降脂药普罗布考改善NASH大鼠肝脏脂肪变性的机制

降脂药普罗布考改善NASH大鼠肝脏脂肪变性的机制

吴蓉;吴小翎;刘波;张伟;高静;肖晓秋;张霞

【摘要】目的：探讨降脂药物普罗布考对非酒精性脂肪性肝炎大鼠肝脏病理、血清学指标的改善作用、对肝脏胆汁酸受体FXR及下游基因、蛋白SHP、SREBP-1C表达的影响。方法雄性SD大鼠40只，随机平均分4组：（1）正常对照组，予普通饲料；（2）高脂组，予高脂饲料；（3）普罗布考对照组，予普通饲料及普罗布考灌胃（500 mg/kg· d-1）；（4）普罗布考干预组，予高脂饲料及普罗布考灌胃（500 mg/kg· d-1）。15周后处死，检测各组大鼠血清转氨酶、血脂、胆汁酸，同时取肝组织，切片行HE染色及病理评分；RT-PCR及Western Blot 的方法检测肝组织FXR、SHP及SREBP-1C基因及蛋白的表达水平。结果与高脂组比较，普罗布考干预组肝脏脂肪变性及炎症浸润程度明显减轻，血清ALT （126.40±52.56 vs 80.18±22.90 U/L，P<0.01）、AST（250.40±30.45 vs 179.45±41.14 U/L，P<0.01）及胆固醇（2.7±0.2 vs 2.4±0.3 mmo l/L，

P<0.01）、游离脂肪酸（0.734±.0.11 vs 0.557±0.19 mmol/L，P<0.05），胆汁酸（48.3±11.6 vs 24.9±17.7μmol/L，P<0.01）的水平显著降低；FXR、SHP mRNA及蛋白表达水平显著上升（P<0.05），SREBP-1C mRNA及蛋白表达则显著降低（P<0.05）。结论普罗布考改善NASH大鼠肝功及肝脏脂肪变性的作用与上调胆汁酸受体FXR的表达水平有关。%Objective To determine the effects of probucol on serum parameters and liver histopathology in rats with non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and explore the mechanisms. Methods Forty male Sprague-Dawley rats were randomly assigned into 4 equal groups, namely the normal control group (NC group) with a standard feeding, high-fat diet group (HD group) fed with a high-fat diet,

probucol (500 mg/kg daily) control group (NP group) fed with standard diet, and probucol group fed with a high-fat diet (HP group). After 15 weeks of feeding, the rats were euthanized for histopathological inspection of the liver with HE staining and detection of farnesoid X receptor (FXR), SHP and SREBP-1C expressions using semi-quantitative RT-PCR and Western blotting. Results After the 15-week feeding, the rats in HP group had significantly lower levels of serum ALT, AST, cholesterol, bile acid, and free fatty acid than those in HD group (P<0.01 or 0.05). Compared with the normal control group, high-fat diet feeding resulted in significantly decreased mRNA and protein levels of FXR and SHP (P<0.05) and significantly increased SREBP-1C level (P<0.05). These high-fat diet-induced gene expression changes were reversed by probucol intervention (P<0.05). Conclusion Probucol treatment has beneficial effects on serum parameters, hepatic steatosis, and lobular inflammation in high-fat diet-induced NASH possibly by up-regulating FXR expression.

【期刊名称】《南方医科大学学报》

【年(卷),期】2014(000)005

【总页数】5页(P731-735)

【关键词】非酒精性脂肪性肝炎;普罗布考;法尼醇X受体;固醇调节元件结合蛋白1c

【作者】吴蓉;吴小翎;刘波;张伟;高静;肖晓秋;张霞

【作者单位】重庆医科大学附属第二医院消化内科，重庆 400010;重庆医科大学

附属第二医院消化内科，重庆 400010;重庆医科大学附属第二医院消化内科，重

庆 400010;重庆医科大学附属第二医院消化内科，重庆 400010;重庆医科大学附

属第二医院病理科，重庆 400010;重庆医科大学生命科学研究院，重庆 400016;

重庆医科大学附属第二医院消化内科，重庆 400010

【正文语种】中文

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）疾病谱之一，

可能发展为肝硬化，甚至诱发肝细胞癌（HCC）［1］。及早干预及治疗在临床中显得尤为重要。

普罗布考（probucol）又称丙丁酚，分子式：C31H48O2S2，化学结构名为：

4.4-［（1-甲基乙基）二硫］双［26-二（1.1-二甲基乙基）苯酚］［2］。普罗布考是一种双酚类的降脂药物，可降低血清胆固醇，主要用于治疗家族性高胆固醇血症。近年来其显著的抗氧化应激及炎症应激的作用，在心血管和神经内科的应用中可稳定动脉粥样硬化斑块，减少心脑血管事件的发生，故受到广泛的应用和关注。普罗布考治疗非酒精性脂肪性肝病的应用研究相对较少，有临床人体研究表明其对肝功能有明显的改善作用［3-4］，但其作用的分子机制鲜见报道。

肝脏是合成胆固醇的重要场所，而胆固醇代谢的主要途径是转化为胆汁酸排出体外。除了甘油三酯，肝内胆固醇及胆汁酸的过度沉积会造成肝脏严重损害。胆汁酸受体（farnesoid X receptor,FXR），参与机体胆固醇及胆汁酸的调节，并对脂质代谢亦有调节作用［5］。本文将探讨降低胆固醇的药物普罗布考，是否通过作用于FXR改善肝脏脂肪变性及炎症改变。

1.1 实验动物和饲料

SPF级雄性约4周龄Sprague-Dawley（SD）大鼠，购自重庆医科大学实验动物

中心。实验动物饲养于重庆医科大学实验动物中心SPF级。每天12 h/12 h灯光

白昼交替照射，室内温度控制22～24℃，湿度40～60%。实验动物自由饮水及

进食。高脂饲料的组分为：15%猪油，2%胆固醇，83%普通饲料，由上海斯莱克实验动物中心供应。正常饲料由重庆医科大学实验动物中心提供。所有动物的饲养及实验处理均遵照重庆医科大学实验动物伦理委员会的章程及规定。

1.2 分组

雄性SD大鼠40只，随机分4组：（1）正常组10只（NC组），予以普通饲料加生理盐水灌胃；（2）高脂组10只（HD组），予以高脂饲料加生理盐水灌胃；（3）普罗布考对照组10只（NP组），予以普通饲料同时加普罗布考灌胃（500 mg/kg·d-1，15周）；（4）普罗布考干预组10只（HP组），予以高脂饲料同

时加普罗布考灌胃（500 mg/kg·d-1，15周）。普罗布考生产厂家为：齐鲁制药有限公司。

1.3 标本的采集及处理

每周准确称大鼠体质量，精确计算药物的灌胃剂量。第15周末处死动物。取右心室血并分离血清，用于血清学指标检测。取肝脏组织，行病理组织检查。一部分保存于液氮中留备RT-PCR及WESTERN BLOT检测。

1.4 检测血清肝功、血脂及胆汁酸水平

利用全自动生∶化分析仪检测大鼠血清ALT、AST、TG、TCHO、FFA及TBA水平。

1.5 肝脏病理组织学检测

由有经验的病理科医师进行病理评分。评分标准依据美国国立卫生研究院非酒精性脂肪性肝炎临床研究网病理工作组2005年所制定的标准，即非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）活动度积分（a NAFLD activity score,NAS）［6］。

1.6 半定量PCR的检测方法

按照高纯总RNA快速提取试剂盒（北京百泰克生物技术有限公司）说明书抽取肝脏组织总RNA，并分别测定其浓度和逆转录为cDNA（Fermentas公司）。cDNA模板在TaqDNA聚合酶（北京康为世纪生物科技有限公司）催化下进行PCR扩增。FXR、SREBP-1C及 SHP引物由上海生物工程有限公司合成。FXR：

