，含有自我复制因子的所有活疫苗以及用基因工程方法生产的活性载体都不属于本文件范围。

来源于细胞系的生物技术产品的一个共同特点是存在病毒污染的危险性，这种污染在临床上可产生严重的后果。污染可来自原细胞系(细胞基质)本身，也可来自生产过程中偶然带入的外源病毒。然而，到目前为止从细胞系提取的生物技术产品还没有发生传播病毒的问题。尽管如此，有关这些产品病毒污

染的安全性，只有通过实行如下的病毒测试计划并在生产过程中对病毒的清除或灭活作用进行评估，才可能得到确实的保证。

控制生物技术产品的潜在病毒污染，可归纳为以下三条相互联系的原则:

a)对细胞系和其他原料，包括各种培养基，进行选择和

测试，确保其不含可能对人有感染和/或致病作用的病毒。

b)对生产工艺中清除感染性病毒的能力进行评估。

c)在生产的适当步骤对产品进行测试，确保产品未受感

染性病毒的污染。

所有测试都不可避免地受到病毒定量分析本身的限制，即根据统计原则，能否测到低浓度病毒取决于样本大小。因此，单靠一种方法并不一定能够确定一个产品的安全性。在许多情况下，要确定最终产品没有污染病毒，不能单凭是否能够直接

测到病毒而定，还需证明该纯化方法是否能有效的清除或灭活病毒。。

在不同生产步骤中应采取的病毒测试方法和病毒清除研究，其类型和程度取决于多种因素，应逐一地进行分析。应考虑的因素包括:细胞库管理水平、所测定病毒的性质、培养基组成、培养方法、仪器设备的型号、细胞培养的病毒测试结果、生产工艺清除病毒的能力及产品类型和临床用途。

本文件的目的是为病毒测试、病毒清除试验的评估、设计病毒实验和病毒清除研究的方法提供一个总的框架。有关资料在各附录中加以说明，所用定义参见所附专用词汇表。

制造商应根据本文件所提出的各项建议对其特定产品和生产工艺开展相关研究。生产商应对其确保病毒安全的总体方针作出解释并说明其依据。除了提供详细资料外，还应提供一份病毒安全性评估的总结，以帮助和利于管理部门审查。该总结应对病毒安全性研究的各个方面，以及与本文件有关的用于避免病病毒污染的方针作一简单陈述。

Ⅱ.潜在的病毒污染源

生物技术产品的病毒污染可来自原始细胞系或来自生产过程中偶然带入的外源病毒。

A主细胞库(MCB)可能存在的病毒

细胞的病毒感染可以是隐性的或持久的(如疱疹病毒)，或是以内源性逆转录病毒的形式存在。这些病毒的基因组一直存在于细胞内，可从一代细胞直接传给下一代细胞。它们或是以组成型表达，或偶然表达成一种感染性病毒。

病毒可通过多种途径进入MCB，例如:

1)从受感染动物提取的细胞系；

2)使用病毒建立细胞系；

3)使用受污染的生物试剂如动物血清组分；

4)细胞操作过程中受到的污染。

B生产过程中可能带入的外源病毒

外源病毒可通过多种途径带入最终产品，其中包括，但不限于以下几点;

1)使用受污染的生物试剂如动物血清组分；

2)用病毒作为载体表达某一编码蛋白的特异基因；

3)使用受污染的试剂，如单克隆抗体亲和柱(affinitycolumn)；

4)组方中使用了受污染的赋形剂；

5)细胞和培养基操作过程中的污染。

对细胞培养的参数进行监控有助于早期测出可能污染的外源病毒。

Ⅲ .细胞系界定:病毒测试

有效的病毒测试方法是确定细胞系是否适用于生物技术产品生产的重要部分。

A对主细胞库(MCB)，工作细胞库(WCB)及体外细胞代次在

生产限度之内的细胞进行病毒检测

不同级别细胞(包括MCB、WCB和达到体外细胞传代限次细胞) 的病毒测试方法举例(见表1)。

1.主细胞库

应对MCB进行内源性和非内源性病毒污染的全面筛查。对于含一种或一种以上人或非人灵长目动物配体的异种杂交细胞系，由于这些细胞引起的病毒污染是极其有害的，因此，应进行人或非人灵长目病毒的测定。

非内源性病毒的测定应包括体内和体外接种试验，并根据该细胞系的传代史进行其他特异性试验，包括相应的物种特异性试验如小鼠抗体产生试验(MAP)，用以测定可能污染的病毒。

2.工作细胞库

作为药物生产起始细胞基质的工作细胞库，必须进行外源

病毒检测，既可对WCB进行直接测定，也可对从WCB来源的体外传代限度内的细胞进行分析。当对MCB已进行过相应的非内源性病毒测试，并且对已达到或超过细胞传代限度的WCB来源的细胞进行过外源病毒的测试，则不必再对原有的WCB作类似的试验。WCB一般不须作抗体产生试验。另外，不检测MCB，而对WCB进行全面检测来作为替代手段也是可以的。

3.达到体外细胞传代限次细胞

用于生产的体外细胞传代限度应根据在试生产或商业化生

产条件下达到或超过设定的体外传代限度的生产细胞的数据而定。

一般说来，生产细胞是通过扩增WCB获得的，MCB也可直接用于制备生产细胞。有些内源性病毒可能在MCB和WCB阶段没有被检测出，应对达到体外细胞传代限次的细胞的内源性病毒作

出评价。对达到体外细胞传代限次细胞至少应进行一次适当的试验(如体内和体外试验)，以进一步确保生产过程未受外源病毒的污染。如果此时测出有外源病毒污染，应对工艺流程作仔细检查以查明污染原因。若有必要，应对工艺全部重新设计。B对病毒检测和鉴别方法的建议

对内源病毒和外源病毒的检测方法很多。表2列举了一些检测方法。这些方法可作为目前推荐的基本方法，但不是包罗万象，也不是固定不变的。由于大部分适用的方法会随科学的发展而变化，因此只要有充分的资料支持，采用其他方法也是可接受的。欢迎生产商与管理部门讨论这些可替代性方法。对个别特殊情况，可能需要作其他试验。应设相应的对照试验，以确保试验具有充分的敏感性和特异性。当细胞的种系提示有较大可能存在某种病毒时，需进行专门试验和/或处理。如供生产用的细胞为人或非人灵长目细胞系，除有可接受理由外，还应进行如引起免疫缺陷性疾病和肝炎的人源病毒测试。聚合酶链式反应(PCR)可用于检测这些人源病毒和其他特殊病毒的核酸序列。生产商应按以下提出的一般框架和理论背景证明其所做工作的合理性。

1.逆转录病毒测试

对于MCB和体外细胞培养达到或超过生产限定代次的细胞，应进行转录病毒测试，包括对敏感细胞培养的感染性测定和电镜(EM)检查。如果没有检测到病毒感染，EM没有发现逆转录病毒或

逆转录病毒样颗粒，应测定反转录酶(RT)，或采用其他适当的方法，测定有无非感染性的逆转录病毒。至于转导研究(induction study)，目前尚未发现对此有何应用价值。

2.体外检测

进行体外检测时，应将被测试样品(见表2)接种到多种敏感的细胞培养物中，以确保能较为广泛的检测到人和有关动物的病毒。测试中所用指示细胞需根据待试细胞库的物种来源而定，但必须包括一种对人病毒敏感的人和/或非人灵长目动物细胞系。测试的种类和待测的样本应根据细胞的来源或细胞操作情况中可能存在的病毒类型而定。细胞致病病毒和红细胞吸附病毒应予以检测。