上游5'-aagaccagattgctttgctca-3'，下游5'-cctccaagacatcagcat ctc-3'；SHP：上游5'-acgcatacctgaaaggcacta-3'，下游5'-tg tcaacatctccgatgacag-3'；SREBP-1C：上游5'-agggagttctc agatgctcttg-3'，下游5'-tggcagttgatgtagaggctaa-3'；内参β-Actin引物1：（由大连TaKaRa公司合成）上游5'-cctgaagtaccccattgaacac-3'，下游5'-ctcattgccgatagtgatg acc-3'。内

参β-Actin引物2：上游5'-tgacggtcaggtcatca ctatcggcaatga-3'下游：5'-ttgatcttcatggtgataggagcgaggg ca-3'。扩增产物相对分子质量分别是425，240，397和562，259 bp。扩增条件为：94℃预变性4 min，94℃变性30 s，退火温度为60℃30 s，72℃延伸45 s，循环38次，72℃延伸5 min。PCR产物10 μl在2%琼脂糖凝胶上进行电泳。采用Bio-Rad凝胶成像分析系统扫描目的条带，Quantity one分析软件测电泳图谱每条带的灰度值。计算样本各目的基因与

内参β-actin条带光密度值的比值，从而反应所扩增的目的基因的相对表达水平。

1.7 Western blot的检测方法

按照组织RIPA裂解液（百泰克，北京）说明书提取肝组织总蛋白。BCA蛋白浓

度测定试剂盒（百泰克，北京）测定蛋白浓度，蛋白100℃变性5分钟后，行SDSPAGE电泳，每孔蛋白上样量为80 μg，湿转。TBST配置的5%脱脂奶粉室

温封闭1 h后孵育一抗（FXR、SHP、SREBP-1C购自Santa Cruz公司，GAPDH 购自上海康成，稀释比例1∶1000，）和二抗（辣根过氧化物酶标记山羊抗鼠IgG：1∶5000，上海康成）。将PVDF置于NEN化学发光试剂中增强反应1～3 min。在暗室中使X光片爆光，常规方法显影，定影，并扫入凝胶成象系统进行图象分

析，用Quantity one分析条带的灰度值，计算光密度比值（OD值）。

1.8 统计学分析

应用SPSS 17.0统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差表示，每组均对方差齐性进行检验，组间比较采用单因素方差分析检验（one-way ANOVA），P ＜0.05为统计有显著意义。

2.1 普罗布考对NASH大鼠血清学代谢指标的影响

与NC组相比较，HD组大鼠血清转氨酶（ALT、AST）及胆汁酸水平显著增高

（P＜0.01），HP组血清ALT、AST及胆汁酸水平则较HD组显著下降（P＜

0.01）。

HD组大鼠血清胆固醇（TC）及游离脂肪酸（FAA）水平较NC组显著增高（P＜0.01，P＜0.05），HP组胆固醇及游离脂肪酸水平较HD组则显著降低（P＜0.01，P＜0.05），但各组血清甘油三酯水平没有显著差异（P＞0.05，表1）。

2.2 普罗布考对NASH大鼠肝组织病理的影响

各组肝组织HE染色后，NC及NP组显示正常的肝组织结构，HD组可见显著的

大细胞为主的脂肪变性及炎症细胞浸润，而药物干预HP组，上述镜下病变有显著改善（图1）。根据非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）活动度积分（a NAFLD activity score,NAS）评分标准，光镜下评估各组大鼠肝组织细胞脂肪变性、炎症浸润、气球样变的程度，HD组大鼠此三项指标均显著高于NC组（P＜0.01，P＜0.01，P＜0.05），而HP组的脂肪变性程度、小叶炎症病灶数量较HD组显著降

低（P＜0.05），但气球样变病理评分没有显著差异（P＞0.05，表2）。

2.3 普罗布考对NASH大鼠FXR、SHP及SREBP-1C mRNA及蛋白表达的影响

与NC组比较，HD组FXR、SHP mRNA及蛋白表达水平显著降低（P＜0.05），而SREBP-1C mRNA及蛋白表达水平显著上升（P＜0.05）。与HD组比较，经

普罗布考干预治疗后，HP组FXR、SHP mRNA及蛋白表达水平显著上升（P＜

0.05），SREBP-1C mRNA及蛋白表达水平则显著降低（P＜0.05，图2、3）。

本实验高度模拟现代生活中非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发病模式：高脂饮食，多坐少动的生活方式，成功建立了NASH大鼠动物模型。该模型具有典型的NASH病理特征，如：广泛的大细胞性脂肪变性，小叶炎症细胞浸润，与上述病

理变化相一致的是，肝损伤敏感血清学指标ALT、AST显著增高。此外，高脂饮

食干扰了肝脏正常的脂质代谢，增加了血清总胆固醇、游离脂肪酸、胆汁酸水平。而经普罗布考干预治疗后，大鼠肝脏的脂肪变性得以明显改善，上述血清学指标，除甘油三酯外均有显著降低，为此我们检测了与肝脏脂质代谢及胆汁酸代谢的FXR，观察其表达对肝脏脂肪变性的作用。

FXR是核受体超家族中的成员之一，其主要高表达在肝脏、肠道、肾脏，在脂肪

组织中有少量的表达［7］。其直接作用于小分子异二聚体伴侣（small heterordimer partner,SHP），通过抑制胆固醇7α-羟化酶的转录，降低胆固醇

的合成［8］。FXR活化后可下调肝内胆汁酸输入泵：钠离子依赖的牛黄酸协同转运蛋白，降低胆汁酸从血清向肝细胞内的输入［9］。此外，FXR激活后可上调肝内胆汁酸输出泵及多药耐药性相关蛋白，从而增加胆汁酸的输出［10］，由肝细

胞进入到胆道。最新的研究表明，FXR基因缺失小鼠，肝脏湿重显著增加，肝脏

有明显的脂肪变性、气球样变及小叶炎症，伴随有血清转氨酶、胆红素及胆汁酸的增加［11］。

可以看到在我们的实验中，高脂喂养组非酒精性脂肪性肝炎大鼠的肝内FXR显著

降低，伴随血胆固醇、胆汁酸浓度显著增加。而在普罗布考干预组中FXR、SHP

的mRNA及蛋白表达水平是显著降低。伴随的是肝脏的脂肪变性也有的显著改变，肝功能转氨酶水平、胆汁酸浓度也有显著下降。我们推测，普罗布考可激活FXR，FXR的激活可抑制胆固醇合成胆汁酸，从而避免了胆汁酸聚集所导致的肝脏炎症

损害。

FXR不仅调节胆固醇的代谢，并调节肝脏的脂质代谢，其激活SHP，可抑制下游

的固醇元件结合蛋白（sterol regulatory element bingding protein-1C, SREBP-1C）［12］，SREBP-1C亦是脂质代谢中重要环节，其可作用于下游靶基因的乙酰辅酶A羧化酶，脂肪酸合成酶［13］，促进脂质的从头合成。实验也证实，短期内抑制SREBP-1C的表达可逆转高脂喂养小鼠的肝脏脂肪变性［7］。

我们的实验观察到，高脂高胆固醇饮食导致了FXR基因及蛋白水平的降低，其下

游调节基因SREBP-1c及其蛋白表达水平显著增加，从而增加了肝脏脂质的合成，即脂肪肝的形成，而普罗布考干预组的FXR显著增加，而基因SREBP-1c及其蛋

白水平的显著降低，而FXR通过SHP负调控SREBP-1c的表达，使脂质合成相关基因表达降低，从而降低了肝脏脂质的从头合成，从而改善脂肪变性［15］。

综上所述，普罗布考使得大鼠肝内FXR的表达增加，以及下游的SHP表达增加，抑制胆固醇的合成，从而间接减少了胆汁酸的生成，减轻了其对肝脏的损害。其激活后，亦可通过上调SREBP-1c的作用从而降低肝内脂质的从头合成，最终改善