3.体内检测

将被测试样品(见表2)接种到哺乳期小鼠和成年小鼠以及鸡胚中，以检测细胞培养物中不能生长的病毒。除以上试验动物物种外，根据细胞系性质和来源，还可使用其他动物物种进行测试。应对受试动物的健康情况进行监测，如有异常应进行调查以确定病因。

4.抗体产生试验

对于啮齿类动物细胞系中的物种特异性病毒的检测，可将被测试样品(见表2)接种到无病毒的动物中去，经一段特定时间后测定其血清抗体水平或酶活性。这种试验包括:小鼠抗体产生

试验(MAP)、大鼠抗体产生试验(RAP)和仓鼠抗体产生试验(HAP)。目前，有关用抗体产生试验筛查出的病毒见表3。

C细胞系的可接受性

人们认识到，用于生产的某些细胞系含有内源性逆转录病毒及其他病毒或病毒序列。为此，本文件第V节介绍了生产行动计划。对于含有内源性逆转录病毒以外的病毒的细胞系能否用于生产问题，应由管理部门根据产品的收益、产品的临床使用用途、污染病毒的性质、感染或致病的潜在可能性、产品的纯化工艺(如对病毒清除的评价资料)及对纯品进行病毒测试的程度，进行利弊分析后综合考虑。

IV. 未加工品的病毒测试

未加工品包括集中回收的一批或多批细胞和培养基。当细胞不易取到(如使用中空纤维或类似装置回收)时，未加工品是发酵罐中收获的液体。在进行下游工艺前，从生产反应罐中获取的具有代表性的未加工样品，最适合于检查病毒污染，若存在病毒污染，在该步骤最有可能被检测出来。因此，除在部分初加工时进行更敏感的病毒测试外(如未加工品在细胞培养物中可能有毒性，而经部分加工后可能就没有毒性了)，应在未加工品阶段进行病毒测试。

在某些情况下，可对同时含有完整细胞和破碎细胞以及深加工前从反应器中取出的培养上清液的混合物进行测定。在进行上市注册申请时，至少应上报三批试生产或规模化生产的未

加工品的研究资料。生产商应制定出对各批产品进行外源病毒现场考核的计划。对于未加工品病毒测试的范围、程度和频度应结合以下几点综合考虑后作出决定:用于生产产品的细胞系性质、细胞系界定过程中病毒检测的结果和广泛性、培养方法、原料来源和病毒清除研究结果等。对未加工品，一般使用一种或几种细胞系进行体外筛查试验。如适用，可使用PCR试验或其他适当的方法。

一般来说，已测出有外源病毒的未加工品不能再用于生产产品，并应对工艺流程作认真检查，以确定污染原因，以便采取适当措施。

V.对纯化后产品进行病毒清除研究和病毒检测的基本原理

和操作方案

病毒测试方案应覆盖MCB、药品生产的各个阶段直到最终产品产生的整个过程，设计的方案应具有相关性和合理性。，其中包括对未加工品病毒清除的评价和鉴定。病毒清除的评价和鉴定，对于确保产品没有病毒污染起着关键作用。

在选择清除研究用病毒时，首先要明确对已知病毒去除的工艺评价和对用非特异模型病毒（后文叙述）进行的工艺病毒去除验证的评估之间的区别。关于相关模型病毒、特异模型病毒和非特异模型病毒的定义，见术语解释。工艺评估时需要了解在该工艺过程(如未加工品)有多少病毒量存在，以及清除多少量才能确保产品的安全性。灭活时间对于病毒的灭活效果非常重要，了解这一点将有

助于确保灭活效果。在对已知污染物的清除能力进行评价时，需对灭活的时间进行深入研究，对灭活/清除方法的重现性加以证实，同时还要对工艺参数作出评价。当用非特异模型病毒来考核生产工艺清除病毒的耐用性时，研究设计中应对非包膜病毒予以特别的关注。病毒清除特性研究的限度可能受对细胞系和未加工品的检验结果的影响。这些研究应按以下所述方法进行(第Ⅵ节)。

表4是举例说明对于细胞和/或未加工品病毒检测结果而采取的行动方案，包括工艺评价、病毒清除鉴定和纯品的病毒试验。行动方案中要考虑到各种情况，其中必须用非特异模型病毒对病毒清除情况进行鉴定。 A、B两种情况是最常见的。污染非啮齿类动物逆转录病毒的生产系统一般不能再用于生产。如果要将C、D、E三种情况的细胞系用于药物生产，要有充分说服力和正当理由，并须与管理机构协商。当使用C、D、E情况中细胞系时，须有已经过验证的有效步骤，确保可疑病毒从生产流程中灭活或去除。

情况A细胞或未加工品中未发现有病毒、病毒样颗粒或

逆转录病毒样颗粒，应使用上述非特异模型病毒进行病毒去除和病毒灭活研究。

情况B只有啮齿类动物逆转录病毒(或非致病性逆转录

病毒样颗粒，如啮齿A型和R型颗粒)，应使用特异模型病毒，如

鼠白血病病毒，对工艺进行论证。对于纯化后产品，应使用高

特异性和高敏感性的方法对所疑病毒进行测定。上市审批时，

应至少提供三批试生产规模或生产规模的纯化后产品的检定数

据。常用于药物生产的CHO、C127、BHK等细胞系和鼠杂交瘤细胞系，尚未有关于产品病毒污染安全问题的报道。对于这些细胞系，由于其内源性颗粒的性质已经全面鉴定，病毒清除问题也已证实，一般无须再检测纯化后产品的非感染性颗粒。使用如情况A中所述的非特异模型病毒即可。

情况C已知细胞或未加工品中含有除啮齿类动物逆转录

病毒以外的病毒，而这些病毒又无证据证明其对人有感染性[如

表3脚注2中所标明的，除啮齿类动物逆转录病毒(情况B)以外的

病毒]，则病毒去除和灭活的评价研究应使用已鉴定的病毒。如

果不能使用已鉴定的病毒，应使用相关模型病毒或特异模型病

毒来评估其工艺清除效果是否可被接受。在灭活的关键步骤，

应对已鉴定的病毒（或相关模型病毒或特异模型病毒）进行时

效性灭活，作为对这些病毒工艺评价的一部分。对于纯化后产

品，应用高特异性、高敏感性的方法对所疑病毒进行检测。申

请上市时，应至少提供三批试生产规模或生产规模纯化后产品

的检定数据。

情况D当检测出已知的人致病原(如表3脚注1所指的)

时，除特殊情况外，该产品是不能被接受的。在这种情况下，

建议用已鉴定的病毒作病毒去除和灭活评价研究，并使用高特

异性、高敏感性的特殊方法对所疑病毒进行检测。如无法使用

15

该病毒，应使用“相关”和/或特异模型病毒(后文叙述)。应证明在工艺纯化和病毒灭活过程中，确已达到去除和灭活所设病毒的目的。应建立病毒灭活效果与灭活时间的关系，并将其作为关键工艺评价的一部分。应在灭活的关键步骤取得时效性灭活数据，作为工