肝脏的脂肪变性。有实验证实：FXR激动剂［16］可改善肝脏炎症及减轻肝脏脂

肪变性，FXR已经成为脂肪肝治疗新靶点。本实验有望为普罗布考的临床实验及

应用提供有益的依据。

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降脂药普罗布考改善NASH大鼠肝脏脂肪变性的机制

降脂药普罗布考改善NASH大鼠肝脏脂肪变性的机制 吴蓉;吴小翎;刘波;张伟;高静;肖晓秋;张霞 【摘要】目的：探讨降脂药物普罗布考对非酒精性脂肪性肝炎大鼠肝脏病理、血清学指标的改善作用、对肝脏胆汁酸受体FXR及下游基因、蛋白SHP、SREBP-1C表达的影响。方法雄性SD大鼠40只，随机平均分4组：（1）正常对照组，予普通饲料；（2）高脂组，予高脂饲料；（3）普罗布考对照组，予普通饲料及普罗布考灌胃（500 mg/kg· d-1）；（4）普罗布考干预组，予高脂饲料及普罗布考灌胃（500 mg/kg· d-1）。15周后处死，检测各组大鼠血清转氨酶、血脂、胆汁酸，同时取肝组织，切片行HE染色及病理评分；RT-PCR及Western Blot 的方法检测肝组织FXR、SHP及SREBP-1C基因及蛋白的表达水平。结果与高脂组比较，普罗布考干预组肝脏脂肪变性及炎症浸润程度明显减轻，血清ALT （126.40±52.56 vs 80.18±22.90 U/L，P<0.01）、AST（250.40±30.45 vs 179.45±41.14 U/L，P<0.01）及胆固醇（2.7±0.2 vs 2.4±0.3 mmo l/L， P<0.01）、游离脂肪酸（0.734±.0.11 vs 0.557±0.19 mmol/L，P<0.05），胆汁酸（48.3±11.6 vs 24.9±17.7μmol/L，P<0.01）的水平显著降低；FXR、SHP mRNA及蛋白表达水平显著上升（P<0.05），SREBP-1C mRNA及蛋白表达则显著降低（P<0.05）。结论普罗布考改善NASH大鼠肝功及肝脏脂肪变性的作用与上调胆汁酸受体FXR的表达水平有关。%Objective To determine the effects of probucol on serum parameters and liver histopathology in rats with non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and explore the mechanisms. Methods Forty male Sprague-Dawley rats were randomly assigned into 4 equal groups, namely the normal control group (NC group) with a standard feeding, high-fat diet group (HD group) fed with a high-fat diet,

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普罗布考对肾脏缺血再灌注损伤大鼠的保护作用及机制 杨成;任星峰;彭隽 【摘要】目的观察普罗布考对缺血再灌注大鼠肾脏氧化应激损伤的保护作用,同时探讨其作用机制.方法雄性SD大鼠30只,随机分为假手术组(S组)、缺血再灌注组(IR组)、普罗布考治疗组(P+IR组),每组10只.P+IR组大鼠每天用普罗布考(500 mg/kg)灌胃,S组和IR组大鼠每天用等量温开水灌胃.1周后制备肾缺血再灌注大鼠模型:3组大鼠都摘除右肾,IR组和P+IR组用无创动脉夹夹闭左侧肾动脉,30 min 后松夹恢复血流再灌注.再灌注后S组和IR组每天温开水灌胃,P+ IR组每天普罗布考灌胃,连续1周.1周后处死所有大鼠,留取血及肾组织标本,检测大鼠各项血液生化指标,观察肾组织病理学改变.结果与IR组相比,P+IR组血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、血脂水平明显降低(均 P<0.05),血清和肾组织中SOD活性明显上升、MDA 含量明显下降(均 P<0.05),肾组织病理损伤减轻,肾指数明显改善(P<0.05).结论普罗布考能提高缺血再灌注损伤大鼠血及肾组织中SOD活性,改善肾功能,降低血脂水平,减轻肾组织病理损伤,发挥肾脏保护作用.%Objective The aim of the study was to investigate the protective effect of probucol on oxidative stress injury in rats with ischemia-reperfusion injury(IRI)and its mechanism. Methods Thirty male Sprague-Dawley rats were randomly di-vided into sham operation group(S group),ischemia-reperfusion group(IR group),and probucol treatment group(probucol+IR group,P+IR group).Rats in the S and IR groups were fed with warm water every day,and rats in P+IR group were treated with probucol.After 1 week,rat model of renal ischemia and reperfusion was established.Right kidneys of the rats were re-moved.In IR and P+ IR groups,the left renal artery was clamped with a non-invasive

普罗布考 硫普罗宁

1．临床上常用降脂药的分类及作用机制并各列举其代表药物。 调酯药称为降酯药，至少是不严密的或者是不专业的 原因之一：如他汀类降低胆固醇同时升高HDL10％左右 ①胆酸螯合剂类(树脂类) 考来烯胺(Cholestyramine) 降脂机制阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出，促进胆固醇的降解。 机理：碱性阴离子交换树脂，肠道内不可逆结合胆汁酸，阻碍胆固醇吸收，造成肝细胞内胆固醇减少，反馈上调LDL受体，加速LDL分解 缺点：异味，消化不良，影响脂溶性维生素吸收。 ②烟酸及其衍生物类 阿西莫司 降脂机制：抑制脂肪组织中的脂解，减少肝脏中VLDL合成和分泌，抑制肝胆固醇合成。 缺点：面红，胃部不适，高尿酸血症，溃疡，肝损等 ③苯氧芳酸类(贝特类) 氯贝特 降脂机制：它主要是通过抑制腺苷酸环化酶，使脂肪细胞内cAMP含量减少，抑制脂肪组织水 解，使血中非酯化脂肪酸含量减少，导致肝脏VLDL合成及分泌减少。同时它可使脂蛋白脂酶的活性增强，加速VLDL及TG的分解代谢。这些，终使血中VLDL、TG、LDL-C及TC的含量减少。另外，它还可通过抑制肝细胞对胆固醇的合成及增加胆固醇从肠道的排泄，使血中TC含量减少。 患者既往服用贝特类诉胃肠道反应较重。 ④HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类) 辛伐他汀 降脂机制：通过对HMG-CoA（β-羟-β-甲基戊二酰辅酶A）还原酶的抑制而起作用。HMG- CoA在HMG-CoA还原酶的作用下转变成甲瓦龙酸，这是胆固醇合成的一个中间环节。他汀类药物化学结构中的开放酸部分和HMG-CoA相似，它们竞争性抑制甲瓦龙酸的形成，从而降低胆固醇的合成。反馈上调LDL受体，加速LDL分解 ⑤脂质抗氧化剂 普罗布考 降脂机制：通过增强肝内和动脉壁的高密度脂蛋白与B类Ⅰ型清道夫受体(SR-BI)的结合,促进胆固醇逆转运,发挥降脂作用。同时,普罗布考的两个酚羟基结构决定了其作为氧离子捕捉剂和断链抗氧化剂的特性。酚羟基与氧离子结合后形成稳定的酚氧基,从而降低血浆氧自由基浓度,抑制 ox-LDL的形成。 ⑥多烯脂肪酸类(鱼油类) 鱼油烯康 降脂机制：抑制了肝内脂质及脂蛋白的合成，促进胆固醇从粪便中排出。另外，它还能扩张冠状动脉，减少血栓形成，延缓动脉粥样硬化的进程，减低冠心病的发病率。抑制肝脏VLDL合成 缺点：腥臭味 ⑦天然药物类 5. 胆固醇吸收抑制剂：依折麦布（最近有研究显示依折麦布与他汀类药物合用促进斑块消退）

常用护肝药物的类型及作用机制

护肝药物的类型及作用机制 共八大类。 一、常用的护肝药物 1.基础代谢类药物：主要包括维生素及辅酶类。 主要是各种水溶性维生素，如维生素C、复合维生素B（含维生素B1、维生素B2、维生素B6、烟酰胺、泛酸钙）、维生素E。维生素C具有可逆的还原性，在体内形成单独的还原系统，起到递氢作用，参与氧化还原反应，减轻肝细胞的脂肪变性、促进肝细胞再生及肝糖原合成。复合维生素B是糖代谢、组织呼吸，脂质代谢、蛋白质代谢所需辅酶的重要组成成分。维生素E有促进肝细胞再生作用。 酶和辅酶类药物是生物的催化剂，纠正人体的功能失调，恢复机体的正常代谢。辅酶A（COA）、为体内乙酰化反应的辅酶，对糖、脂肪、蛋白代谢有重要的作用。三磷酸腺甘（ATP）是含有高能磷酸键的物质，是体内器官活动的信使或递质，能供给机体生理生化反应所需要的能量。肌苷进入细胞后转变为肌苷酸，进而变为三磷酸腺苷参与细胞代谢。在肝细胞受到损伤时不论是在维持自身功能方面还是在其自身修复方面都需要维生素和辅酶类的参与。 2.肝细胞膜保护剂：多烯磷脂酰胆碱（易善复）。 磷脂是细胞膜的重要组成部分，肝细胞在受到致病因子攻击时，膜的稳定性受到破坏，最终导致肝细胞破裂坏死。多烯磷脂酰胆碱在化学结构上与重要的内源性磷脂一致，它们主要进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，补充外源性磷脂成分，增加细胞膜的流动性，对肝细胞的再生和重构具有非常重要的作用。口服胶囊（228mg/粒）：开始时3次/日，两粒/次，每日服用量最大不能超过6粒胶囊。一段时间后，剂量可减至每日三次，每次一粒维持剂量。针剂：每安瓿5ml含必需磷脂(天然胆碱磷酸二甘油酯，含多量不饱合脂肪酸，主要为亚油酸70%，亚麻酸和油酸)250mg，苯甲醇（用作保护剂）45mg。成人和青少年一般每日缓慢静注1～2安瓿，严重病例每日注射2～4安瓿，用葡萄糖溶液作稀释剂（1：1）。因为含有苯甲醇，故新生儿和妊娠前3个月孕妇禁用，大剂量口服可导致腹泻，极少数有过敏反应。 3.解毒保肝药物：葡萄糖醛酸内酯（肝泰乐）、谷胱甘肽（古拉定、阿拓莫兰）、硫普罗宁（凯西莱）等。 此类护肝药物可以为肝脏提供巯基或葡萄糖醛酸，增强肝脏的氧化、还原、水解、合成等一系列化学反应，将有毒物质转变成易溶于水的化合物，并通过尿和胆汁排泄出体外，从而减轻有害因素对肝脏的持续损害。 肝泰乐进入体内在酶的催化下变成葡萄糖醛酸，与肝内或肠内含有羟基、羧基和氨基的有毒物质及药物结合而排出，又能降低肝淀粉酶的活性，阻止糖原分解，使肝糖原增加。口服：每次0.1～0.2g，3次/日。 还原型谷光苷肽由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，结构中含有活性的-HS基团，在体内γ-谷氨酰循环中提供谷氨酰基以维持细胞的正常代谢和膜的完整性，肝细胞受损时为谷光苷肽过氧化酶提供还原剂，从而抑制或减少自由基的产生，保护肝细胞免受损害。静脉注射：将之溶解于注射用水后，加入100ml生理盐水中静脉滴注，或加入少于20ml的生理盐水中缓慢静脉注射。每天一次，1.2g/次。肝脏疾病一般30天为一疗程。该药即使大剂量、长期使用亦很少有不良反应。罕见突发性皮疹。本品不得与维生素B12、甲萘醌、泛酸钙、乳清

实验报告肝脂肪变性

实验报告肝脂肪变性 实验报告：肝脂肪变性 引言： 肝脂肪变性是一种常见的肝脏疾病，其特征是肝细胞内脂肪积聚过多，导致肝脏功能受损。本实验旨在探究肝脂肪变性的发生机制以及可能的预防和治疗方法。 实验一：肝脂肪变性的发生机制 1. 脂肪代谢紊乱： 脂肪代谢紊乱是肝脂肪变性的主要原因之一。在正常情况下，肝脏会将血液中的脂肪酸转化为三酰甘油，然后通过VLDL（极低密度脂蛋白）释放到血液中。然而，当脂肪代谢紊乱时，肝脏无法有效地将脂肪酸转化为三酰甘油，导致脂肪在肝细胞内积聚。 2. 营养不良： 营养不良也是肝脂肪变性的一个重要因素。摄入过多的高糖、高脂食物，尤其是反复饮用含有大量酒精的饮料，会导致肝脏负担过重，使其无法正常代谢脂肪。 实验二：预防和治疗肝脂肪变性的方法 1. 饮食调整： 合理的饮食结构对于预防和治疗肝脂肪变性至关重要。应减少高糖、高脂食物的摄入，增加蔬菜、水果和富含膳食纤维的食物。此外，适量摄入富含omega-3脂肪酸的食物，如鱼类和坚果，有助于减少肝脂肪积聚。 2. 运动：

适量的运动可以提高身体的代谢水平，促进脂肪的燃烧和消耗。有氧运动、力 量训练和瑜伽等都可以帮助减少肝脂肪变性的风险。 3. 药物治疗： 对于已经发生肝脂肪变性的患者，药物治疗可能是必要的。常用的药物包括抗 氧化剂、抗炎药物和降脂药物等。然而，药物治疗应在医生的指导下进行，避 免不良反应和药物相互作用。 实验三：实验结果与讨论 通过对肝脂肪变性的发生机制和预防治疗方法的研究，我们可以得出以下结论：1. 脂肪代谢紊乱是肝脂肪变性的主要原因之一，因此调整脂肪代谢是预防和治 疗肝脂肪变性的关键。 2. 营养不良和高糖、高脂饮食是肝脂肪变性的重要诱因，通过合理饮食结构和 适量运动可以减少肝脂肪变性的风险。 3. 药物治疗在已经发生肝脂肪变性的患者中可能是必要的，但应在医生的指导 下进行。 结论： 肝脂肪变性是一种常见的肝脏疾病，其发生机制复杂，预防和治疗方法多样。 通过调整脂肪代谢、合理饮食和适量运动，以及在必要时进行药物治疗，可以 有效预防和治疗肝脂肪变性。然而，这些方法仅供参考，具体应根据个体情况 进行调整。对于肝脂肪变性的研究仍有待深入，希望未来能有更多的突破，为 肝脂肪变性的预防和治疗提供更有效的方法。

高良姜素减轻非酒精性脂肪肝大鼠肝脂肪变性和纤维化的机制研究

高良姜素减轻非酒精性脂肪肝大鼠肝脂肪变性和纤维化的机制 研究 岑发丽;李权春;朱丹;何晓莉;毛丽;邱欢;赵婷 【期刊名称】《现代消化及介入诊疗》 【年(卷),期】2022(27)8 【摘要】目的探究高良姜素(galangin)减轻非酒精性脂肪肝(NAFLD)大鼠肝脂肪变性和纤维化的机制。方法采用随机数字表法将60只大鼠分为对照组(NC组)、高脂组(H组)、高良姜素低剂量组(H+Gal L组)、高良姜素中剂量组(H+Gal M组)和高良姜素高剂量组(H+Gal H组),每组各12只。NC组大鼠喂以普通饲料,其余各组均喂以高脂饲料。连续喂养8周建立NAFLD模型。第9周开始灌胃给 药,H+Gal L组、H+Gal M组、H+Gal H组分别给予含25 mg/kg、50 mg/kg、100 mg/kg 0.9%氯化钠溶液溶解的高良姜素;NC组、H组灌胃等量的0.9%氯化钠溶液,1次/d,连续4周。给药结束后,观察大鼠一般情况及检测肝功能指标;HE染色观察大鼠肝脏组织病理学变化;油红O染色观察大鼠肝脏组织脂肪沉积情 况;Masson染色观察大鼠肝脏组织纤维化情况;RT-qPCR检测肝脏组织脂质合成相关基因的表达;Western-blot检测肝脏组织纤维化相关蛋白、AMPK蛋白表达。将LX-2细胞分为NC组、H组、H+Gal L组、H+Gal M组和H+Gal H组。除NC 组外,其余各组采用0.6 mmol/L油酸处理8 h诱导细胞脂质沉积,NC组加入等量0.9%氯化钠溶液;随后H+Gal L组、H+Gal M组和H+Gal H组培养基中分别加入25、50、100μM的高良姜素培养24 h。造模结束后,CCK-8法检测LX-2细胞毒性;流式细胞术检测细胞凋亡水平;检测LX-2细胞甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)含量;油红O染色观察LX-2细胞脂肪沉积;RT-qPCR检测LX-2细胞脂质合成相关