艺评价的一部分。应使用高特异性、高敏感性的方法对纯化后产品中的所疑病毒进行检测。申请上市时，应至少提供三批试生产规模或生产规模的纯化后产品的检定数据。

情况E在细胞或未加工品中检测到用现有方法无法分类

的病毒时，由于这种病毒有可能是致病性的，因此该产品一般不予接受。在极个别的情况下，并有充分说服力和正当理由说明该细胞能用于药物生产时，在进入下一步之前，须与管理机构协商。

Ⅵ.病毒清除工艺的评价和鉴定

病毒去除和/或灭活方法的评价和鉴定对生物技术产品的安全性起着重要的作用。在过去，发生的多起污染事例是由于使用了那些从未曾认为或是从未被怀疑被污染过的原料。尽管这种情况并不发生在从性质完全确定的细胞系提取的生物技术产品，而是发生在从其他原料提取的生物制品中，但是病毒清除评价可使我们确信那些未知的、预想不到和有害的病毒都有可能被清除。研究必须以充分的资料为依据并且有对照。

病毒清除研究的目的是：评价各个工艺步骤对灭活/去除病毒是有效的，并对病毒的整体降低水平作出定量评估。具体做法是有目的地将一定量的病毒加入到原料和/或各工艺步骤的

抽样样本中去，通过研究在接下来工艺步骤样本中的病毒量来验证该工艺步骤对病毒去除/灭活的效果。如果较少几步工艺步骤就能证明其对病毒的清除是充分的，则不必对生产的每一步都作评估和鉴定。应注意的是，生产的其他工艺步骤可能会对已取得的病毒灭活/去除结果产生间接影响。生产商应对评价清除病毒的研究方法的合理性和有效性作出解释和证明。

降低病毒感染性可以通过清除病毒颗粒或灭活病毒的感染性的方法达到。在评定每一生产工艺步骤时，都应说明使病毒失去感染性的可能机制，即究竟是被清除还是被灭活。对于灭活步骤，应对研究计划作这样的安排:在不同的时间取样并作出灭活曲线(见ⅥB5节)

病毒清除评价研究的目的是要证实，MCB中已知存在的病毒被清除了，同时提供一定程度的保证，即那些没有被测到的或能进入生产流程的外源病毒也可被清除。下降因子一般用log表示，其含义是:虽然病毒的残留感染性永远也不可能降至0，但可以对数级大幅度下降。

除了对已知存在的病毒进行清除研究外，还应对其他病毒的去除和/或灭活能力进行研究。对于那些目前还不清楚或可能会存在的生化和生物物理特性又十分广泛的病毒，研究的目的并不是要达到某一特定的清除或灭活目标，而是要确定生产工艺对病毒去除的可靠性。应对生产工艺步骤中的病毒清除或灭

活能力加以证实(见ⅥC节)。这种研究并不是要对某一特定安全危险性作出评价，因此，无须求出特定的清除值。

A用于评价和鉴定病毒清除率的病毒选择

为了测试生产工艺去除病毒的总体能力，供清除评价和工

艺鉴定研究用的病毒应与可能污染产品的病毒相似，而且要有广泛的理化特性。生产商应根据评价和鉴定病毒清除率的目的及本指南提及的准则对病毒的选择作出合理解释。

1.“相关”病毒和“模型”病毒

病毒清除研究中的一个主要问题是确定使用何种病毒。这些病毒可分为三类:“相关”病毒、特异“模型”病毒和非特异“模型”病毒。

“相关”病毒是指用于生产过程中评价病毒清除情况的病毒，可以是已被鉴定的病毒，或是与已知病毒种类相同的病毒，或是可能会污染细胞培养物或污染生产过程中使用的其他试剂或材料的病毒。应证明纯化和/或灭活工艺能消除和/或灭活此种病毒。如果得不到“相关”病毒，或它不太适用于清除病毒

的工艺评价研究(如不能离体培养到足够的滴度)，应使用特异“模型”病毒代替。适用的特异“模型”病毒是与已知病毒或

可疑病毒密切相关(同种或同属)，并与所观察到的或可疑的病毒具有类似理化特性的病毒。

啮齿动物细胞系一般都含内源性逆转录病毒颗粒或逆转录

病毒样颗粒，可能具有感染性(C型颗粒)，也可能没有感染性(细

胞浆A型和R型颗粒)。应确定所用生产工艺具有清除和/或灭活

啮齿类动物逆转录病毒的能力，此项工作可使用鼠白血病病毒

作为鼠源细胞的特异“模型”病毒。由于已能用EB病毒(EBV)

激活B淋巴细胞而获得分泌单克隆抗体的人细胞系，因此应确定

生产工艺能否去除和/或灭活疱疹病毒。伪狂犬病毒也可用作特

异“模型”病毒。

当研究目的是确定生产工艺去除和/或灭活病毒的总体能力，即确定方法的可靠性时，应使用具有不同特性的非特异“模型”病毒进行病毒清除特性研究。从“相关”病毒和/或特异“模型”病毒研究中所获取的研究数据也有助于这种评估。一般不需要对所有病毒进行测试，应对那些对理化方法处理具有耐受性的病毒加以关注，因为从这些病毒所获取的结果可为评价生产工艺去除和/或灭活病毒的总体能力提供有用的信息。选用病毒的种类和数量与细胞系质量和特性及生产工艺有关。

附录2和表A-1例举了代表不同物理化学结构的“模型”病毒以及已用于病毒清除研究的一些病毒。

2.其他问题

其他要考虑的问题如下:

a) 尽管有时不可能，能培养出高滴度的病毒是最理想的。

b)应有一种有效和可靠的测定方法对要测试的每一道

生产工艺中所用的每种病毒进行检测。

c)有些病毒可能会对从事研究的人员造成健康损害对

此应加以重视。

B病毒清除评价和鉴定研究的设计和内涵

1.设备和人员

根据GMP规定，不能将任何病毒引入生产设备。因此病毒消

除研究应在隔离的实验室进行。该实验室应进行病毒学研究并由具有病毒学专业知识的人员会同参与纯化工艺设计和准备的生产人员一起进行。

2.缩小规模的生产体系

应对缩小生产规模的有效性加以证实。缩小的生产规模应尽量接近实际生产水平。色谱设备、柱床高度、线性流速、流速/柱床体积比(即过柱时间)、缓冲液、凝胶型号、pH、温度、蛋白浓度、盐及产品都应代表生产规模水平。应有一个类似的洗脱方案。对于其他生产工艺步骤，亦应有类似考虑。有些偏差是不可避免的，但应重视其对结果的影响。

3.对病毒逐步消除的分析

在进行病毒清除研究时，要评估一个以上生产工艺步骤对杀灭病毒的综合作用，还要对每个可能参与病毒清除的生产工艺步骤的去除和/或灭活病毒的能力进行分别评估，并认真考虑

药品注册申报流程图

药品申报流程流程 一、国外已上市品种： 1 直接进口制剂 以国外公司名义申请制剂的进口注册证，注册工作由国外公司在国的办事处或委托的代理机构办理。国公司仅作为其经销商。此类情况仅是商业层面上的合作，国公司不以自己名义进行药品注册申报，当然也可作为国外公司的代理机构，受其委托，代为办理相关注册事宜。 申请进口药品注册证，按化学药品注册分类3提交申报资料，如已在国进行多中心临床试验，可直接申请药品进口注册证，自提交申报资料受理之日起计算，其总的流程约为12个月，主要经过的部门有：国家药监局受理中心、药品审评中心、中检所、国家药监局药品注册司化药处、药监局注册处。 进口药品注册（无需临床试验）的申报流程图 如所申请品种未在中国进行临床试验，则需按化学药品注册分类3要求进行

临床前申报，申请药物临床试验批件，流程及所经部门与申请药品进口注册证相同。 根据化学药品注册分类3相关临床要施临床试验后，按分类3提交申请生产申报资料，申请药品进口注册证。流程及所经部门与申请药品进口注册证相同。 进口药品注册（临床批件）的申办流程图 进口药品注册（完成临床药品进口注册证）的申办流程图

2 进口制剂分装 以国外公司名义申请大包装制剂进口，然后国分装公司以自己名义按进口制剂分装相关规定申请制剂分装。申请流程及所经部门与直接进口制剂相同。 3. 进口原料药，在国加工制剂 原料药由国外公司申请进口注册证，.制剂由国加工企业按国品种申请药品注册证及生产批文，具体注册类别根据国上市状态按注册管理办法相关规定划分（一般为3类或6类）。 原料药的进品注册申请按进口药品注册（临床批件）申请流程进行申报。制剂按国产药品化学药品注册分类3或注册分类6进行申报。具体流程及所经部门参照新药临床试验申报流程（1-5类）、新药生产申请流程（1-5类）及仿制药申报流程（6类）进行。 4. 3类新药（即仿国外） 按化学药品注册分类3的申报流程进行申报，目前我公司新药“吡非尼酮”

人用药品注册技术要求国际协调会[004]

人用药品注册技术要求国际协调会 ICH三方协调指导原则 药物或生物技术产品开发相关的生物标记物： 验证申请的背景资料、结构和格式 E16 现行第四阶段版本 2010年8月20日 该指导原则由相应的ICH专家小组制定，按照ICH进程，已递交管理部门讨论。在ICH 进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。

药物或生物技术产品开发相关的生物标记物：验证申请的背景资料、结构和格式 E16 文件历史 现行第四阶段版本

药物或生物技术产品开发相关的生物标记物： 验证申请的背景资料、结构和格式 ICH三方协调指导原则 2010年8月20日进入ICH进程第四阶段， 本指导原则已被推荐给ICH三方的管理当局采纳。 目录 1.简介 (1) 1.1背景 (1) 1.2 目的 (1) 1.3 范围 (1) 1.4 一般原则 (2) 2. 生物标记物验证申请的结构 (3) 2.1第一部分：区域行政信息 (4) 2.2第二部分：摘要 (4) 2.2.1生物标记物验证的概述 (4) 2.2.2. 数据摘要（分析、非临床、临床；如适用） (8) 2.3第三部分：质量 (8) 2.4第四部分（非临床）与第五部分（临床） (9) 3.缩写 (10)

药物或生物技术产品开发相关的生物标记物： 验证申请的背景资料、结构和格式 1.简介 1.1背景 使用生物标记物可能有助于获得更为安全和有效的药物或生物技术产品，指导剂量选择和提高风险获益比。本指导原则是基于各个地区先前提交的含有生物标记物数据的申请经验而制定的。此类申请包括独立的生物标记物验证申请或者药品相关管理程序中上市申请的一部分（NDA/BLA/MAA）。对生物标记物数据的申请制定统一的格式将会使得跨区域之间的审评和评估交流更为简化和方便。 1.2 目的 本指南提出了关于基因组生物标记物（见ICH E151中的定义）验证申请的背景资料、结构和格式方面的建议。验证是指得出结论确认：在陈述的使用范围内，可依据生物标记物的评估结果来充分反映生物过程、反应或事件，并支持生物标记物在药物或生物技术产品的研发过程中的使用（包括从发现到批准后阶段）。如果生物标记物能直接或间接地帮助管理决策，可以向管理机构提交该生物标记物的验证申请。本指导原则的目的是为生物标记物验证申请制定一个一致推荐的结构，从而可以使不同区域的申请达到统一，并促进申请者与监管机构以及监管机构之间的讨论。在整个ICH监管区域内推荐使用一致的格式，还有助于降低申办者的负担。同时预期，本指南推荐的文件格式会促进生物标记物数据与特定产品的相关申请整合。在药物或生物技术产品开发过程中的任何时候均可进行生物标记物验证，包括从发现到批准后阶段。在适当情况下，本文件提供了一般指导原则，用于将生物标记物验证数据整合至人药注册上市许可申请的通用技术文件（CTD）格式中。这种整合的CTD格式同样适用于生物标记物数据作为提交的NDA、BLA、MAA、其他批准后监管程序的一部分，或者是回应监管机构要求的情况。 1.3 范围 本指导原则的范围是关于药物或生物技术产品开发相关（包括转化医学方法药代动力学、药效学、有效性和安全性等方面）的临床和非临床基因组生物标记物的验证申请的背景资料、结构和格式。验证申请中可以包括用作分类标记的单个基因组生物标记物或多个基因组生物标 1ICH E15中将基因组生物标记物定义为“一种可衡量的DNA和/或RNA特征，可作为一项指标指示正常生物过程、致病过程和/或对治疗方法或其他干预措施的反应”。

人用药品注册常规技术文件M4Q-中文

ICH 人用药品注册的国际技术要求 ICH三方协调指导原则 人用药品注册常规技术文件 第四部分：质量-M4Q 模块2：质量概述 模块3：质量 本指南于2000年9月，在ICH指导委员会上进入第4阶段，推荐被ICH践约三方采用。(编号方式和节标题已经被统一校订，在2002年9月11-12日华盛顿DC的会议上同意采用e-CTD。) 本指南由ICH专家工作组改进完善后，由常务方依照ICH的程序进行磋商。在程序的第4阶段，最终文件被推荐由ICH的三个践约方欧盟，日本和美国采用。

目录表 模块2 : 常规技术文件概要 (5) 2.3：整体质量概述 (QOS) .................................... 错误！未定义书签。介绍................................................... 错误！未定义书签。2. 3.S 原料药 (名称，生产商) ................................ 错误！未定义书签。 2.3.S.1一般信息(名称，生产商) ............................. 错误！未定义书签。 2.3.S.2产品(名称，生产商) ................................. 错误！未定义书签。 2.3.S.3特性 (名称，生产商) ................................ 错误！未定义书签。 2.3.S.4原料药的控制 (名称，生产商) ........................ 错误！未定义书签。 2.3.S.5参考标准或原料 (名称, 生产商) ..................... 错误！未定义书签。 2.3.S.6容器密闭系统(名称，生产商) ........................ 错误！未定义书签。 2.3.S.7稳定性 (名称，生产商) .............................. 错误！未定义书签。2.3.P 药品 (名称，剂型) .................................... 错误！未定义书签。 2.3.P.1药品的描述和成分 (名称, 剂型) ..................... 错误！未定义书签。 2.3.P.2药物发展 (名称, 剂型) .............................. 错误！未定义书签。 2.3.P.3产品 (名称，剂型) .................................. 错误！未定义书签。 2.3.P.4赋形剂控制 (名称，剂型) ............................ 错误！未定义书签。 2.3.P.5药品的控制(名称，剂型) ............................. 错误！未定义书签。 2.3.P.6参考标准或原料(名称，剂型) ........................ 错误！未定义书签。 2.3.P.7容器密闭系统 (名称，剂型) .......................... 错误！未定义书签。 2.3.P.8稳定性 (名称，剂型) ................................ 错误！未定义书签。2.3.A 附件................................... 错误！未定义书签。 2.3.A.1设备和装置 (名称，生产商) .......................... 错误！未定义书签。 2.3.A.2外来因素安全性评价 (名称，剂型，生产商) ................................ 错误！未定义书签。 2.3.A.3赋形剂............................................. 错误！未定义书签。2.3.R 地区信息....................................... 错误！未定义书签。