降血脂药——普罗布考

降血脂药——普罗布考 温建华;王文信;方树青;陆辉明;黄飞龙;卢国华 【期刊名称】《中国新药杂志》 【年(卷),期】1998(7)1 【摘要】目的：为了临床和患者了解新药普罗布考，本文做一全面综述。方法：从普罗布考的作用、副作用、给药及药代动力学几方面介绍。结果：普罗布考可降低血清总胆固醇２０％～２５％，对纯合子型家族性高胆固醇血症及皮肤和腱黄瘤有明显疗效，其抗氧化作用是αＶＥ的５～６倍，其抗动脉粥样硬化和抗经皮经腔冠状动脉成形术（ＰＴＣＡ）后再狭窄作用明显强于洛伐他汀、普伐他汀和消胆胺。另外其副作用小。结论：普罗布考将在血脂调节、抗氧化、抗动脉粥样硬化和消黄瘤几方面发挥其独特的临床作用。 【总页数】7页(P41-47) 【关键词】普罗布考;高胆固醇血症;黄瘤;抗氧化;HDL-C 【作者】温建华;王文信;方树青;陆辉明;黄飞龙;卢国华 【作者单位】北京铁路局东华门医院;承德市普宁制药厂 【正文语种】中文 【中图分类】R972.6 【相关文献】 1.普罗布考在高血压大鼠体内药代动力学的研究 [J], 朱欣荣;蒋大义 2.降脂药普罗布考改善NASH大鼠肝脏脂肪变性的机制 [J], 吴蓉;吴小翎;刘波;张

伟;高静;肖晓秋;张霞 3.血脂高对冠心病人有什么影响哪些人要服降血脂药血脂到什么水平需服降血脂药降血脂用什么药好患肾炎的孩子需切除扁桃腺吗婴儿斜颈有什么危害婴儿斜颈怎样治疗婴儿斜颈的病因,按摩治疗时应注意什么治疗糖尿病怎样才算达标小儿简易退热法老年嗜睡 [J], 4.普罗布考：老药发挥新疗效 [J], 洪卫兰;李运景;李雪芹;吴文军;刘俊秀;潘军利 5.普罗布考与两种降血脂药的疗效比较 [J], 许树旭;王文信;方树青 因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买

山绿茶化学成分及药理作用研究

山绿茶化学成分及药理作用研究 李艺;冷静;杨杰;王强;秦民坚 【摘要】综述山绿茶的化学成分、药理作用和临床应用等研究进展.山绿茶对心血管系统、呼吸系统、免疫系统等具有显著的药理作用;山绿茶富含黄酮类、三萜及其皂苷类、咖啡酰奎宁酸类、半萜苷(酯)类等化学成分,这些化合物可能与上述的药理作用密切相关.为进一步利用山绿茶药材资源,应对其具体药理作用的物质基础作进一步研究. 【期刊名称】《中国野生植物资源》 【年(卷),期】2014(033)006 【总页数】4页(P33-35,46) 【关键词】山绿茶;化学成分;药理作用;临床应用 【作者】李艺;冷静;杨杰;王强;秦民坚 【作者单位】中国药科大学中药分析教研室,江苏南京211198;中国药科大学中药分析教研室,江苏南京211198;中国药科大学中药分析教研室,江苏南京211198;中国药科大学中药分析教研室,江苏南京211198;中国药科大学中药资源教研室,江苏南京211198 【正文语种】中文 【中图分类】R284;R285 山绿茶来源于冬青科植物海南冬青(Ilex hainanensis Merr.)的干燥叶。海南冬青

分布于广西、广东、海南、贵州和云南东南部，生于海拔500～1 000 m的山坡 密林或疏林中，全年可采，资源丰富。山绿茶具有悠久的民间药用历史，已收载于《广西中药材标准》 [1]，其制剂山绿茶降压片被收载于中药部颁标准(标编 号:WS3-B-28 38-98)。山绿茶多泡茶饮，具有清热解毒、消肿止痛、活血通脉的 功效，主要用于降血压、降血脂、降胆固醇，也用于冠心病、脑血管意外所致的偏瘫，以及风热感冒、肺热咳嗽、咽喉水肿、扁桃体炎、痢疾等病症的治疗[2]。目 前已开发成为多种制剂 (如山绿茶降压片、复方山绿茶胶囊、双山冲剂等) 。为了 促进山绿茶的研究与进一步开发利用，本文对山绿茶的研究进行了综述。 1 化学成分研究 山绿茶中的主要化学成分是三萜及其皂苷类、黄酮类成分，同时还含有咖啡酰奎宁酸类、半萜苷(酯)类等其它化学成分。迄今为止，已经从山绿茶中分离得到80多 个化合物。 1.1 三萜及其皂苷类化合物 三萜类化合物在山绿茶中分布广泛，苷元主要为五环三萜，其中乌索烷型化合物最多，其次为齐墩果烷型。乌索烷型化合物大多数为3β-OR，20α-CH3取代模式，双键一般出现在Δ12(13)位。近年来对山绿茶中三萜成分的研究增加，程齐来等[3]从山绿茶中分离得到6个乌索烷型三萜化合物：α-香树脂素、乌索酸、冬青素A、2α,3β, 23-三羟基乌索-12-烯-28-羧酸、3β,19α, 20β-三羟基乌索-12-烯-24, 28-二羧酸、3β, 19α-二羟基乌索-12-烯-23，28-二羧酸。陈筱清等[4]从山绿茶中分 离得到3个齐墩果烷型三萜皂苷：冬青皂苷C、冬青皂苷D、冬青皂苷E。文献报道，乌索酸和冬青素等具有广泛的药理活性，如抗肿瘤、抗癌等[5]。 1.2 黄酮类化合物 芦丁是较早被分离和鉴定出的山绿茶有效成分，也是山绿茶黄酮部分的主要成分之一。关于芦丁的研究报道较多。黎霜等[6]用高效液相色谱法测定了山绿茶粗粉中

不同型降脂药的评价

不同型降脂药的评价 他汀类是目前应用最为普遍的一类调脂药物,大伙儿比较熟悉,在此不作详细介绍,针对另外5类调脂药物以及各类降脂药的联合应用做一概述,供大伙儿参考。 1 贝特类 贝特类亦称苯氧芳酸类药物,此类药物激活过氧化物酶增殖体活化受体α(PPARα),通过基因调控,增加血中apoAⅠ、apoAⅡ、脂蛋白脂酶和高密度脂蛋白(HDL)的浓度,使得血液中乳糜微粒及极低密度脂蛋白(VLDL)的降解加速,降低血液中三酰甘油(TG)水平,进而降低小而密的低密度脂蛋白(LDL)水平。 贝特类药物包括:非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐和差不多剔除的绿贝丁酯。贝特类药物平均可使总胆固醇(TC)降低6% ~15%, LDL-C 降低5% ~20%, TG降低20% ~50%,HDL-C升高10% ~20%。贝特类还有一定的降低血浆纤维蛋白原的作用。适用于高TG血症或以TG升高为主的混合型高脂血症和低HDL-C血症。赫尔辛基心脏研究(HHS)、美国退伍军人治理局HDL-C干预实验(VA-HIT)、苯扎贝特心肌梗死预防研究(BIP)、DAIS和糖尿病患者干预预防事件试验(FIELD)等临床试验证实,贝特类药物能够延缓冠状动脉粥样硬化的进展,减少要紧冠状动脉事件。 此类药物的常见不良反应为胃肠道不适和胆石症等,也可引起肝脏血清酶升高和肌病。绝对禁忌证为严峻肾病和严峻肝病。吉非贝齐虽有明显的调脂疗效,但安全性不如其他贝特类药物。他汀类与贝