化学药品注册分类及申报资料要求

关于化学药品注册分类及申报资料要求部分问题答疑 1.国外上市，国内未上市药品，改变其剂型，增加适应症按几类新药申报？ 答：按照化学药品注册分类3申报，经批准后再按照补充申请增加适应症。 2.水针、粉针和静滴剂型转换按新药报批，还是按补充申请报批？是否需临床研究？是否要新药证书？ 答：未上市销售的品种按照新药申请，批准后发给新药证书。已有同品种上市销售的按照已有国家标准的药品申请，批准后不发给新药证书。水针、粉针和静滴剂型之间相互转换的申请，如果给药途径、方法、剂量等一至，一般不需进行临床研究，但是申请人必须是具备相应生产条件的药品生产企业。 3.普通片改为缓释、控释剂，其药量不变时，可否免做动物药代动力学，只进行临床药代？ 答：在《办法》附件二中第四项申报资料项目及说明的第20条中规定，速释、缓释、控释制剂应当同时提供与普通制剂比较的单次或者多次给药的动物药代动力学研究资料。因此，动物药代动力学不能免做。 4.已按化学药品受理，但尚未批准临床研究的动物组织提取物是否要退回，按生物制品的要求申报？ 答：不需要退回。申请的药品属于化学药品的，我司将按照《办法》附件二的要求进行审批；申请的药品属于生物制品的，我司将按照《办法》附件三的要求进行审批。 5.基因工程激素和酶制剂按生物制品申报，还是按化学药品申报？ 答：基因工程激素按照生物制品管理；单一成份的酶制剂按照化学药品管理，多组份的酶制剂按照生物制品管理。 6.已上市药品可否同时申报改变剂型、给药途径、适应症等？该种情况如何填写新药类别？ 答：可以。已在国内上市的药品，改变剂型的同时改变给药途径，该剂型未在国外上市的，属注册分类2；已上市的，属注册分类3。增加适应症属于补充申请，只有在原注册申请被批准后才能提出。 7.国内外资企业可否购买国外母公司已批准上市但尚未在我国注册的喷雾剂的喷雾器具和药粉在国内组装、申报新药？如进口注册进口器具和药粉组成喷雾剂，如何申报？报生产，还是进口分装？批准后有无生产期限？ 答：喷雾器具按照医疗器械管理，应当按照我局对医疗器械的要求准备申报资料；药粉属药

化学药品注册分类与申报资料要求内容

附件2:化学药品注册分类及申报资料要求 一、注册分类 1. 未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。 2. 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3. 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。 4. 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原 料药及其制剂。 5. 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6. 已有国家药品标准的原料药或者制剂。 二、申报资料项目 （一）综述资料 1. 药品名称。 2. 证明性文件。 3. 立题目的与依据。 4. 对主要研究结果的总结及评价。 5. 药品说明书、起草说明及相关参考文献。 6. 包装、标签设计样稿。 （二）药学研究资料 7. 药学研究资料综述。 8. 原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。 9. 确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。 10. 质量研究工作的试验资料及文献资料。 11. 药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。 12. 样品的检验报告书。 13. 原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。 14. 药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 15. 直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。 （三）药理毒理研究资料 16. 药理毒理研究资料综述。 17. 主要药效学试验资料及文献资料。

药品注册管理办法附件化学药品注册分类及申报要求

附件2： 化学药品注册分类及申报资料要求 一、注册分类 1.未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。 2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。 二、申报资料项目 （一）综述资料 1.药品名称。 2.证明性文件。 3.立题目的与依据。 4.对主要研究结果的总结及评价。 5.药品说明书、起草说明及相关参考文献。 6.包装、标签设计样稿。 （二）药学研究资料 7.药学研究资料综述。 8.原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。 9.确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。 10.质量研究工作的试验资料及文献资料。 11.药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。

仿制药注册申报流程及

新法规对仿制药的要求 新法规对仿制药提出了更高的要求，主要体现在以下几点： 1. 对被仿制药品选择提出要求 注册管理办法第七十四条规定--仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。一般应首先选择以进口原研药，因为原发厂产品经过系统的非临床与临床研究，安全有效性得到确认，进口时对人种差异进行了研究。其次可考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原研产品；没有进口原研产品的，有必要对市售品进行质量对比考查，择优选用，以确保仿制基础的可靠性。人体生物等效性试验与质量对比研究的参比品应是同一厂家最好相同批次产品，以全面说明其物质基础及体内过程的一致性和等效性，为桥接其安全有效性奠定更为坚实的基础。 2. 增加生产现场检查项目 注册管理办法第七十七条规定省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5 日内组织对研制情况和原始资料进行现场核查，并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的3 批样品，送药品检验所检验。样品的生产应当符合本办法第六十三条的规定。 原法规对于药物通过小试后达到中试的研究水平后批准生产，由于工艺不成熟，在验证的时候修订处方工艺后真正进入大生产；现法规规定药物由小试研究后通过中试规模完善处方工艺，用完善的处方工艺进行验证试验，保证始终如一按既定处方工艺能生产出均一稳定的样品后省局现场核查，抽取样品检验合格后，国家局对申报材料进行审评，综合结合研制现场检查和生产现场核查结果才能批准生产。这样的审批程序可解决既往申报工艺与大生产工艺不一致、大生产不可行的弊端，同时保证申报工艺的大生产可行性，质量标准针对大生产样品的适用性。只有现场核查、药审中心审评结论、生产检查及药检报告三项都过关，才能拿到药品批准文号，加强了监管力度，体现了仿制药的过程控制理念。 3. 需要提供工艺验证工作 八号资料项目要求---原料药生产工艺的研究资料：包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，尚应包括对工艺验证的资料。制剂处方及工艺研究资料：应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。工艺研究工作一般包括：实验室规模的工艺研究与优化、中试放大、生产规模的工艺验证。其中小试研究、中试放大是大生产可行性的基础，工艺的优化与中试放大是原料药从实验室过渡到工业生产不可缺少的环节，是工艺能否工业化的关键，同时对评价工艺路线的可行性、稳定性具有重要意义。随着研究工作的推进，制备工艺的不断优化，通过放大试验与工艺验证实现工业化生产。工艺验证的目的是模拟生产规模，按照生产工艺能否生产出质量均以恒定的产品，通过工艺验证，能确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品，保证工艺的一致性。因仿制药研究工艺研究目的明确，有时不用进行临床，或进行生物等效性试验或100 对临床，要求工艺验证工作必不可少，最大限度保证工艺的重现性。 4. 按照申报生产的要求提供申报资料 申报工艺与商业化生产直接对接，药品申报前必须完成中试放大与实际生产设备上的工艺放大与工艺验证等药学研究工作，保证大生产样品的质量与临床用样品的质量一致，保证临床

药品再注册申报资料要求

关于药品再注册申报资料要求 按照《药品注册管理办法》的要求，药品生产企业应当在批准文号有效期满前六个月申请再注册。为落实国家局《关于印发药品再注册和批准文号清查工作方案的通知》要求，省局受理办定于2007年7月1日前对目前批准文号有效期已满和有效期不足六个月的品种进行集中受理。受理具体要求如下： 一、药品批准文号有效起始日期记算原则 参见辽宁省食品药品监督管理局文件《转发关于印发药品再注册和批准文号清查工作方案的通知》（辽食药监注发 [2007]71号）中药品批准文号有效期起始日期计算原则。 二、不予再注册的情形及判定原则 参见辽宁省食品药品监督管理局文件《转发关于印发药品再注册和批准文号清查工作方案的通知》（辽食药监注发 [2007]71号）中不予再注册的判定原则。三、省局受理办实行集中受理制度，申报企业需要一次性申报全部有效期已满和有效期不足六个月的品种。 四、药品再注册申报资料要求 1、药品生产企业证明性文件（该项申报资料为一次性申报品种的共用资料）（1）药品生产企业证明性文件封皮见（附件1）； （2）一次性申请再注册品种的目录（一式五份、并以EXCEL格式存储U盘中），目录格式见（附件2）； （2）药品生产企业营业执照正副本及年检记录页复印件； （3）药品生产许可证正副本及其变更记录页的复印件； （4）涉及再注册品种或剂型的GMP证书的复印件； （5）企业对申报材料真实负责的保证声明（附件3）（法人签字，加盖公章）；上述证明性资料复印件需清晰、有效，每项复印件上均应加盖企业公章。 2、具体品种再注册申报资料目录，按照《药品注册管理办法》再注册申报资料要求的顺序排列各项资料。 3、药品批准证明文件及批准的变更的文件复印件 （1）国家局统一换发批准文号的品种，提供省局转发国家局“关于公布换发药

药品补充申请注册事项及申报资料要求

附件4： 药品补充申请注册事项及申报资料要求 一、注册事项 （一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项： 1.持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。 2.使用药品商品名称。 3.增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症。 4.变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。 5.变更药品规格。 6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。 7.改变影响药品质量的生产工艺。 8.修改药品注册标准。 9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。 10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。 11.申请药品组合包装。 12.新药的技术转让。 13.修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目。 14.改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等。 15.改变进口药品的产地。 16.改变进口药品的国外包装厂。 17.进口药品在中国国内分包装。 18.其他。 （二）省级食品药品监督管理部门批准国家食品药品监督管理局备案或国家食品药品监督管理局直接备案的进口药品补充申请事项： 19.改变国内药品生产企业名称。 20.国内药品生产企业内部改变药品生产场地。 21.变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10 事项外）。 22.改变国内生产药品的有效期。 23.改变进口药品制剂所用原料药的产地。 24.变更进口药品外观，但不改变药品标准的。 25.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改进口药品说明书。 26.补充完善进口药品说明书安全性内容。 27.按规定变更进口药品包装标签。 28.改变进口药品注册代理机构。 29.其他。 （三）省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项： 30.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改国内生产药品说明书。 31.补充完善国内生产药品说明书安全性内容。 32.按规定变更国内生产药品包装标签。

药品注册申报资料模版

注册分类：中药、天然药物第11类 申报资料目录 (一)综述资料 1、药品名称 2、证明性文件 3、立题目的与依据 4、对主要研究成果的总结与评价 5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献 6、包装、标签设计样稿 （二）药学研究资料 7、药学研究资料综述 8、药材来源及鉴定依据 12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准 15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质的有关资料 16、样品及检验报告书 17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料 18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 （一）综述资料 １、药品名称： 汉语拼音：

命名依据：根据《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十册》页。 ２、证明性文件： 附件１《药品生产企业许可证》复印件。 附件２《营业执照》复印件。 附件３《ＧＭＰ认证证书》复印件。 附件４《不侵权行为保证书》。 附件５《药品包装材料和容器注册证》复印件。 ３、立题目的与依据 中药“”处方来自《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十册》页。处方由、、、、、等十七味中药构成，其中的作用为清热解毒、消肿散结，利尿通淋；的作用为泻热通肠、凉血解毒，逐淤通经；的作用为清热燥湿，泻火除蒸，解毒疗疮。 因此，具有，消肿止痛的功效。对于脏腑毒热，血液不清引起的，血淋，白浊，尿道刺痛，大便秘结，疥疮，，红肿疼痛均有很好的疗效，受到广大医药工作者和患者的欢迎，市场前景广阔。所以，我们选择了这个品种,通过试验对其生产工艺及质量标准进行了研究，进一步加强了生产过程中的中间体及产品的质量控制，提高了产品的质量。 ４、对主要研究成果的总结及评价： “”收载于《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十册》，根据国家有关药品管理的政策要求，现按中药注册分类第11类要求开展有关的研究工作，现将各项研究工作总结如下： 4.1工艺研究 我们对的提取工艺进行了研究。其君药大黄的主要有效成分是蒽醌甙类物质，我们以大黄酚作为对照品，用HPLC法测定大黄酚的含量，计算提取过程中大黄酚的转移率，以确定最佳的提取条件。经试验证明水提以20倍水量为宜，即第一次8倍水量，第二次6倍水量，第三次6倍水量，大黄酚的转移率达到83.1%，提取收膏率为19.2%(比重为1.35,50℃),加入处方量的，减压干燥，粉碎后装入胶囊，成品收率为98%以上。

药品补充申请注册事项及申报资料要求

附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求一、注册事项 （一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项： 1、持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。 2、使用药品商品名称。 3、增加中药的功能主治或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症。 4、变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。 5、变更药品规格。 6、变更药品处方中已有药用要求的辅料。 7、改变影响药品质量的生产工艺。 8、修改药品注册标准。 9、替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。 10、进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。 11、申请药品组合包装。 12、新药的技术转让。 13、修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目。 14、改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等。 15、改变进口药品的产地。 16、改变进口药品的国外包装厂。 17、进口药品在中国国内分包装。 18、其它 （二）省级食品药品监督管理部门批准国家食品药品监督管理局备案或国家食品药品监督管理局直接备案的进口药品补充申请事项： 19、改变国内药品生产企业名称。 20、国内药品生产企业内部改变药品生产场地。 21、变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10事项外）。 22、改变国内生产药品的有效期。 23、改变进口药品制剂所用原料药的产地。 24、变更进口药品外观，但不改变药品标准的。 25、根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改进口药品说明书。 26、补充完善进口药品说明书安全性内容。 27、按规定变更进口药品包装标签。