特类联合应用适用于混合型高脂血症患者,目的为使TC、LDL-C和TG 的浓度明显降低,HDL-C的浓度明显升高。此种联合用药适用于有导致动脉粥样硬化的血脂专门,专门在糖尿病和代谢综合征时伴有的血脂专门。联合治疗可明显改善血脂谱。由于他汀类和贝特类药物均有潜在损害肝功能的可能,并有发生肌炎和肌病的危险,合用时发生不良反应的机会增多。因此,开始合用时宜都用小剂量,采取早晨服用贝特类药物,晚上服用他汀类药物,幸免血药浓度的显著升高。同时紧密监测肌酸激酶(CK)和丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)浓度。关于老年、女性、肝肾疾病、甲状腺功能减退的患者,慎用他汀类和贝特类联合治疗,并尽量幸免与大环内酯类抗生素、抗真菌药、环孢素、人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂、地尔硫卓、胺碘酮等药物合用。贝特类药物中,吉非贝齐与他汀类合用发生肌病的危险性相对较多,但其他贝特类如非诺贝特与他汀类合用时,发生肌病的危险性较少。 2 烟酸 烟酸属水溶性B族维生素,当用量超过作为维生素使用的剂量时,有明显的调脂作用。烟酸的降脂作用可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中VLDL合成和分泌有关。已知烟酸增加apoAⅠ和apoA Ⅱ的合成。烟酸有速释剂和缓释剂两种剂型。速释剂不良反应明显,一样难以耐受。缓释型烟酸片不良反应明显减轻,轻易耐受。烟酸可使TC降低5% ~20%, LDL-C降低5% ~25%,TG降低20% ~50%,HDL-C升高15% ~35%。适用于除纯合子家族性高胆固醇血症和Ⅰ型高脂蛋白

PKCδ及相关信号通路在NASH发生中作用的研究进展

PKCδ及相关信号通路在NASH发生中作用的研究进展 赖姝婕;陈东风 【摘要】蛋白激酶Cδ(PKCδ)是非典型PKC家族成员,广泛参与细胞功能的调节.作为信息分子,PKCδ在多种细胞外刺激因素诱导的胞内信号转导通路中发挥着重要 的作用,除了常见的诱导细胞凋亡作用之外,PKCδ还参与胰岛素敏感性、内质网应 激的调节过程,与非酒精性脂肪性肝炎(NASH)密切相关. 【期刊名称】《国际消化病杂志》 【年(卷),期】2013(033)002 【总页数】4页(P82-85) 【关键词】PKCδ;胰岛素抵抗;内质网应激;细胞凋亡 【作者】赖姝婕;陈东风 【作者单位】400042重庆,第三军医大学大坪医院野战外科研究所消化内科 【正文语种】中文 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）进展过程中最 重要的阶段之一，指无过量饮酒史、以三酰甘油在肝内过度沉积为基础的慢性肝脏炎性疾病，可进展为肝硬化、肝衰竭甚至肝癌等终末期肝病，严重危害人们的健康。迄今为止，对NASH的发生机制尚未阐明。目前被广泛接受的理论是“二次打击”学说，即以胰岛素抵抗（IR）为首的“一次打击”是引起肝细胞脂肪变性的主要原因，在此基础上，以内质网应激（ERS）、线粒体功能障碍为标志的“二次打击”

导致了单纯性脂肪肝向NASH的进展。IR与胰岛素靶组织（骨骼、肌肉等）脂质沉积密切相关。目前，越来越多的研究关注到新型蛋白激酶C（PKC）家族亚型PKCδ的作用，因为它是能干扰胰岛素信号级联反应步骤的脂质激活信号转导酶。本文综述了PKCδ的分子结构、激活机制及其参与的细胞内信号转导通路的研究 进展，以及与NAFLD、NASH的可能关系。 1 PKCδ的分子结构 PKCδ由一条多肽链组成，C－末端催化区包含两个保守区，即一个ATP结合区（C3）和一个催化底物结合并进行磷酸基转移的区域（C4）；N－末端调节区包 含一个假底物的抑制序列，两个膜靶位的组件（C1和C2），其中C1由两个富含半胱氨酸类锌指结构序列（C1A和C1B）组成，C1B基序能够与佛波酯（PDBu）高亲和力结合，尚未发现C1A基序与特定物质有明显结合性［1］。晶体学分析 认为PKCδ的类C2区是C2区的折叠变形，缺少与Ca2＋结合所必需的序列，因此PKCδ的激活不依赖Ca2＋［2］。铰链区位于催化区与调节区之间，包含天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶－3（caspase－3）的剪切位点。 2 PKCδ的分子调节机制 PKCδ能被多种因素激活，包括电离辐射、抗癌剂、活性氧、紫外线、生长因子和细胞因子等。丝氨酸／苏氨酸残基磷酸化、酪氨酸磷酸化和caspase－3的剪切作用都是PKCδ激活的重要分子机制。 2.1 PKCδ丝氨酸／苏氨酸残基磷酸化 PKCδ可通过丝氨酸／苏氨酸残基磷酸化激活，位于激活环的Thr－505是首先磷酸化的位点，可被TPA、胃癌细胞的胃泌素受体、内皮细胞中的凝血酶受体磷酸 化激活［3］。随后 Ser－643和 Ser－662开始磷酸化，且相对稳定，不受促进 剂和培养条件的影响，磷酸化后的PKCδ可与二酰甘油（DAG）结合，发生膜转 位［4］。