(完整版)欧盟GMP附录

欧洲共同体：European Communities (EC)。 欧洲联盟：European Union (EU)，简称欧盟。 人用药品注册技术标准国际协调会：ICH 欧盟GMP附录1 无菌药品的生产 注：冻干瓶轧盖的条款自2010年3月1日开始实施。 原则 为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求。这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法和规程进行。产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。 注：本指南没有对微粒、浮游菌和表面微生物等测试方法详细进行阐述，可参阅欧洲标准或国际标准（CEN/ISO）及药典资料。 总则 1.无菌药品的生产必须在洁净区内进行，人员和（或）设备以及物料必须通过缓冲进入洁净区。洁净区应当保持适当的洁净度，洁净区的送风须经具有一定过滤效率过滤器的过滤。 2.原料配制、产品加工和灌装等不同操作必须在洁净去内彼此分开的单独区域内进行。 生产工艺可分为两类：一类是最终灭菌工艺；第二类是部分或全部工序为无菌操作的工艺。 3.应按所需环境的特点确定无菌产品的洁净级别。每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度，以尽可能降低产品（或原料）被微粒或微生物污染。 洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以达到“动态”的洁净要求。“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。“动态”是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。 应确定每一洁净室或每组洁净间的“动态”及“静态”标准。 无菌药品生产所需的洁净区一般可分为4个级别： A级：高风险操作区，如：灌装区，放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配/连接操作的区域。通常用单向流操作台/罩来维护该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。 B级：指无菌配制和灌装A级区所处的背景区域。 C级和D级：指生产无菌产品过程中重要程度较低的洁净操作区。 洁净区和洁净空气设施的级别 4.洁净区和洁净空气设施的级别应按照EN ISO 1466-1 划分级别。应将级别的划分与操作工艺环境的监测明确区分开来。在下表中给出了各级别最大允许的空气尘埃粒子浓度。

新版药品注册管理办法(2016-7-25修订稿)评析

新版药品注册管理办法（2016-7-25修订稿）的解读 版本概况：发布日期：2016年7月25日，征求意见至2016年8月26日 药审机构的职能 原文：第十条：药审机构可根据产品风险和技术审评需要提出现场检查、样品注册检验等要求，并综合现场检查、样品注册检验等报告做出技术审评结论。 评析：这条看起来很平常。可是FDA就是这么干的。也就是说，民间猜测的CFDA 的模式会趋向于美国FDA的模式是真的。CDE可能变成一个大中心，独立进行受理，收回省局的受理、批准权。省局将只有日常监管和补充申请审核的权利。而且 CDE可以发起有因核查、复核检验。FDA并非以复核检验为申报必须条件，一切都是因风险而选择的。那以后中检院的职能会不会有所改变呢？这里的药审机构定义是CDE，注意，是CDE，因为规定了国家局的职能是建立科学规范、完善高效的审评审批体系，省局没这职能，所以不包含省局技术审评部门。 由此省局职能只剩下日常管理，上市监查，被“抄报”。上市许可，这次的征求意见稿里不分新药和还是仿制药，一句话：向食品药品监管总局提出上市申请，食品药品监管总局作出行政许可决定的过程。同时看一眼第一百零五条食品药品监管总局对药品有效性、安全性和质量可控性等没有影响的变更，实施备案管理。备案管理都是总局的了。省局注册处已名存实亡…… 药品注册申请类别 原文：第三条药品注册申请包括药物临床试验申请、药品上市申请、药品上市后注册事项变更的补充申请以及延续申请。 评析：药品注册申请类别已简化为临床申请、上市申请和补充申请三类，不再区分药品注册申请为新药还是仿制药 申请人主体资格 原文：第四条申请人是指提出药品注册申请并能依法承担民事责任的境内主体或者境外合法制药厂商。

药品注册申报资料的体例与整理规范

药品注册申报资料的体例与整理规范 为加强药品注册纸质申报资料的规范管理，特制定本规范。当申报资料同时进行CTD 格式提交时，纸质申报资料的体例设置必须与CTD 申报格式电子文档相一致。 1.2 纸张规格 申报资料使用国际标准A4型（297mm×210mm）规格、纸张重量80g, 纸张全套双面或全套单面打印，内容应完整、清楚，不得涂改 1.申报资料的体例要求 1.1字体、字号、字体颜色、行间距离及页边距离 1.1.1 字体 中文：宋体 英文：Times New Roman 1.1.2 字号 申报资料封面：加粗4号；目录：小4号；正文内容格式：小4号字；表格： 5号字，采用三线表；脚注：5号字； 英文： 12号字。 1.1.3 字体颜色 黑色 1.1.4 行间距离及页边距离 行间距离： 单倍。如果文中有分段序号，则序号必须有括号，比如： (1),(2)或①，②等 纵向页面： 左边距离不小于2.5厘米、上边距离不小于2厘米、其他边距不小于1厘米。 横向页面： 上边距离不小于2.5厘米、右边距离不小于2厘米、其他边距不小于1厘米。 页眉和页脚：信息在上述页边距内显示，保证文本在打印或装订中不 丢失信息。 1.2 公式格式 1.2.1 公式位置 不带编号公式，直接采用居中格式，注意去掉公式前的空格 带编号公式，公式居中，编号右靠齐，编号格式：(各章序号-公式 序号)，例如 1100()2d 2d Z Z n evp sat Z i i i K T T r z H P X r z ππ=-=?∑?? (3-2) 微分符号：所有公式中的微分符号“d”均为正体。 公式为正文内容，通常其后的参数说明应提行顶格

药品注册资料整理要求及注册程序

药品注册申请程序及资料整理要求 申报资料整理要求 申报资料完成后课题组应向注册部提供1套原件，2+1套资料袋。其中1套原件交省局（注册部负责更换资料），注册申请表、研制情况申报表各5份（公司公章由注册部统一盖）， 应同时提供注册申请表的电子版，注意申请表应为RVT格式。 补正资料通知下达后，需补正的资料请交1套给注册部，其余6+1套资料课题组自行补正，寄送资料1周前注册部通知课题组提交全部资料（包括纸质资料和全部资料的pdf文件），由注册部负责替换、存档。 补充申请：国家审批的，提供资料3套，申请表5份。省局审批的，提供资料1套，申请表5份。 化学药品6类：申报时应提供药品注册申请表、药品研制情况申报表、药品生产现场检查申请表（生产时间应安排在递送资料2周后）各5份。应提供单独的生产工艺规程，以便进行生产现场检查。生物等效性试验完成后，填写研制情况申报表（仅需填写临床信息），提交5套临床资料（其中3套要求完整图谱）。 申报生产时，要对临床批件中所提意见进行答复，答复意见放在资料最上方。 6类药的化学名称应与所仿制的品种完全一致（以申报时国家局网站公布的名称为准）。 注射剂不需29、30号资料。其他制剂需准备生物等效性临床方案。 复方固体制剂：主要活性成分按等比例增减的，辅料种类不改变，按照不同规格进行申报；主要活性成分不等比例的，按照不同品种进行申报。 注册申请表的填写： 一个规格填写一份注册申请表，研制情况申请表也是一个规格一份表。不同规格可只准备同一套资料。 原料为化药3类，制剂为化药6类的，申请表中原料的申报阶段为生产。 如需减免临床，资料3中应提供依据。 如需特殊审批，应填写特殊审批申请表，并按照《药品注册管理办法》中相关规定准备单独成卷资料。申报化学1类药和肿瘤、艾滋治疗药物均需申请特殊审批。 申请表15项应将同期申报的原料和其它规格的情况填写清楚。如申报品种为改变酸根、碱基的，前期已申报同类品种的，也应在15项填写。 16项包材应按照YBB标准名称填写完整。 19项所用辅料有型号规格区分的，应在表格中注明 28项中，生产地址应与生产许可证中登记的地址完全一致。 33项应填写所有委托试验的研究机构，请勿遗漏。 研制情况申请报表的填写：（请务必区分临床前用表和临床后用表） 表中研究地点应填写具体地址（**市**路**号**幢）； 药学研究注明样品检验机构（单独一行）

国药准字申办资料和流程

国药准字申办资料和流程 申报药品所需资料： 1．药品生产经营许可证、生产批件（文） 2．GMP证书 3．药品省级药检单 4．药品价格审批表 5．药品成本核算申报表 6．药品说明书 7．国家中药保护证书 8．进口注册证 9．国家专利证书 10．申请价格水平建议等相关资料（当地省份政府定价物价单） 11．法人委托书 12．药品注册标准 （一）新药生产审批 注1：特殊药品注册检验60日完成。 注2：技术审评中的120日/100日，120日是指新药审评时限，100日是指实行快速审批品种药品时限。药品审评中心技术审评的40日/25日，40日是指新药审评时限，25日是

指实行快速审批品种药品时限。

注：按照《药品注册管理办法》的规定，属于注册分类9的中药注射剂和国家食品药品监督管理局规定的注册分类9的其他中药、天然药物制剂，应当进行临床试验。此类申请的审批首先按照流程I进行，临床试验完成后，再按照流程II进行。 许可程序： （一）受理： 申请人向省局受理部门提出申请，按照本《须知》第六条所列目录提交申请材料，工作人员按照“《药品注册管理办法》附件一：中药、天然药物注册分类及申报资料要求”对申请材料进行形式审查。申请事项依法不需要取得行政许可的，应当即时告知申请人不受理；申请事项依法不属于本行政机关职权范围的，应当即时作出不予受理的决定，并告知申请人向有关行政机关申请；申请材料存在可以当场更正的错误的，应当允许申请人当场更正；申请材料不齐全或者不符合法定形式的，应当当场或者在五日内一次告知申请人需要补正的全部内容，逾期不告知的，自收到申请材料之日起即为受理；申请事项属于本行政机关职权范围，申请材料齐全、符合法定形式，或者申请人按照本行政机关的要求提交全部补正申请材料的，应当受理行政许可申请。 （二）省局审查与申请资料移送： 省级食品药品监督管理局自申请受理之日起5日内组织对生产情况和条件进行现场核查；抽取连续3个生产批号的样品，并向药品检验所发出注册检验通知。并在30日内完成现场核查、抽取样品、通知药品检验所进行注册检验、将审查意见及核查报告连同申请人的申报资料一并报送国家食品药品监督管理局等工作，同时将审查意见通知申请人。 （三）药品注册检验： 药品注册检验与技术审评并列进行。 药品检验所在接到注册检验通知和样品后，应当在30日内完成检验，出具药品注册检验报告，并报送国家食品药品监督管理局，同时抄送通知其检验的省级食品药品监督管理部门和申请人。特殊药品和疫苗类制品的注册检验可以在60日内完成。 按照《药品注册管理办法》第三十二条规定，必须在指定的药品检验所进行的临床试验用样品检验，按照前两款时限的要求执行。 需要进行样品检验和药品标准复核的，药品检验所应当在60日内完成。特殊药品和疫苗类制品的样品检验和药品标准复核可以在90日内完成。 （四）技术审评： 注册分类1-8的注册申请，国家食品药品监督管理局药品审评中心按照有关的技术审评原则，在120日内完成技术审评（符合《药品注册管理办法》第四十八条规定的快速审批药品在100日内完成技术审评）。对于不符合技术审评要求的，发给补充资料通知，申请人在4个月内补充资料；药品审评中心收到补充资料后，在40日（符合《药品注册管理办法》第四十八条规定的快速审批药品在25日内完成技术审评）内完成补充资料的审查。未能在规定的时限补充资料的，对该申请予以退审。 注册分类9的注册申请，国家食品药品监督管理局药品审评中心按照有关的技术审评原则，在80日完成技术审评，对于不符合国家食品药品监督管理局药品审评中心技术审评要求的，发给补充资料通知，申请人在4个月内补充资料，药品审评中心收到补充资料后，在27日内完成补充资料的审查。 （五）行政许可决定： 国家食品药品监督管理局在完成技术审评后20日内完成审批；20日内不能完成审批的，经主管局领导批准，可以延长10日；时限延长超过10日的，须报国务院批准。经审查，认

药品补充申请注册申报资料项目及说明

药品补充申请注册申报资料项目及说明 1.药品批准证明文件及其附件的复印件： 包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如药品注册批件、补充申请批件、商品名批准文件、药品标准颁布件、药品标准修订批件和统一换发药品批准文号的文件、《新药证书》、《进口药品注册证》、《医药产品注册证》等。附件包括上述批件的附件，如药品标准、说明书、标签样稿及其他附件。 2.证明性文件： （1）申请人是药品生产企业的，应当提供《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。申请人不是药品生产企业的，应当提供其机构合法登记证明文件的复印件。由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供外国企业常驻中国代表机构登记证复印件。境外制药厂商委托中国药品注册代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国药品注册代理机构的营业执照复印件。 （2）对于不同申请事项，应当按照“申报资料项目表”要求分别提供有关证明文件。 （3）对于进口药品，应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证文书及其中文译本。其格式应当符合中药、天然药物、化学药品、生物制品申报资料项目中对有关证明性文件的要求。 除变更药品规格、改变产地、改变制药厂商和注册地址名称外，生产国家或者地区药品管理机构不能出具有关证明文件的，可以依据当地法律法规的规定做出说明。 3.修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明。 4.修订的药品标签样稿，并附详细修订说明。 5.药学研究资料： 根据对注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药学研究试验资料和必要的原注册申请相关资料，申报资料项目按照附件1～3中相应的申报资料项目提供。 6.药理毒理研究资料： 根据对注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药理毒理研究的试验资料和必要的国内外文献资料，申报资料项目按照附件1～3中相应的申报资料项目提供。 7.临床研究资料： 要求进行临床研究的，应当按照附件1～3中相应的申报资料项目要求，在临床研究前后分别提交所需项目资料。不要求进行临床研究的，可提供有关的临床研究文献。

药品注册分类及注册流程

目 录 1. 化学药品注册分类 2. 境内申请人新药申报 流程 3. 化学药品申报资料要求 4. 化学药品临床试验要求化学药品注册分类

1.未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。 2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药 及其制剂。 5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。 以上，属注册分类1~5 类按新药申报程序申请注册， 6 类按仿制药申请程序申请注册。 境内申请人，新药申报流程（以上注册分类中1~5 类申报流程）

准备报临床申报资料（具体资料项目要求附后） 向省食品药品监督管理局报送申请资料 拿到受理号，相关进度， 便可以从SFDA 网站上 查询 https://www.sodocs.net/doc/7a10728564.html, 省局，受理，5工作日内组织对药物研制情况及原始资料进行现场核查；30工作日内完成现 场核查，将初审意见，《药品注册研制现场核查报告》，申报资料送交 国家食品药品监督管理局药品审评中心（ CDE ） CDE 对申报资料进行技术审评（90工作日） 如果必要，CDE 将要求申请人补充资料 （补充资料准备时间 4个月，审评30工作日，一般最多要求补充 CDE 完成审评，提出技术审评意见，送国家食品药品监督管理局（ SFDA ）审批 符合规定，SFDA30工作日内作出审批，发给 《药物临床试验批件》 临床试验备案（SFDA,申报省局，临床试验基地所在省局 3处备案） 进行药物临床试验 临床试验完成后，准备报生产申报资料 审评进度，审评人员名 单及联系方式可以从 CDE 网站查询。 https://www.sodocs.net/doc/7a10728564.html, 2次）