非酒精性脂肪肝的临床研究进展

非酒精性脂肪肝的临床研究进展 【关键词】非酒精性脂肪肝；脂肪性肝炎；肝纤维化 非酒精性脂肪肝（NAFL）是一种以无过量饮酒史以及肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征，被认为是代谢综合征在肝脏的表现。根据其病理改变不同，分为单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎（NASH）、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化。随着人们生活水平的提高、饮食结构的变化、老龄化人口的增加，NAFL的发病率呈逐年上升趋势。近年的临床研究主要集中在NAFL的流行病学、发病机制和特异性药物治疗上。本文就近2年来关于NAFL的临床研究进展作一小结。 1 流行病学 在日本，Omagari等［1］对3 432名成年人所进行的流行病学调查显示，21.8％（747名）为脂肪肝，9.3％（319名）为NAFL，4.1％（141名)为非肥胖的NAFL。范建高等［2］随机调查了上海市3 175名16岁以上居民，其中有611例NAFL，经年龄和性别调整后显示上海市成人NAFL 患病率为15.35％，占脂肪肝患者的88.78％。针对儿童的2项研究更不容乐观，Kinugasa等［3］调查发现，单纯性肥胖儿童（299例）中12％存在转氨酶水平增高，组织学检查显 示这些转氨酶水平增高者中有73％为NASH。Rashid等［4］的研究发现，经组织学诊断为NASH 的患儿（36例）中，71％发生肝纤维化，其中1例已发展为肝硬化。James 等［5］总结14篇共583例NASH 的临床病理研究报道,平均年龄46～57岁(中位数50岁)；其中女性占42%～83%(中位数73%)，肥胖占30%～100%(中位数84%)，血糖升高或糖尿病占2%～55%(中位数32%)，血脂升高占20%～81%(中位数49%)，无肝病症状者占28%～100%(中位数80%)，肝纤维化或肝硬化占2.5%～58%(中位数37%)。提示男性、消瘦、无糖尿病和高脂血症者也可并发NASH。 Amarapurkar等［6］对81例NAFL患者进行前瞻性研究，其中丙转氨酶(ALT)正常者25例，异常者56例。结果显示，前者糖尿病和进展性肝病的发生率要高于后者，肝功能失代偿的发生几率也高于后者。笔者认为，对于糖尿病患者，如果有肝脏肿大，即使其ALT正常，也有必要行肝穿活检判断肝脏病变的严重程度。 2 发病机制 根据“二次打击学说”，胰岛素抵抗作为对NAFL患者肝脏的第一次打击，引起肝细胞脂肪变性，而脂肪变性的肝细胞为氧应激提供了足够的反应基质，结果脂肪变性的肝细胞对内外源性损害因子的敏感性增强；二次打击包括脂质过氧化产物，内毒素介导的毒性细胞因子、肝毒性物质、缺氧以及铁负荷过重等，进而脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死甚至纤维化。除非能及时阻止炎症-坏死循环，否则将发生进展性肝纤维化和肝硬化。 2.1 从脂肪性肝炎到脂肪性肝纤维化 Matteoni 等［7］前瞻性研究132例NAFL,其中98例10 年后再次肝活检。结果初次肝活检为单纯性脂肪肝者无1例并发肝硬化,而原先为NASH及NASH伴纤维化者分别有21%和28%发生肝硬化,提示单纯性NAFL不会并发肝硬化,而NASH才是肝硬化前期病变。整组NAFL病例死亡率与其体重指数和血糖水平密切相关,肝病相关死亡(3%)仅见于NASH患者。后者10年死亡率(11%)显

2023年肝病用药市场全景监测调研分析及投资战略可行性评估预测

2023年肝病用药市场全景监测调研分析及投资战略可行性评估预测 非酒精性脂肪性肝炎疾病及治疗药物市场分析：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是由肝脏中脂肪堆积引起的肝脏炎症和损伤，为一种常见的慢性肝病。由于人们生活水平的提高及生活方式、习惯的改变，我国 NASH 的发病率正逐步上升，中国 NASH 患者数量在2021-2030 年继续维持增长态势，预计2025 年该人数将达到 4000万人。 中金企信国际咨询权威公布《全球与中国肝病用药市场全景监测调研分析及投资战略可行性评估预测报告（2023版）》 2015-2030年中国非酒精性脂肪性肝炎患病人数分析

数据整理：中金企信国际咨询 由于 NASH 致病因素多，包括肥胖、II 型糖尿病及血脂异常与代谢综合征等；形成机理复杂，与脂肪酸累积、胰岛素抵抗、免疫信号异常、炎症细胞和细胞凋亡等均相关，不同作用机制的药物针对 NASH 不同的病因或不同的疾病阶段，预计未来的治疗方案将为不同类型的药物联合治疗。目前有关 NASH 的临床试验的重点主要集中在代谢、炎症以及纤维化三个环节，其中代谢环节在NASH 的发病机制中起到相对关键的作用。截至 2022 年 10 月，国内没有已上市的针对 NASH 的药物，有 24 款针对NASH 药物的在研管线，其中 11 个药品属于脂质代谢类。脂代谢类药物中以FXR 激动剂最为热门，共有 7 款临床阶段的在研管线。 （1）FXR 受体激动剂药物：类法尼醇 X 受体（FXR）是一种核激素受体。FXR 在调节脂质和葡萄糖代谢，炎症及纤维化过程中具有关键作用，是其代谢和信号的重要调节者。FXR受体激动剂可以

非酒精性脂肪性肝病药物治疗国外研究进展

非酒精性脂肪性肝病药物治疗国外研究进展 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)病理生理基础主要是胰岛素抵抗和氧化应激，而缓解胰岛素抵抗，减少氧化应激、降血脂和护肝等是治疗NAFLD主要策略。临床试验证实罗格列酮，二甲双胍，维生素E和C，阿托伐他汀等治疗可不同程度地缓解转氨酶异常、脂肪变性、炎症和肝纤维化。一些药物前景不错，但还缺乏充分有力的随机对照试验，所以目前还没有任何一种药物推荐专用治疗NAFLD。 [Abstract] Principal foundation of pathology and physiology in nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD) is insulin resistance and oxidative stress,.and therapy strategy of NAFLD mainly includes: lessening insulin resistance, reducing oxidative stress, lipid-modulating and liver-protecting. Clinical trials confirm different level remission of transaminase disorders, steatosis, inflammation and liver fibrosis with treatment of rosiglitazone, metformin, atorvastatin Vitamins E and C etc.The development of many drugs lacks of adequately powered, randomized, controlled trials, so that it is currently difficult to make evidence-based recommendations on pharmacological treatment in NAFLD. [Key words]Nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)；Pharmacological treatment；Rosiglitazone 随肥胖和糖尿病发病率增加，NAFLD已成为各国医学界关注的重点。研究者们不断寻找治疗NAFLD理想的药物，本文将近年来国外药物治疗脂肪肝的部分研究信息作一简介。 1噻唑烷二酮(Thiazolidinediones,TZDs) 噻唑烷二酮是一类增加周围脂肪细胞胰岛素敏感性的抗糖尿病药，可降低血浆脂肪酸浓度并重新分布细胞内脂质，使细胞基质沉积下降和肝星状细胞活性下降。噻唑烷二酮类有三个成员，曲格列酮由于引起了急性特发性肝炎被撤出市场，罗格列酮和吡格列酮常用于治疗NASH。 1.1罗格列酮(Rosiglitazone) 活检确定脂肪肝30例病人接受罗格列酮(8 mg/d)治疗48周。25名患者胰岛素敏感性得以明显改善，ALT明显下降(104 U/Lvs 42 U/L) [1]。肝细胞气球样变性和肝窦周围纤维化也显著改善。出现的副作用是血红蛋白下降、体重增加和出现恶梦。经常有人提出肝酶升高的糖尿病人用噻唑烷二酮类药时要慎重，认为ALT大于正常参考值三倍是噻唑烷二酮类药的禁忌证。但有人研究提出，基础肝酶升高的糖尿病病人使用罗格列酮没有大的肝毒性风险。Mehta等[2]人进行了基础肝酶升高和不升高对照的两组患者罗格列酮治疗12个月以上的多中心研究，发现两组肝酶轻中度升高(10%vs7%,P=0.2)和重度升高(0.9%vs0.6%,P=0.9)的发

2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的研究及治疗进展

2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的研究及治疗进展 李川;李莉 【摘要】近年来,非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)的患病率逐年上升,此现象在糖尿病患者中尤为突出.明确及了解T2DM和NAFLD 之间的发病机制和治疗是十分有必要的.二者经常共存,胰岛素抵抗是联系二者之间的纽带,并使疾病走向不良的结局.目前尚无特效方法针对此方面治疗,控制体重是主要治疗方法,TZDS、GLP-1、他汀类等药物及减重手术可缓解疾病的进展.本文根据T2DM合并NAFLD的病理生理联系、发病机制以及治疗手段作如下综述. 【期刊名称】《中国继续医学教育》 【年(卷),期】2019(011)004 【总页数】3页(P114-116) 【关键词】2型糖尿病;非酒精性脂肪性肝病;胰岛素抵抗;机制;胰高血糖素样肽-1;治疗 【作者】李川;李莉 【作者单位】中国医科大学附属盛京医院第一内分泌科,辽宁沈阳110000;中国医科大学附属盛京医院第一内分泌科,辽宁沈阳110000 【正文语种】中文 【中图分类】R587 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为慢性肝病的主要病因,据流行病学统计全球

NAFLD 的发病率为25%～45%，是世界范围内日益增长的公众健康问题[1]。2 型糖尿病（T2DM）是一种由于胰岛素抵抗引起全身代谢紊乱而导致的慢性疾病。2011年全球T2DM患者已达3.7亿，80%在发展中国家，估计到2030年，全球将有近5.5亿糖尿病患者[2]。NAFLD在病理上分为：单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化。虽然大多数的NAFLD有自限性，但是如不加以重视，即使是轻微的肝脂肪变性和炎症也可能进展为肝纤维化和肝细胞癌，糖尿病及代谢综合征可以加速肝脏纤维化的进展[3]，NAFLD 也可使 T2DM 的发病风险增加 0.33～ 5.5倍[4]。目前认为胰岛素抵抗是NAFLD 合并 2 型糖尿病共同的发病机制及基础。NAFLD与T2DM相互联系，互为因果，可以通过干预生活方式、药物治疗、减重手术等方法延缓疾病进展。现就T2DM合并NAFLD的发病机制及研究进展作如 下综述。 1 2型糖尿病合并非酒精性肝病的发病机制 虽然二者的发病机制尚未完全清楚，但是胰岛素抵抗（insulin resistance，IR） 是被公认的发病基础，引起IR的主要原因是肥胖。T2DM合并NAFLD的患者多 患有肥胖，血脂及体重指数较高。当肥胖的时候，人体内多余的游离脂肪酸（FFAs）蓄积在肝脏中合成三酰甘油（TAG），引起脂肪细胞缺氧，形成一种慢 性的炎症，激活巨噬细胞，巨噬细胞产生的多种炎症细胞因子作用于胰岛素靶细胞，启动细胞信号转导通路，导致胰岛素受体底物（IRS）被磷酸化，从而抑制胰岛素 信号转导，造成胰岛素抵抗。 胰岛素抵抗可形成高胰岛素血症，导致肝脏脂质消耗降低以及合成增多[5]。另外DNL的增加，使肝内的乙酰辅酶A的生产、葡萄糖和糖酵解的产物、丙酮酸和乙酰辅酶A转化为丙二酸单酰辅酶A 的比例升高，而DNL并不进入柠檬酸循环进 行转化，从而导致肝脏脂肪样变。过多的FFA在线粒体内被β-氧化, 产生活性氧 自由基, 氧化应激可以造成线粒体代谢功能受损，形成一系列细胞内损伤，包括造

非酒精性脂肪性肝病诊疗指南治疗共识解读

非酒精性脂肪性肝病诊疗指南治疗共识解读 随着肥胖和糖尿病的高发，非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic f atty liver disease， NAFLD）现已成为我国常见的慢性肝病之一， 严重危害了人民健康。为了进一步规范NAFLD的诊断、治疗和疗效评估，2006年2月，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组在参考国 内外最新研究成果的基础上，按照循证医学的原则，制定了《非酒精 性脂肪性肝病诊疗指南》（以下简称《指南》）。本文针对该指南中 的治疗标准进行了详细解读。 一、概论 1、治疗前评估 《指南》治疗学强调遵守循证医学的原则，提出治疗前评估、 针对性治疗以及治疗监测指标的整体观。治疗脂肪性肝病之前，首先 要对疾病进行全面评估，评估项目包括：（1）是否存在相关危险因素，特别是腹型肥胖、糖尿病、血脂紊乱、血糖异常；能否证实NAFLD诊断，是否同时合并其他肝病；（2）单纯性脂肪肝抑或NASH、肝脏脂肪变以 及炎症和纤维化的程度；（3）代谢综合征所累及其他器官的病变状态；（4）其他方面的评估，即家族史、环境因素、生活方式改变、服药史 和医患之间的配合情况等方面。 2、代谢及肝生化功能指标监测 对NAFLD进行治疗前和治疗过程中，要监测一些代谢和肝功能生化指标。其中，代谢紊乱检测指标包括血糖（空腹和餐后2h）、HgbA1C、胰岛

素、血压、BMI、腰围、腰/臀、血脂谱（FFA、TC、HDL－C、LDL－C和TG）、微量白蛋白尿、血肌酐和CRP。氧应激标志物的检测指标包括谷 胱甘肽和还原型谷胱甘肽（GSH/GSSH、GSH）、硫代硫酸金钠（GST）、超氧化物歧化酶（SOD）和亚硝基巯醇（S－NO）等，但是由于检测方 法不成熟、费用较高，而且临床意义尚不明确，所以目前仅由于临床 科研。美国胃肠病协会建议的血清肝功能生化试验包括ALT、AST、GGT、胆红素、ALP、PT、白蛋白、胆汁酸、5－核苷酶和LDH。 3、治疗目标 鉴于NAFLD的主要死因为动脉粥样硬化性血管事件和2型糖尿病，而肝 病相关残疾和死亡几乎仅见于NASH并发肝硬化的患者。为此，对NAFLD 治疗的首要目标是控制代谢紊乱，防治2型糖尿病和血管事件，只有这 样才能延长患者的生存期，以求进一步提高生活质量；次要目标是逆 转肝细胞脂肪变，减少胆囊炎和胆结石的发生；附加要求为防治NASH，阻止肝纤维化进展，减少肝硬化的发生。 4、治疗对策 NAFLD的治疗对策可分为基本治疗、药物辅助治疗和终末期肝病治疗。 其中，基本治疗就是防治原发基础疾病及其相关危险因素，包括饮食 调整、增加运动和行为疗法；药物辅助治疗可以防治肝内炎症、坏死 和纤维化；终末期肝病如脂肪性肝硬化、肝癌和肝功能衰竭时，只能 做肝移植，但是，肝移植也要在代谢紊乱控制良好的基础上才能有较 好的疗效，不会导致移植肝复发。 5、具体治疗措施

泽泻提取物对大鼠非酒精性脂肪肝的治疗作用

泽泻提取物对大鼠非酒精性脂肪肝的治疗作用 龚杰;丁岩;干仲元;王慧雯;朱世敏;李汉清 【摘要】目的研究泽泻提取物(Alisma orientale extract,AOE)对非酒精性脂肪肝的治疗作用,并通过HepG2细胞模型系统性地研究其作用机制.方法油酸和棕榈酸混合物诱导HepG2细胞脂肪变性,Western blot检测内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ER stress)标记蛋白GRP78、CHOP、XBP-1等评价泽泻提取物对脂肪酸引起的HepG2细胞内质网应激的抑制作用;高脂饲料喂养SD大鼠制作非酒精性脂肪肝模型,不同浓度泽泻提取物灌胃后ELISA法检测大鼠血清中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)等血清生化指标判断SD大鼠模型的肝脂肪性病变程度.RT-PCR法检测肝组织内细胞色素P4502E1(CYP2E1)、细胞色素 P4502A5(CYP2A5)基因的表达情况,脂肪性肝炎大鼠肝脏内CYP2E1/CYP2A5呈诱导表达状态抗氧化能力,在加重脂质过氧化等过程参与了脂肪性肝炎的形成起作用.Western blot检测HepG2细胞中JNK1、p-JNK1、STAT3、GRP78、CHOP 和XBP-1等蛋白表达水平的变化,探寻肝细胞脂肪性病变过程的作用通路.结果泽泻提取物处理后,JNK1、p-JNK1、GRP78、CHOP和XBP-1表达水平明显下降,STAT3表达增加,并且呈剂量依赖性;ELISA结果显示,泽泻提取物处理后,大鼠血清中谷草转氨酶、谷丙转氨酶、甘油三酯、低密度脂蛋白的表达水平呈剂量依赖性下降,超氧化物歧化酶、高密度脂蛋白表达升高;同时RT-PCR结果显示泽泻提取物处理后,肝组织内CYP2E1、CYP2A5基因表达水平明显下降,尤其是高剂量组.结论